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新的仲8-羥基喹啉-7-羧酰胺衍生物的制作方法

文檔序號(hào):1006193閱讀:221來源:國知局
專利名稱:新的仲8-羥基喹啉-7-羧酰胺衍生物的制作方法
新的仲8-羥基喹啉-7-羧酰胺衍生物本發(fā)明提供可用作抗真菌劑的新的仲8-羥基喹啉-7-羧酰胺衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽,以及用于制備它們的方法。具體地,針對(duì)紅色毛癬菌(Tricophyton Rubrum)、須癖毛癖菌(Tricophyton Mentagrophytes)、黑曲霉(Aspergillus Niger)和短帚霉(Scopulariopsis Brevicaulis)檢驗(yàn)這些化合物。這些化合物中的許多對(duì)念珠菌菌屬(Candida)物種諸如白念珠菌(Candida Albicans)和光滑念珠菌(Candida Glabrata)是有效的。
背景技術(shù)
致病性真菌可分為兩類能夠在正常受試者內(nèi)引起疾病的真菌和只能夠在嚴(yán)重患病的宿主內(nèi)產(chǎn)生疾病的侵襲性較弱的真菌。在過去的二十年,侵襲性機(jī)會(huì)性真菌感染的發(fā)生率和伴隨的發(fā)病率與死亡率有明顯增加。這主要是因?yàn)楝F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的較大進(jìn)展增加了危重患者諸如重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(I⑶)中帶有血管內(nèi)導(dǎo)管和導(dǎo)尿管、總的腸胃外營養(yǎng)和血液透 析或連接于供氧系統(tǒng)的那些患者的存活。念珠菌屬物種通常導(dǎo)致ICU中患者的醫(yī)院血流感染。英國念珠菌菌血癥的住院發(fā)生率是每100,000床位天數(shù)約3例,且所有病例的40%至52%發(fā)生在I⑶(Schelenz S.,J. Antimicrob. Chemother. 2008 ;61, Suppl 1,31-34)。這一類型的霉菌病經(jīng)常伴隨著相當(dāng)大的發(fā)病率和死亡率。歸因死亡率是約38%,但是可在5%與71%之間變化。在近年間,在準(zhǔn)許進(jìn)入ICU的患者中侵襲性肺部曲霉病的發(fā)生率上升。該疾病發(fā)生率從O. 3%至5. 8%變化,且總死亡率超過 80% (Trof R.J.等,Intensive Care Med. ,2007 ;33,1694-1703) 嚴(yán)重患病的患者在ICU停留期間處于發(fā)展免疫調(diào)節(jié)的擾亂的風(fēng)險(xiǎn)中,這使得他們更易遭受真菌感染。已經(jīng)描述了風(fēng)險(xiǎn)因素諸如慢性阻塞性肺病、長期使用類固醇、晚期肝病、長期洗腎療法、接近溺死和糖尿病。免疫妥協(xié)患者的數(shù)目也有顯著增加,尤其是在實(shí)體器官和骨髓移植、自身免疫綜合征、獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)和腫瘤學(xué)領(lǐng)域。約40%的骨髓移植人群發(fā)展侵襲性真菌感染(Khan S. A.,Wingard J. R.,Natl.Cancer Inst. Monogr. 2001 ;29, 31-36)。念珠菌菌屬和曲霉屬(Aspergillus)物種是在血液惡性腫瘤和骨髓移植患者造成醫(yī)院淺表性和侵襲性霉菌病的最常見病原體。在這些患者中,全身性念珠菌菌病帶來的死亡率非常高(50-90% )。有關(guān)實(shí)體器官移植,在肺移植患者中感染性并發(fā)癥更常見。除了免疫抑制治療方案以外,增加的易感性主要是因?yàn)榻?jīng)常暴露于外部環(huán)境。平行于免疫抑制治療強(qiáng)度,侵襲性真菌感染可能在手術(shù)操作后的前幾天發(fā)生,其頻率在前兩個(gè)月最高并在6個(gè)月后降低,但還可在移植后數(shù)年發(fā)生(Hamacher J.等,Eur. Respir. J.,1999 ;13,180-186)。侵襲性真菌感染在其他類型的實(shí)體器官移植諸如腎和肝臟移植中也是頻繁的,報(bào)道其發(fā)生率為 5%至 50% (Dictar M. O.等,MedMycol.,2000 ;38Suppl. I,251-258)。霉菌病是AIDS患者發(fā)病的主要原因之一,且這些感染的發(fā)生率和嚴(yán)重度隨著疾病發(fā)展和隨之發(fā)生的T-細(xì)胞介導(dǎo)的免疫的損傷而增加。