專利名稱：口服睪酮酯制劑以及包含其的治療睪酮缺乏癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及用于治療睪酮缺乏癥的睪酮酯的口服制劑。更具體地，本發(fā)明涉及包含具有增強(qiáng)并延長的吸收和藥代動力學(xué)的十一酸睪酮(TU)的藥物組合物。
背景技術(shù)：
睪酮⑴是在睪丸間質(zhì)細(xì)胞中產(chǎn)生的一種主要雄性激素并負(fù)責(zé)男性性器官和第二性征(例如，聲音低沉、肌肉發(fā)育、面部毛發(fā)等)的正常生長、發(fā)育以及維持。在成年期，睪酮是睪丸以及其附屬結(jié)構(gòu)(前列腺和精囊)正常功能、幸福感以及維持性欲、勃起能力所必需的。睪酮缺乏癥-以低血清T濃度為特征的T分泌不足-可引起男性醫(yī)學(xué)病癥(例如，性腺機(jī)能減退)。與男性性腺機(jī)能減退相關(guān)的癥狀包括陽痿和性欲減退、疲勞和沒有精力、 情緒低落、第二性征退化、肌肉重量減少以及脂肪重量增加。而且，男性性腺機(jī)能減退是骨質(zhì)疏松癥、代謝綜合癥、II型糖尿病和心血管疾病的一個危險因素。可商購獲得多種睪酮替代療法來治療男性性腺機(jī)能減退。藥物制劑包括以肌內(nèi)注射液、植入物、烷基化T (例如，甲基睪酮)的口服片劑、局部凝膠或局部貼片形式的睪酮和睪酮衍生物。但是，目前所有T療法未能適當(dāng)?shù)靥峁┮环N遞送T的簡易I臨床有效的方法。例如，肌內(nèi)注射使人疼痛并與劑量間血清T水平的顯著波動相關(guān)；T貼片普遍與在正常值以下的T水平(B卩，臨床上無效)相關(guān)且通常引起實(shí)質(zhì)皮膚刺激；而T凝膠已與T從使用者不安全地轉(zhuǎn)移到婦女和兒童相關(guān)。同樣，唯一“批準(zhǔn)的” 口服T療法，甲基睪酮，則與顯著肝毒性的出現(xiàn)相關(guān)。因此，久而久之，目前治療睪酮缺乏癥的方法苦于順從性不佳并且因此導(dǎo)致不令人滿意的低T男性治療。睪酮以及其酯的生物利用率不佳-因?yàn)槭走^腸道和肝臟代謝顯著-或無效-因?yàn)樯眢w不能從其睪酮前藥中釋放出睪酮。例如，睪酮和側(cè)鏈長度少于10個碳的睪酮酯主要是通過門脈循環(huán)吸收，導(dǎo)致大量(如果不是全部)首過代謝。長碳鏈(即，14或更多個碳)脂肪酸酯可被腸淋巴吸收，但脂肪酸鏈長度越長，酯酶水解酯釋放睪酮的速率和程度越低，因此藥理活性不佳(即，臨床上無效)。除了睪酮酯的選擇外，睪酮酯的制劑提出了獨(dú)特挑戰(zhàn)。胃腸道環(huán)境本質(zhì)上明顯呈水性，這要求藥物必須溶解以供吸收。然而，睪酮(尤其是其酯)極難溶于水和水性介質(zhì)，并且即使T或T酯最初溶于制劑中，制劑必須能夠使藥物維持可溶或分散形式，而不沉淀或另在體內(nèi)從溶液中析出(雖然此性質(zhì)可在體外測試，例如，通過將制劑內(nèi)容物在模擬腸液中混合)。而且，口服T制劑必須根據(jù)所需釋放曲線有效地釋放T或T酯。因此，T或T酯的有效制劑必須使良好溶解性與最佳釋放以及滿足目標(biāo)血漿或血清濃度曲線之間平衡。因?yàn)檫@些以及其他的原因，美國食品藥品管理局(FDA)迄今仍未批準(zhǔn)睪酮或睪酮酯的口服制劑。實(shí)際上，迄今唯一被FDA批準(zhǔn)的口服睪酮產(chǎn)品是甲基睪酮(其中，甲基與睪酮“核”的C-17位共價結(jié)合以抑制肝代謝；同時注意，甲基睪酮并非睪酮的前藥)而且該批準(zhǔn)發(fā)生在幾十年前。不幸地是，甲基睪酮的使用與肝毒性的發(fā)生率顯著相關(guān)，因此很少開此藥來治療低睪酮男性。
