專利名稱：吡嗪衍生物及其在治療神經(jīng)學(xué)障礙中的用途的制作方法
吡嗪衍生物及其在治療神經(jīng)學(xué)障礙中的用途阿爾茨海默病是一種破壞性神經(jīng)退行性障礙。其散發(fā)型影響老年人群(>75歲的發(fā)病率急劇增加)，此外，還有許多家族形式，疾病發(fā)作在人生的第四個(gè)或第五個(gè)十年中。從病理學(xué)上來說，其特征在 于在患者腦中存在細(xì)胞外衰老斑，以及細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)。衰老斑的核組分是小的4kDa淀粉樣蛋白肽類。它們通過蛋白水解加工一種大的跨膜蛋白-淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)而產(chǎn)生?！?分泌酶(BACE-I)對(duì)APP的裂解釋放可溶性APP-P片段，而99個(gè)氨基酸長的C-端保持束縛至膜上。該C-端片段隨后被Y-分泌酶(膜多酶復(fù)合物)蛋白水解加工以產(chǎn)生各種長度、主要是40和42個(gè)氨基酸長的淀粉樣蛋白肽(Hardy J, Selkoe DJ(2002) Science ;297 (5580) :353-356)如果在病理學(xué)狀態(tài)下這些肽的產(chǎn)生以增加的速率出現(xiàn)，或如果它們從腦中的去除被擾亂，那么增加的腦淀粉樣蛋白肽濃度導(dǎo)致寡聚物、原纖維以及最終斑塊的形成(FarrisW等人(2007) Am. J. Pathol. ；171 (1) :241-251)。已經(jīng)顯示，腦中淀粉樣蛋白肽和斑塊的沉積是阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中第一可測量的事件，并且其是突觸、突觸性接觸和神經(jīng)元喪失的觸發(fā)器(Grimmer T 等人(2009) Neurobiology of Aging ；30 (12) :1902-1909)。由大量神經(jīng)元喪失引起的腦萎縮之后是認(rèn)知、記憶、取向以及執(zhí)行日常生活工作能力的損害，即臨床上明顯的癡呆(Okello A 等人(2009) Neurology ;73 (10) :754-760)。BACE-I也稱為Asp2或Memapsin 2，是一種在神經(jīng)元中高度表達(dá)的跨膜天冬氨酸蛋白酶。其與其底物APP共定位于Golgi和內(nèi)吞隔室中(Willem M, Lammich S，HaassC(2009) Semin. Cell Dev. Biol ；20(2) :175-182) 0小鼠中的敲除研究已證明淀粉樣蛋白肽形成的缺失，然而動(dòng)物是健康且是可繁殖的(Ohno M等人(2007)Neurobiol. Dis. ；26 (I)134-145)。APP-過表達(dá)小鼠中BACE-I的基因切除已證明斑塊形成的缺失，以及認(rèn)知缺陷的逆轉(zhuǎn)(Ohno M等人(2004) Neuron ；41 (I) :27-33)。BACE-I水平在散發(fā)型阿爾茨海默病患者的腦中有所升高(Hampelh, Shen Y (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest. ；69 (I) :8_12)?？傮w看來，這些發(fā)現(xiàn)表明BACE-I的抑制可以是阿爾茨海默病的一種有利的治療策略。本發(fā)明涉及具有BACE抑制活性的新的吡嗪衍生物、其制備、其醫(yī)藥用途以及包含其的藥物。更具體地，在第一方面，本發(fā)明涉及游離形式或鹽形式的下式化合物
Cs
H R1 E1Z、|2
III Ri(I),
f3
H4其中
R1是氣、氰!基、齒素、(C^8)焼基、齒素_((^_8)焼基、(Cu)焼氧基、齒素_ (Cu)焼氧基、(Cp8)焼硫基、齒素_ (Cp8)焼硫基、(C卜8)焼氧基-(Cp8)焼基、(C卜8)焼氧基-(Cu)焼氧基、(Cu)焼氧基-(Cp8)焼硫基、(C卜8)焼硫基_ (Cp8)焼基、(C卜8)焼硫基-(Cp8)焼氧基、(C卜8)焼硫基_ (Cp8)焼硫基、(C2—8)鏈稀基，或(C2—8)塊基；R2是芳基、雜芳基或非-芳族雜環(huán)基基團(tuán)G1，所述基團(tuán)G1任選地被I至4個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代氰基、氨基、氨基羰基、鹵素、(C1J烷基、鹵素-(C1J烷基、羥基、氧代、(。卜8)焼氧基、齒素_(D焼氧基、(C卜8)焼硫基、齒素_(Cu)焼硫基、(D焼氧基_(。