不同霉菌病的發(fā)生率與居住地中存在的地方性機(jī)會(huì)性真菌緊密相關(guān)。一般來說,影響AIDS患者的最常見霉菌病是組織胞漿菌病、芽生菌病、球孢子菌病和南美芽生菌病(Sarosi G.A.,Davies S. F.,West J. Med.,1996 ; 164,335-340)。念珠菌菌的粘膜感染也是極其常見的。在正?;颊咧?,所有這些霉菌病通常是自身限制性的,但在免疫抑制患者中變得高度侵襲性,導(dǎo)致漸進(jìn)性和普遍的傳播。而且,生物體對(duì)現(xiàn)有療法的耐藥性導(dǎo)致的霉菌病增加在近年變得明顯。這一現(xiàn)象對(duì)于由白念珠菌導(dǎo)致的真菌感染和氟康唑與其他唑類尤其明顯(Bastert J.等,Int.J. Antimicrob. Agents, 2001 ; 17,81-91)。由于其活性譜有限和其使用帶來的嚴(yán)重副作用,現(xiàn)在可獲得的抗真菌藥物不是完全令人滿意的。例如,多烯藥物兩性霉素B是對(duì)至少曲霉屬、接合菌(Zygomycete)和其他霉菌有 效的,且由于其毒性,用于治療侵襲性霉菌病的批準(zhǔn)劑量是每天3_5mg/kg。在患有侵襲性曲霉病的聞度免疫妥協(xié)患者中,以每天3mg/kg施用脂質(zhì)體包封的兩性霉素B在50 %的患者提供有利的響應(yīng)和提供72%的12周存活率(Cornely O. A.等,Clin. Infect. Dis.,2007 ;44,1289-1297)。該藥物在14-16%的患者引起腎毒性和低鉀血。當(dāng)以每天10mg/kg施用時(shí),兩性霉素B不提供任何另外的益處并導(dǎo)致更高比例的腎毒性(31% )。在1970年代的后半期引入的唑類是麥角固醇合成的阻斷劑。屬于這一家族的藥物的使用被它們窄的活性譜限制。例如,伏立康唑?qū)τ谥委熐忠u性曲霉病比兩性霉素B更有效,但對(duì)接合菌無活性(Johnson L. B.,Kauffman C. A.,Clin. Infect. Dis. , 2003, 36,630-637)。唑類的采用也被引起許多副作用而限制。唑類與哺乳動(dòng)物p450酶相互作用,導(dǎo)致干擾其他藥物的代謝,另外,一些唑類諸如酮康唑能夠阻斷心臟鉀通道Kvl. 5,導(dǎo)致Q-T延長和‘尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速’ (Dumaine R.,Roy M. L.,Brown A. M.,]. Pharmacol.Exp.Ther.,1998 ;286,727-735)。烯丙胺類諸如特比萘芬結(jié)合于角鯊烯環(huán)氧酶并抑制它,導(dǎo)致麥角固醇合成的阻斷。這些藥物對(duì)皮膚真菌(Dermatophytes)非常強(qiáng)效,但其對(duì)念珠菌菌屬物種的活性非常差。在一些病例中,烯丙胺類治療伴有嚴(yán)重的皮膚副反應(yīng)。最近的多國病例-對(duì)照研究(euroSCAR) (Sidoroff A.等,Br. J. Dermatol. , 2007 ; 15,989-996)揭不,特比萘芬全身性治療強(qiáng)烈地伴有急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(AGEP)的發(fā)展。這一疾病的特征是迅速出現(xiàn)許多無菌性非毛囊性膿皰,通常伴隨白細(xì)胞增多和發(fā)熱。AGEP通常歸因于以特定藥物治療患者,并表現(xiàn)為與改變的T細(xì)胞活性相關(guān)。特比萘芬治療還可能引起皮肌炎,這是一種嚴(yán)重的自身免疫性結(jié)締組織疾病,特征為紅斑、肌無力和間質(zhì)性肺纖維化(Magro C.M.等,J. Cutan. Pathol.,2008 ;35,74-81)。另外,如同多種抗真菌藥物,特比萘芬可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟損傷(Perveze Z.等,Liver Transpl. , 2007 ; 13,162-164)?;尹S霉素是在1960年代引入的一種苯并呋喃,用于治療皮膚真菌感染。該化合物通過干擾微管產(chǎn)生來引起其抑制真菌活性。灰黃霉素在治療甲癬方面展示有限的活性,并經(jīng)常導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用諸如惡心、腹瀉、頭痛、意識(shí)障礙和疲乏(Korting H. C.等,Antimicrob. Agents Chemother. , 1993 ;37, 2064-2068),可導(dǎo)致治療停止。