如上所述，睪酮的脂肪酸酯對身體提供另一種形式的潛在睪酮遞送(即，以“前藥”形式)。一經(jīng)吸收，睪酮可通過非特異性組織和血漿酯酶的作用從其酯中釋放出來。而且,如通過其正辛醇-水分配系數(shù)(log P)值所確定，通過增加睪酮部分的相對疏水性和所得分子的親油性，該前藥可至少部分地通過腸淋巴而被吸收，從而減小肝的首過代謝。一般而言，log P值為至少5并且油溶性為至少50mg/mL的親油性化合物主要是通過淋巴系統(tǒng)輸送。雖然具有前景，但是睪酮前藥，包括睪酮酯，未以達(dá)到性腺機(jī)能正常水平的有效且持續(xù)血清睪酮水平(即，平均血清T濃度在約300-1100ng/dL范圍內(nèi))的方式配制。實(shí)際上，睪酮前藥(包括睪酮酯)的口服施用的藥物制劑，仍未被FDA批準(zhǔn)。因此，仍需要一種睪酮酯的口服制劑，其提供最佳的血清睪酮水平，其在延長的時間段內(nèi)在臨床上有效地治療性腺機(jī)能減退的男性(即，血清T濃度< 300ng/dL的那些男性)。 發(fā)明概要在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，提供了一種口服藥物組合物，其包含溶于載體中的十一酸睪酮，所述載體以總親油性表面活性劑與總親水性表面活性劑在約6 I至3. 5 I的范圍內(nèi)的比例(w/w)包含至少一種親油性表面活性劑和至少一種親水性表面活性劑，所述組合物在每日一次或每日兩次口服施用后，提供約300至約1100ng/dL范圍內(nèi)的穩(wěn)態(tài)平均血清睪酮濃度。當(dāng)與膳食一起施用時，藥物組合物提供不超過2500ng/dL，優(yōu)選地不超過1800ng/dL，并且最優(yōu)選地不超過1500ng/dL的Cmax。根據(jù)一個優(yōu)選的實(shí)施方案,至少一種親水性表面活性劑包括Cremophor RH 40 (聚氧乙烯甘油三羥基硬脂酸酯)；至少一種親油性表面活性劑包括油酸。本發(fā)明的藥物組合物可包含18至22重量％的溶解的i^一酸睪酮，并且還可以基本上不含一元醇(例如乙醇)。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了一種十一酸睪酮的劑型，其包含溶于載體中的十一酸睪酮，所述載體包含至少一種親油性表面活性劑與至少一種親水性表面活性劑，在將所述劑型每日一次或每日兩次施用于罹患性腺機(jī)能減退或其癥狀的受試者后，提供約300至約1100ng/dL范圍內(nèi)的穩(wěn)態(tài)平均血清睪酮濃度，同時避免超出2500ng/dL的Cmax值的出現(xiàn)，更優(yōu)選地，避免超出1800ng/dL的Cmax值的出現(xiàn)，最優(yōu)選地，避免超出1500ng/dL的Cmax值的出現(xiàn)。在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，提供了一種藥物組合物，其包含溶于載體中的i^一酸睪酮，所述載體包含至少一種親油性表面活性劑和至少一種親水性表面活性劑，所述組合物在與脂肪含量低達(dá)20重量％至高達(dá)50重量％的膳食一起口服施用后，提供相對與脂肪含量約30重量％的膳食一起口服施用后所觀察值為在統(tǒng)計學(xué)上不顯著的平均血清睪酮濃度。在本發(fā)明的再一實(shí)施方案中，提供了一種藥物組合物，其包含溶于載體中的i^一酸睪酮，所述載體以總親油性表面活性劑與總親水性表面活性劑在約6 : I至3.5 : I的范圍內(nèi)的比例(w/w)包含至少一種親油性表面活性劑和至少一種親水性表面活性劑，所述組合物在每日一次或每日二次口服施用后，提供約5小時的血清睪酮快速相半衰期和約29小時的血清睪酮終末半衰期。在本發(fā)明的再一實(shí)施方案中，提供了一種藥物組合物，其包含溶于載體中的i^一酸睪酮，所述載體以總親油性表面活性劑與總親水性表面活性劑在約6 : I至3.5 : I的范圍內(nèi)的比例(w/w)包含至少一種親油性表面活性劑和至少一種親水性表面活性劑，將所述組合物每日一次或每日兩次口服施用于罹患睪酮缺乏癥或其癥狀的受試者后，提供在每日治療方案的第30天的平均血清睪酮濃度，其基本上與第7天觀察值相同。根據(jù)本發(fā)明，每日治療方案的第30天獲得的平均血清睪酮濃度基本上也與第60天的觀察值相同。