卜8)焼基、(C卜8)焼氧基-(Cp8)焼氧基、(C卜8)焼氧基-(Cp8)焼硫基、(C卜8)焼硫基_(C卜8)焼基、(C卜8)焼硫基_ (Cp8)焼氧基、(C卜8)焼硫基_ (Cu)焼硫基、(C2—8)鏈稀基、(C2_8)炔基、(c2—8)鏈烯氧基、(c2—8)炔氧基和(c3—8)環(huán)烷基、芳基、雜芳基或非-芳族雜環(huán)基基團(tuán)G2，所述基團(tuán)G2任選地被I至4個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代氰基、氨基羰基、齒素、(C卜8)焼基、齒素-(Cp8)焼基、輕基、(C卜8)焼氧基、齒素_ (Cp8)焼氧基、(C卜8)焼硫 基、齒素-(C1-S)焼硫基、(C卜8)焼氧基-(Cp8)焼基、(C卜8)焼氧基-(Cp8)焼氧基、(C卜8)焼氧基_(。卜8)焼硫基、(C卜8)焼硫基_ (Cu)焼基、(C卜8)焼硫基-(Cp8)焼氧基、(C卜8)焼硫基-(。卜8)烷硫基、(C2_8)鏈烯基和(C2_8)炔基；R3是氫I、氰!基、齒素、(C^8)焼基、齒素-(Cp8)焼基、(C卜8)焼氧基；齒素_ (Cu)焼氧基、(Cp8)焼硫基、齒素_ (Cp8)焼硫基、(C卜8)焼氧基-(Cp8)焼基、(C卜8)焼氧基-(Cu)焼氧基、(Cu)焼氧基-(Cp8)焼硫基、(C卜8)焼硫基_ (Cp8)焼基、(C卜8)焼硫基-(Cp8)焼氧基、(C卜8)焼硫基_ (Cp8)焼硫基、(C2—8)鏈稀基，或(C2—8)塊基；或者R4是氣、氰!基、齒素、(C^8)焼基、齒素_((^_8)焼基、(Cu)焼氧基、齒素_(Cu)焼氧基、(Cp8)焼硫基、齒素_ (Cp8)焼硫基、(C卜8)焼氧基-(Cp8)焼基、(C卜8)焼氧基-(Cu)焼氧基、(Cu)焼氧基-(Cp8)焼硫基、(C卜8)焼硫基_ (Cp8)焼基、(C卜8)焼硫基-(Cp8)焼氧基、(C卜8)焼硫基-(Cp8)焼硫基、(C2—8)鏈稀基，或(C2—8)塊基；并且R5是氣、氰!基、齒素、(Cp8)焼基、齒素-(C1-S)焼基、(C1-S)焼氧基、齒素_ (Cu)焼氧基、(Cp8)焼硫基、齒素_ (Cp8)焼硫基、(C卜8)焼氧基-(Cp8)焼基、(C卜8)焼氧基-(Cu)焼氧基、(Cu)焼氧基-(Cp8)焼硫基、(C卜8)焼硫基_ (Cp8)焼基、(C卜8)焼硫基-(Cp8)焼氧基、(C卜8)焼硫基_ (Cp8)焼硫基、(C2—8)鏈稀基，或(C2—8)塊基；或RjPR5—起是-C(H) =C(H)-C(H) =C(H)-或(C^8)亞烷基基團(tuán)，其中(C^8)亞烷基基團(tuán)I或2個(gè)-CH2-環(huán)成員任選地被獨(dú)立地選自下組的雜環(huán)成員替代cNOD'-NKCi—8)焼基]_、_0-、-S-、-S ( = 0)_ 或-S ( = 0) 2-；R6是氫、(C^8)烷基、鹵素-(Cp8)烷基、羥基-(Cp8)烷基、(C^8)烷氧基-(Cp8)烷基、巰基-(Cd烷基、(C^8)烷硫基-(C1J烷基、氨基-(Cd烷基、N-(Cp8)烷基氨基-(Cp8)烷基、在N，N-二-[(Cu)烷基]氨基部分中具有兩個(gè)相同或不同的(Cu)烷基部分的N，N-二-D烷基]氨基-(。卜8)烷基、(C2_8)鏈烯基，或(C2_8)炔基；R7是氫I、(C^8)焼基、被齒素取代的(C^8)焼基、(C3—8)環(huán)焼基_((^_8)焼基、(C3—8)環(huán)烷氧基-(Cp8)烷基、芳氧基-(Cp8)烷基、(Cp8)烷氧基-(Cp8)烷基、(Cp8)烷硫基-(CV8)烷基、(Cp8)烷基亞磺?；?Cp8)烷基亞磺?；?(Cp8)烷基、(Cp8)烷基磺?；?、(Cp8)烷基磺?；?(Cp8)烷基、氨基-(Cu)烷基、(Cp8)烷基氨基-(Cu)烷基、在二(Cp8)烷基氨基部分中具有兩個(gè)相同或不同的(C1J烷基部分的二(C1J烷基氨基-((V8)烷基、氨基磺酰基、(Ck)燒基氣基橫酸基、具有兩個(gè)相同或不同的(Ck)燒基部分的_. (C^8)燒基氣基橫?；?、甲酰基、(C1^8)烷基羰基、甲?；?(Cp8)烷基、(C1^8)烷基羰基-(Cp8)烷基、(C1^8)烷氧基擬基、齒素- (Cu)燒氧基擬基、(Cp8)燒氧基擬基-(Cp8)燒基、(C^8)燒氧基-((V8)燒基羰基，或(C3_8)環(huán)烷基羰基、芳基羰基、芳基-(Cu)烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳基-(C1J烷基羰基、非-芳族雜環(huán)基羰基、(C3_8)環(huán)烷基磺?；?、芳基磺?；⒎蓟?(C1J烷基磺?；?、雜芳基磺?；㈦s芳基-(Cu)烷基磺?；⒎?芳族雜環(huán)基磺?；?