兩種N-羥基吡啶酮即環(huán)吡酮胺和羥甲辛吡酮,表現(xiàn)為主要通過螯合多價(jià)陽離子來作用,導(dǎo)致金屬依賴性酶的抑制。采用它們來針對(duì)不同的真菌感染,但其使用限于局部治療。棘球白素(卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈)是半合成的脂-肽類,是最近引入的抗霉菌藥。它們通過非競爭性地抑制維持細(xì)胞壁必需的酶β_(1-3)-D葡聚糖合酶來作用,主要用于靜脈內(nèi)治療侵襲性念珠菌菌病和曲霉病。它們對(duì)酵母是殺真菌的但對(duì)絲狀真菌僅是抑制真菌的;另外,它們對(duì)雙相真菌諸如芽生菌屬(Blastomyces)和組織胞漿菌屬(Histoplasma)相當(dāng)無效。棘球白素通常是良好耐受的,但動(dòng)物生殖研究顯示對(duì)胎兒的副作用。為此,F(xiàn)DA將棘球白素列為懷孕風(fēng)險(xiǎn)C類(http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2004/mar_PI/Cancidas_PI. pdf ;http://www. fda. gov/medwatch/safety/2007/Aug_PI/Mycamine_PI. pdf)。EP1375486公開具有HIV整合酶抑制活性的通用和非常廣的類別的化合物。這一廣的通用類別包括在7-位被寬范圍的取代基取代的8-羥基-喹啉衍生物,所述取代基例如取代的羧酰胺基團(tuán)。這一參考文獻(xiàn)中公開的具體化合物與本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上都不相似。
EP1541558公開具有HIV整合酶抑制活性的通用和非常廣的類別的化合物。事實(shí)上,這一參考文獻(xiàn)中公開的具體化合物通常在吡啶環(huán)上帶有取代基并優(yōu)選地是3-(4-氟芐基)-8-羥基喹啉。這一參考文獻(xiàn)中公開的具體化合物與本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上都不相似。W098/11073(US6310211)公開具有HIV整合酶抑制活性的通用類別的抗病毒化合物。這一參考文獻(xiàn)中公開的具體化合物與本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上都不相似。W002/30426公開具有HIV整合酶抑制活性的通用類別的化合物。事實(shí)上,這一參考文獻(xiàn)中公開的大多數(shù)具體化合物帶有萘啶基殘基。這一參考文獻(xiàn)中公開的具體化合物與本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上都不相似。W002/30930公開具有HIV整合酶抑制活性的通用和非常廣的類別的化合物。這一參考文獻(xiàn)中公開的具體化合物與本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上都不相似。US0326330和US0326328公開包含兩種殺真菌劑的組合的殺真菌組合物,其中之一是喹啉或噌啉化合物。這一參考文獻(xiàn)中公開的具體化合物與本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上都不相似。W096/32015公開由喹啉衍生物和細(xì)胞色素III復(fù)合物抑制劑制成的協(xié)同殺真菌組合物。這一參考文獻(xiàn)中公開的具體化合物與本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上都不相似。EP1669348公開以非常寬的式定義的抗真菌劑,包括某些仲酰胺。從以上描述明顯的是,在近幾年對(duì)有效抗真菌藥物的臨床需求已經(jīng)顯著增加。遺憾地是,由于其窄的作用譜、藥代動(dòng)力學(xué)特性和嚴(yán)重的副作用,實(shí)際上可獲得的藥物不令人滿意。發(fā)明描述本發(fā)明具體地提供被賦予強(qiáng)效抗真菌活性的通式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物
2.如權(quán)利要求I所述的化合物,其中Rtl是 -H、-Br、或 -NO2。
3.如權(quán)利要求I所述的化合物,其中R1和R2彼此獨(dú)立地選自-C1-C6烷基、或 與它們所連接的氮原子一起形成包含一至三個(gè)選自由氮、氧和硫組成的組的雜原子的任選地取代的5-元至8-元的雜單環(huán)。
4.如權(quán)利要求I所述的化合物,其中R3是-C1-C6烷基。