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了一種治療辜麗缺乏癥或其癥狀的方法，其包括對罹患睪酮缺乏癥或其癥狀的受試者口服施用有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含溶于載體中的十一酸睪酮，所述載體以總親油性表面活性劑與總親水性表面活性劑的比例(w/w)在約6 I至3. 5 I包含至少一種親油性表面活性劑和至少一種親水性表面活性劑，以提供約300至約1100ng/dL范圍內(nèi)的穩(wěn)態(tài)平均血清睪酮濃度。所述組合物可每日一次或每日兩次施用，并可得到在約900與1100ng/dL范圍內(nèi)的Cniax值。 根據(jù)本方法，所述組合物可與包含至少20重量％脂肪的膳食一起施用。所述方法基本上不引起睪酮藥代動力學(xué)日變化，平均血清Tmax值在口服施用后約3至7小時范圍內(nèi)，并且重復(fù)給藥后，基本上未觀察到穩(wěn)態(tài)血清睪酮反應(yīng)顯著下降。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供了一種藥物組合物，其包含(a) 15-25重量％的溶解的i^一酸睪酮；(b) 12-18重量％的至少一種親水性表面活性劑；(c) 50-65重量％的至少一種親油性表面活性劑；(d) 10-15重量％的琉璃苣油與薄荷油的混合物，所述組合物通?？刹缓辉?，特別是乙醇，并在對有需要的受試者口服施用后，得到約10小時至約18小時的范圍內(nèi)的血清睪酮半衰期(T1/2)。Cremophor RH40是一種優(yōu)選的親水性表面活性劑并且優(yōu)選的親油性表面活性劑是油酸。琉璃苣油與薄荷油均被認(rèn)為是親油性表面活性劑。在一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物包含(a) 18-22重量％的溶解的i^一酸睪酮；(b) 15-17重量％的至少一種親水性表面活性劑；(c) 50-55重量％的至少一種親油性表面活性劑；以及(d) 10-15重量％的琉璃苣油與薄荷油的混合物。琉璃苣油與薄荷油的比例可在8 : I至3 : I范圍內(nèi)，優(yōu)選地，6 : I至5 : 1，更優(yōu)選地，5 I 至 4 : I。除 Cremophor RH40 外，SolutolHS-15、Tween 80 與 TPGS 也是優(yōu)選的親水性表面活性劑；而除油酸外，單油酸甘油酯、月桂酸丙二醇酯與Capmul MCM也是優(yōu)選的親油性表面活性劑。也預(yù)期了兩種或更多種親油性表面活性劑與兩種或更多種親水性表面活性劑的組合。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了一種治療睪酮缺乏癥的方法，所述方法包括對性腺機(jī)能減退受試者口服施用有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含(a) 15-25重量％的溶解的i^一酸睪酮；(b) 12-18重量％的一種或多種親水性表面活性劑；
(c) 50-65重量％的一種或多種親油性表面活性劑；(d) 10-15重量％的琉璃苣油與薄荷油的混合物，并且不含乙醇，所述藥物組合物的每日一次或每日兩次口服施用得到受試者的約300至約1100ng/dL范圍內(nèi)的穩(wěn)態(tài)平均血清睪酮濃度，Cave。所述組合物可任選地與脂肪含量在約15重量％與約25重量％或更高的膳食一起施用。根據(jù)本方法，受試者可達(dá)到以下藥代動力學(xué)參數(shù)中任一項(xiàng)或所有(a)受試者血清睪酮Cniax在900至1100ng/dL范圍內(nèi)；(b)基本上無睪酮藥代動力學(xué)日變化；(c)施用組合物后血清Tniax為3至7小時；以及(d)重復(fù)施用后基本上未觀察到穩(wěn)態(tài)血清睪酮反應(yīng)下降。 在這方面，在詳細(xì)解釋本發(fā)明的至少一個實(shí)施方案前，應(yīng)理解本發(fā)明并不將其應(yīng)用限于結(jié)構(gòu)詳情和限于以下描述中所提及或附圖