、(c3_8)環(huán)烷基、芳基、芳基-(Ci_8)烷基、雜芳基、雜芳基-(Cu)烷基或非-芳族雜環(huán)基基團(tuán)G3，所述基團(tuán)G3任選地被I至4個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代氰基、氨基羰基、鹵素、(CV8)烷基、齒素-⑴』燒基、輕基、(Cu)燒氧基、齒素-(CV8)燒氧基、(CV8)燒硫基、齒素-((V8)燒硫基、(Cp8)燒氧基-(C卜8)燒基、(C^8)燒氧基_(Ci_8)燒氧基、(C卜8)燒氧基-((V8)燒硫基、(C^8)燒硫基-(C1-S)燒基、(C1-S)燒硫基-(C1-S)燒氧基、(C1-S)燒硫基-(C1-S)燒硫基、(C2_8)鏈稀基、(c2_8)炔基和(C3_8)環(huán)烷基、芳基、雜芳基或非-芳族雜環(huán)基基團(tuán)G4，所述基團(tuán)G4任選地被I至4個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代氰基、氨基羰基、鹵素、(C1J烷基、鹵素-(C1J烷 基、輕基、(C^8)燒氧基、齒素_ (CV8)燒氧基、(C卜8)燒硫基、齒素_ (Cp8)燒硫基、(C^8)燒氧基-(C卜8)燒基、(C^8)燒氧基_(Ci_8)燒氧基、(C卜8)燒氧基-((V8)燒硫基、(C^8)燒硫基-(Cm)烷基、(C1^8)烷硫基-(Cp8)烷氧基、(C1^8)烷硫基-(Cu)烷硫基、(C2_8)鏈烯基和(C2_8)塊基；E1 是-C (R8) (R9) _，或-C (R8) (R9) -C (R10) (R11)-；E2 是-C (R12) (R13) _，或-C (R12) (R13) -C (R14) (R15)-；或者R8和R9中的每一個(gè)獨(dú)立地選自氫、氰基、齒素、(C1^8)烷基、鹵素-((V8)烷基、(C1^8)烷氧基-((V8)烷基和(Q_8)烷硫基-(C1J烷基；或R8 和 R9 —起是氧代或-CH2-CH2-；或者Rltl和R11中的每一個(gè)獨(dú)立地選自氫、氰基、齒素、(C1^8)烷基、鹵素-((V8)烷基、(C1^8)烷氧基-((V8)烷基和(Q_8)烷硫基-(C1J烷基；或R10 和 R11 —起是氧代或-CH2-CH2-；或者R12和R13中的每一個(gè)獨(dú)立地選自氫、氰基、齒素、(C1^8)烷基、鹵素-((V8)烷基、(C1^8)烷氧基-((V8)烷基和(Q_8)烷硫基-(C1J烷基；或R12 和 R13 —起是氧代或-CR16R17-CR18R19-其中R16、R17, R18和R19獨(dú)立地選自氫和氟；并且或者R14和R15中的每一個(gè)獨(dú)立地選自氫、氰基、齒素、(C1^8)烷基、鹵素-((V8)烷基、(CV8)烷氧基-((V8)烷基和(C1^8)烷硫基-(Cp8)烷基；或R14 和 R15 —起是氧代或-CH2-CH2-。在第二方面，本發(fā)明涉及游離形式或鹽形式的下式化合物
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是苯基或.5-或6-元雜芳基基團(tuán)G1，在該結(jié)構(gòu)中1、2、3或4個(gè)環(huán)成員是獨(dú)立地選自氮環(huán)成員、氧環(huán)成員和硫環(huán)成員的雜環(huán)成員，所述基團(tuán)G1任選地被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代氰1基、M基、M基擬基、1 素、(Cp4)燒基、1 素_ (CV4)燒基、輕基、氧代、(Cp4)燒氧基、齒素-(Cp4)燒氧基、(。卜4)燒硫基、齒素_ (CV4)燒硫基、(。卜4)燒氧基-(C1^)燒基、(C^4)燒氧基-(CV4)燒氧基、(。卜4)燒氧基-(Cp4)燒硫基、(C^4)燒硫基-(Cp4)燒基、(。卜4)燒硫基-(。卜4)燒氧基、(。卜4)燒硫基-(Ch)燒硫基、(C2_4)鏈稀基、(C2_4)塊基、(C2_4)鏈稀氧基和(C2_4)炔氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4是氫或鹵素；且R5是氫或鹵素。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6是(Cd烷基或齒素_ (Cp3)燒基。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R7是氫、(CV6)燒基、齒素-(Cp6)燒基、(。卜4)燒氧基-(Ch)燒基、(C^6)燒基擬基、(C卜6)燒氧基擬基、齒素_((^_6)燒氧基擬基、(CV6)燒氧基_((^_6)燒基擬基、(C3_6)環(huán)燒基、(C3_6)環(huán)燒基_擬基，或雜芳基基團(tuán)，所述雜芳基基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代氰基、齒素、輕基、(。卜4)燒基、齒素_(Cp4)燒基、(。