專利名稱：用于進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體涉及利用冠狀動(dòng)脈旁路移植(CABG)手術(shù)治療阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的 組合物和方法。具體地，所述方法涉及在CABG手術(shù)之前、CABG手術(shù)期間和/或CABG手術(shù)之后給藥有效量的芳香族陽(yáng)離子肽。
背景技術(shù)：
提供以下描述來便于讀者理解。所提供的信息或者所引用的參考資料都不能看作是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。冠狀動(dòng)脈旁路移植(CABG)手術(shù)有效地減輕心絞痛并有效地提高患有阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的患者的生命的存活率和生命質(zhì)量。CABG手術(shù)是世界上執(zhí)行的最常見的手術(shù)之一，并且與任何其他單一手術(shù)相比，其導(dǎo)致更多的資源花費(fèi)在心血管醫(yī)學(xué)中。實(shí)際上，在2006年，在美國(guó)近乎對(duì)500000個(gè)住院病人進(jìn)行了 CABG手術(shù)。然而，在圍術(shù)期和術(shù)后期間，可能發(fā)生心肌梗塞、心室衰竭、危及生命的心律不齊、腎機(jī)能不全、神經(jīng)損傷和死亡。需要CABG的患者屬于年齡越來越大的人群且其特征在于有共存的病癥(包括晚期動(dòng)脈粥樣硬化)，在這樣的患者中，預(yù)計(jì)這樣的不良事件的發(fā)生率會(huì)增加。左心室(LV)功能是冠狀動(dòng)脈手術(shù)之后早期死亡率和晚期死亡率的重要預(yù)測(cè)因素。與LV功能正常的患者相比，在經(jīng)受冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)的患者中，左心室功能與增加的圍術(shù)期死亡率以及遠(yuǎn)期死亡率的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)。低射血分?jǐn)?shù)(EF)和臨床心衰預(yù)示著CABG手術(shù)有較高的手術(shù)死亡率。最近已報(bào)道了，在CABG手術(shù)后，術(shù)后N-末端腦鈉肽前體(ΝΤ-ρι·οΒΝΡ)濃度與較高的住院病死率和延長(zhǎng)的重癥監(jiān)護(hù)病房(I⑶)停留(>4天)有關(guān)。CABG手術(shù)后的肌酸激酶同工酶片段(CK-MB)的任何增多暗示心肌細(xì)胞壞死，且較高的CK-MB濃度可能與更壞的結(jié)果相關(guān)。已報(bào)道了術(shù)后CK-MB升高和死亡率之間的線性關(guān)系如下小于5倍、5倍到小于10倍、10倍到小于20倍和大于20倍的正常上限值的術(shù)后CK-MB峰值分別與3. 4%、5. 8%、7· 8%和20. 2%的六個(gè)月死亡率有關(guān)聯(lián)。近期的一份一致認(rèn)同的文獻(xiàn)建議基于與新型病理Q波或左束支傳導(dǎo)阻滯的出現(xiàn)、通過造影術(shù)記錄的新移植或自體冠狀動(dòng)脈阻塞、或存活心肌的新?lián)p耗的影像學(xué)證據(jù)相關(guān)聯(lián)的在CABG手術(shù)之后第一個(gè)72小時(shí)期間至少5倍于正常上限值的CK-MB升高來定義CABG手術(shù)后的心肌梗塞。最終，如果打算改善CABG患者的療效，則開發(fā)用于預(yù)防心肌缺血再灌注損傷(一種引起增加的心臟血管發(fā)病率和死亡率的重要機(jī)制)的更好方法將是重要的。此外，開發(fā)新的輔助治療且以新的輔助治療為目標(biāo)以減輕或最小化對(duì)其他脆弱的末端器官(例如腎和腦)的損傷對(duì)于改善經(jīng)受CABG的患者的療效而言仍然重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明總體涉及通過將治療有效量的芳香族陽(yáng)離子肽給藥至需要其的對(duì)象來治療哺乳動(dòng)物中的阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種用于治療阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的方法，該方法包括Ca)將治療有效量的肽D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥至需要其的哺乳動(dòng)物對(duì)象；以及(b)對(duì)該對(duì)象進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)。在另一方面中，本發(fā)明提供了一種用于預(yù)防冠狀動(dòng)脈旁路移植(CABG)手術(shù)期間的腎并發(fā)癥或腦并發(fā)癥的方法，該方法包括(a)將治療有效量的肽D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥至哺乳動(dòng)物對(duì)象；以及(b)對(duì)該對(duì)象進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)(CABG )。在一些實(shí)施方式中，所述芳香族陽(yáng)離子肽是具有以下特點(diǎn)的肽 至少一個(gè)凈正電荷；最少四個(gè)氨基酸；最多約20個(gè)氨基酸；凈正電荷的最小數(shù)目(pm)和氨基酸殘基的總數(shù)目(r)之間的關(guān)系為3 111是小于或等于r+Ι的最大數(shù)；以及芳香族基團(tuán)的最小數(shù)目(a)和凈正電荷的總數(shù)目(pt)之間的關(guān)系為除了當(dāng)a為I時(shí)，pt也可為I之外，2a是小于或等于pt+l的最大數(shù)。在一個(gè)實(shí)施方式中，2pm是小于或等于r+Ι的最大數(shù)，且a可以等于pt。所述芳香族陽(yáng)離子肽可以是具有最少兩個(gè)正電荷或最少三個(gè)正電荷的可溶于水的肽。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述肽包括一種或多種非自然存在的氨基酸，例如一種或多種D型氨基酸。在一些實(shí)施方式中，氨基酸的在C-末端的C-末端羧基被酰胺化。在某些實(shí)施方式中，所述肽最少具有4個(gè)氨基酸。肽可以最多有約6個(gè)、最多約9個(gè)或者最多約12