5.如權(quán)利要求I所述的化合物,其中R4是 -Br、 -(CH2) ^NR1R2、或 -W-R3。
6.如權(quán)利要求I所述的化合物,其中W是-O-。
7.如權(quán)利要求I所述的化合物,其中m是0至I的整數(shù)。
8.如權(quán)利要求I所述的化合物, 其中 A 是-(CH2)n-X 其中n是0至I的整數(shù),條件是 當(dāng)n = 0時(shí),X是 任選地取代的單環(huán)雜環(huán)或2,3-二氫苯并[b][l,4] 二噁烯殘基,條件是所述雜環(huán)不是任選地取代的吡啶、噻二唑、噻吩、呋喃或苯并[d][l,3]間二氧雜環(huán)戊烯、或 籲在對(duì)位被NR1R2取代的芳基; 當(dāng)n = I時(shí),X是 任選地取代的雜環(huán),優(yōu)選地2,3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁烯殘基,條件是所述雜環(huán)不是任選地取代的3-吡啶、噻二唑、噻吩、呋喃或苯并噻唑、或 在對(duì)位被R4取代的芳基,條件是R4不是-NO2其中R4是#-Br、 -(CH2)ffl-NR1R2 其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成包含選自由氮、氧和硫組成的組的一至三個(gè)雜原子的任選地取代的5-元至8-元的雜單環(huán),其中m是0至I的整數(shù)。
9.如權(quán)利要求I所述的化合物,選自由以下組成的組 8-羥基-N-(l,I- 二氧代四氫噻吩-3-基)喹啉-7-羧酰胺 8-羥基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)喹啉-7-羧酰胺; 8-羥基-N- (4-嗎啉代苯基)喹啉-7-羧酰胺; 8-羥基-N-(噻唑-2-基)喹啉-7-羧酰胺; 8-羥基-N-(異噁唑-3-基)喹啉-7-羧酰胺; 8-羥基-N- ((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)喹啉-7-羧酰胺; 8-羥基-N-((I-甲基-IH-咪唑-2-基)甲基)喹啉-7-羧酰胺; 8-羥基-N- ((4-苯基噻唑-2-基)甲基)喹啉-7-羧酰胺; 8-羥基-N-(吡啶-4-基甲基)喹啉-7-羧酰胺; 8-羥基-N-(2,3-二氫苯并[b][l,4] 二噁烯-6-基)喹啉-7-羧酰胺; 8-羥基-N- (4- ( 二甲氨基)芐基)喹啉-7-羧酰胺; 8-羥基-N- (4-溴芐基)喹啉-7-羧酰胺; 8-羥基-N-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)喹啉-7-羧酰胺; 8-羥基-N- (4-嗎啉代芐基)喹啉-7-羧酰胺; 8-羥基-N- ((4-甲基噻唑-2-基)甲基)喹啉-7-羧酰胺; 8-羥基-N-(吡啶-2-基甲基)喹啉-7-羧酰胺; 8-羥基-N-(4-(1H-1,2,4-三唑-I-基)苯基)喹啉-7-羧酰胺; 8-羥基-N- ((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)喹啉-7-羧酰胺。
10.一種藥物制劑,包含至少一種根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物連同至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑和/或佐劑。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(I)的新的仲8-羥基喹啉-7-羧酰胺衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽。這些化合物可用作抗真菌劑。具體地,針對(duì)紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、黑曲霉和短帚霉測試了這些化合物。這些化合物中的許多對(duì)念珠菌菌屬物種諸如白念珠菌和光滑念珠菌是有效的。
文檔編號(hào)A61P31/10GK102712596SQ201080059735
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2010年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月29日
發(fā)明者F·馬蘭德, M·勒戈拉, 斯特凡尼婭·加利亞爾迪, 西蒙·德爾索爾多 申請(qǐng)人:波利化學(xué)公司
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