卜4)燒氧基、齒素_(Cp4)燒氧基、(C^3)燒氧基-D烷基和(Ch)燒氧基-((V3)烷氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E1是-C(R8)(R9)-并且 或者 R8和R9中的每一個(gè)獨(dú)立地選自氧、氛基、1 素、(C^3)燒基和齒素_ (Cu)燒基； 或 R8和R9 —起是氧代或-CH2-CH2-。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中E2是-C(R12)(R13)-并且或者 R12和R13中的每一個(gè)獨(dú)立地選自氧、氛基、1 素、(C^3)燒基和齒素_(Cp3)燒基； 或 R12和R13 —起是氧代或-CH2-CH2-。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至9中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自下組 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4- 二甲基-3-氧代_2，3，4，5_四氫-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4- 二甲基-2，3，4，5-四氫-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4- 二甲基-3-氧代_2，3，4，5_四氫-吡嗪-2-基)-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4- 二甲基-5-氧代_2，3，4，5_四氫-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4- 二甲基-5-氧代_2，3，4，5_四氫-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氫-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； ·3，5- 二氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4- 二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氫-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； ·3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基_5_氧代-2，3，4，5-四氫-批嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-異丙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氫-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； · 3，5_ 二氯-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-4-(2-甲氧基-乙基)_2_甲基_5_氧代-2，·3.4.5-四氫-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基_5_氧代-2，3，4，5-四氫-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-2-甲基-4-(I-甲基-IH-吡唑_4_基)-5-氧代-2，·3.4.5-四氫-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-甲基-5-氧代-4-吡啶-3-基-2，3，4，5-四氫-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氫-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3- (6-氨基-5-乙基-2，4- 二甲基-3-氧代_2，3，4，5-四氫-批嗪-2-基)-苯基]-酰胺； 5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2- 二氟甲基-2，3，4，5-四氫-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2- 二氟甲基-2，3，4，5-四氫-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； ·5-氰基-吡啶-2-甲酸[3- (6-氨基-2- 