個(gè)氨基酸。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述肽包括在N-末端的酪氨酸殘基或V ,6 , -二甲基酪氨酸(Dmt)殘基。例如，所述肽可以具有分子式Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2或2 ' , 6 ' -Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在另一實(shí)施方式中，所述肽包括在N-末端的苯丙氨酸殘基或2'，6, -二甲基苯丙氨酸殘基。例如，所述肽可以具有分子式Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2 或 2'，6' -Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在特定的實(shí)施方式中，所述芳香族陽(yáng)離子肽具有分子式D-Arg-2'，6' -Dmt-Lys-Phe-NH2 (也被稱為SS-31)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述肽由下式I定義
權(quán)利要求
1.一種用于治療阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的方法，所述方法包括 Ca)將治療有效量的肽D-Arg-2’ 6’ -Dmt-Lys-Phe-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥至哺乳動(dòng)物對(duì)象；和 (b)對(duì)所述對(duì)象進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植CABG手術(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，在所述CABG手術(shù)之前將所述肽給藥至所述對(duì)象。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，在所述CABG手術(shù)之后將所述肽給藥至所述對(duì)象。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，在所述CABG手術(shù)期間和所述CABG手術(shù)之后將所述肽給藥至所述對(duì)象。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，在所述CABG手術(shù)之前、所述CABG手術(shù)期間和所述CABG手術(shù)之后將所述肽連續(xù)地給藥至所述對(duì)象。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，在所述CABG手術(shù)之后將所述肽給藥至所述對(duì)象至少3小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，在所述CABG手術(shù)之后將所述肽給藥至所述對(duì)象至少5小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，在所述CABG手術(shù)之后將所述肽給藥至所述對(duì)象至少8小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，在所述CABG手術(shù)之后將所述肽給藥至所述對(duì)象至少12小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，在所述CABG手術(shù)之后將所述肽給藥至所述對(duì)象至少24小時(shí)。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，在所述CABG手術(shù)之前至少8小時(shí)時(shí)開始將所述肽給藥至所述對(duì)象。
12.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，在所述CABG手術(shù)之前至少5小時(shí)時(shí)開始將所述肽給藥至所述對(duì)象。
13.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，在所述CABG手術(shù)之前至少2小時(shí)時(shí)開始將所述肽給藥至所述對(duì)象。
14.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，在所述CABG手術(shù)之前至少I小時(shí)時(shí)開始將所述肽給藥至所述對(duì)象。
15.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，在所述CABG手術(shù)之前至少30分鐘時(shí)開始將所述肽給藥至所述對(duì)象。
16.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，在麻醉誘導(dǎo)之前大約30分鐘時(shí)開始將所述肽通過全身靜脈輸液給藥。
17.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，將所述肽與心臟麻痹液聯(lián)合給藥。
18.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，將所述肽以作為心肺轉(zhuǎn)流期間心肺機(jī)的預(yù)充液的一部分的方式給藥。
19.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中，與經(jīng)受CABG手術(shù)但沒有給藥所述肽的可比較的對(duì)象相比，在給藥所述肽的對(duì)象中N-末端腦鈉肽前體、葡萄糖和估計(jì)的腎小球?yàn)V過率中的一個(gè)或多個(gè)的水平下降。
20.一種用于預(yù)防冠狀動(dòng)脈旁路移植CABG手術(shù)期間的腎并發(fā)癥或腦并發(fā)癥的方法，所述方法包括 (a)將治療有效量的肽D-Arg-2’6’ -Dmt-Lys-Phe-NH2或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥至哺乳動(dòng)物對(duì)象；和 (b)對(duì)所述對(duì)象進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植CABG手術(shù)。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物對(duì)象中的阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的方法。所述方法包括將有效量的芳香族陽(yáng)離子肽給藥至需要該芳香族陽(yáng)離子肽的所述對(duì)象，和對(duì)所述對(duì)象進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)。
文檔編號(hào)A61P9/10GK102791279SQ201080065017
公開日2012年11月21日 申請(qǐng)日期2010年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月31日
發(fā)明者D·特拉維斯·威爾遜, 肯尼斯·博羅 申請(qǐng)人:康肽德生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司