中說明的組分配置。本發(fā)明能夠進(jìn)行除所描述外的實(shí)施方案并且能夠以多種方式實(shí)施和進(jìn)行。同樣，應(yīng)理解文中以及摘要中所使用的詞組和術(shù)語是為了闡述而不應(yīng)視為限制。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員會將理解本公開所基于的概念可容易地用作設(shè)計其他部分、方法以及系統(tǒng)的基礎(chǔ)以供進(jìn)行本發(fā)明的多種目的。例如，本發(fā)明的一些實(shí)施方案可將TU與其他活性藥物(包括其他激素)在口服遞送系統(tǒng)中組合，所述口服遞送系統(tǒng)部分地阻止或緩解與睪酮缺乏癥相關(guān)的癥狀。因此，重要地是，認(rèn)為權(quán)利要求包括不脫離本發(fā)明范圍和精神的等效結(jié)構(gòu)。附圖簡述圖I提供每日一次或每日兩次口服給藥本發(fā)明TU制劑的24小時內(nèi)的血清T水平。圖2示出施用本發(fā)明的制劑對比包含油酸中TU的傳統(tǒng)口服TU制劑(Restandol)后性腺機(jī)能減退的男性隨時間的血清T響應(yīng)。圖3提供在口服施用本發(fā)明的TU制劑前，進(jìn)食不同脂肪含量(以重量百分比表示)的膳食的受試者的血清T水平的Tmax值。圖4提供在口服施用本發(fā)明的TU制劑前，進(jìn)食不同脂肪含量(以重量百分比表示)的膳食的受試者的血清T水平的Cmax值。圖5提供在口服施用本發(fā)明的TU制劑前，進(jìn)食不同脂肪含量(以重量百分比表示)的膳食的受試者的血清T水平的曲線下面積(AUC)值。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種包含TU的口服藥物組合物，該組合物當(dāng)以每日不超過兩次施用于性腺機(jī)能減退的男性時，提供在此男性中期望“正常”或性腺機(jī)能正常范圍(即，約300-1100ng/dL)內(nèi)的睪酮平均穩(wěn)態(tài)血清水平(濃度)，同時避免被美國食品藥品管理局認(rèn)為是非期望的，甚至是不可接受的高Cmax值。例如，F(xiàn)DA批準(zhǔn)指南聲明少于85%的治療受試者可具有1500ng/dL或更高的Cmax值，并且無人具有超出2500ng/dL的Cmax值。少于5%的治療受試者具有1800-2500ng/dL范圍內(nèi)的Cmax值。而且，將本發(fā)明的制劑設(shè)計成自乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS)以在與胃腸道的腸液混合后形成含TU的乳液(或分散體)。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，采用本發(fā)明的制劑，單獨(dú)地或與其他活性成分組合通過口服遞送睪酮和/或睪酮分子C17位置的酯。例如，在一些實(shí)施方案中可優(yōu)選十一酸睪酮與I型或II型5 α -還原酶的口服活性抑制劑的組合或十一酸睪酮與合成孕酮的組合。雖然通過睪酮的十一酸酯(即，TU)描述和例證本發(fā)明的多個實(shí)施方案，但根據(jù)說明書的教導(dǎo)，可采用疏水性化合物的其他酯(包括Τ)以供口服遞送。實(shí)際上，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)從本文的教導(dǎo)顯而易見，本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)以及來自此的組合物可適于口服遞送其他睪酮酯，例如短鏈(C2-C6)、中鏈(C7-C13)以及長鏈(C14-C24)脂肪酸酯，優(yōu)選睪酮的中鏈脂肪酸酯。