二氟甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氫-吡·嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； ·5-氨基_3-{5-[ (5-溴-卩比唳-2-羰基)-氨基]-2_氟-苯基} -3- 二氟甲基-3,6- 二氫-2H-吡嗪-I-甲酸甲酯； ·5-氨基_3-{5-[ (5-氰基-批唳~2~羰基)-氨基]-2_氟-苯基} -3- 二氟甲基-3,·6-二氫-2H-吡嗪-I-甲酸甲酯； ·5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙酰基-6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氫-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； ·5-氨基-3-{5-[(5-溴-3-甲基-卩比唳-2-羰基)_氨基]-2_氟-苯基}-3_ 二氟甲基-3，6- 二氫-2H-吡嗪-I-甲酸2，2- 二氯-乙酯； ·5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-2-二氟甲基-4-(2-甲氧基-乙酰基)_2，·3,4,5-四氫-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺； 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-環(huán)丙烷羰基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氫-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2- 二氟甲基-2，3，4，5-四氫-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； ·5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙?；?6-氨基-2-二氟甲基-2，3，·4，5-四氫-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺； · 5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氫-批嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；· 3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氫-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和 ·3-氨基-5-氧代-4，5-二氫-吡嗪-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3，4，5-四氫_批嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
11.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥物。
12.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療或預(yù)防阿爾茨海默病或輕度認(rèn)知損害。
13.藥物組合物，其包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和可藥用載體或稀釋劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防阿爾茨海默病或輕度認(rèn)知損害的藥物中的用途。
15.組合，其包含用于同時(shí)或相繼施用的、治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和第二藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及游離形式或鹽形式的新的式(1)雜環(huán)化合物其中所有變量如說明書中所定義，涉及它們的制備、它們的醫(yī)藥用途以及包含它們的藥物。
文檔編號(hào)A61P25/28GK102712621SQ201080060047
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2010年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月31日
發(fā)明者M·廷特爾諾特-布洛姆雷, S·J·維恩施特拉 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司