本發(fā)明的制劑包含溶于混合物中的T-酯，所述混合物包含一種或多種親油性表面活性劑和一種或多種親水性表面活性劑。如本文定義的親油性表面活性劑具有小于10并且優(yōu)選小于5的親水-親油平衡(HLB)值。如本文定義的親水性表面活性劑具有大于10的HLB值。(HLB是一種對表面活性兩性分子(例如，表面活性劑)的親水性與疏水性基團(tuán)關(guān)系的經(jīng)驗(yàn)表達(dá)。其用以表示表面活性劑和其值在約I至約45變化并包括非離子型與離子型表面活性劑。HLB值越高，表面活性劑水溶性/分散性越強(qiáng))。根據(jù)本發(fā)明的一方面，遞送系統(tǒng)中每一組分(即，親油性和親水性表面活性劑)各 自具有增溶特性且部分地有助于活性成分溶解。基本上有助于藥物溶解的那些親油性表面活性劑在本文定義為“主要”溶劑。然而，應(yīng)了解，溶解性可受溶劑/制劑的溫度影響。例如，包含約20%^酸睪酮的本發(fā)明的制劑在30°C或以上的溫度(包括30至約40°C范圍內(nèi))下保持可溶。親水性表面活性劑組分為達(dá)到制劑在胃腸道內(nèi)的所需分散性和藥物釋放所需。即，親水性表面活性劑除作為輔助溶劑外，也需要用其將藥物從脂質(zhì)載體基質(zhì)中或主要溶劑中釋放出。在此方面，高HLB表面活性劑，例如Cremophor RH40，通常可滿足要求。可對高HLB表面活性劑的水平(量)進(jìn)行調(diào)整以提供最佳藥物釋放，而不損及活性成分的溶解。適于本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)的親油性表面活性劑包括脂肪酸(C6-C24，優(yōu)選地，Cltl-C24，更優(yōu)選地，C14-C24)，例如，辛酸、癸酸、i^一酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸和亞麻酸。優(yōu)選油酸。脂肪酸的單-和/或二 -甘油酯，例如，Imwitor 988 (單-/ 二-辛酸甘油酯)、Imwitor 742 (單-/二-辛/癸酸甘油酯)、Imwitor 308 (單-辛酸甘油酯)、Imwitor191 (單-硬脂酸甘油酯)、Softigen 701 (單-/二-蓖麻油酸甘油酯)、Capmul MCM(單-/二-辛/癸酸甘油酯)、Capmul MCM (L) (Capmul MCM的液體形式)、Capmul GMO (單-油酸甘油酯)、Capmul⑶L( 二月桂酸甘油酯)、Maisine (單-亞油酸甘油酯)、Peceol (單-油酸甘油酯)、Mwerol 18-92 (來自葵花油的蒸懼單甘油酯)和Myverol 18_06(來自氫化大豆油的蒸懼單甘油酯)、PrecirolAT05(棕櫚酸硬脂酸甘油酯)和Gelucire 39/01(半合成甘油酯，即，C12_18單-、二和三-甘油酯)。此類親油性表面活性劑的優(yōu)選成分是油酸、棕櫚酸和硬脂酸的偏甘油酯及其混合物。脂肪酸的單-和/或二 -甘油酯的乙酸酯、琥珀酸酯、乳酸酯、檸檬酸酯和/或酒石酸酯，例如，Mwacet 9_45 (蒸懼乙?；瘑胃视王?、Miglyol 829 (辛/癸酸二甘油琥拍酸酯)、Myverol SMG (單/ 二-琥拍?；瘑胃视王?、Imwitor 370 (甘油硬脂酸酯朽1檬酸酯)、Imwitor 375 (甘油單硬脂酸酯/朽1檬酸酯/乳酸酯)和Crodatem T22(單甘油酯的二乙?；剖狨?。脂肪酸的丙二醇單-和/或二-酯，例如，Lauroglycol (丙二醇單月桂酸酯)、Mirpyl (丙二醇單肉豆蘧酸酯)、Captex 200 (丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯)、Miglyol840 (丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯)和NeobeeM-20 (丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯)。脂肪酸的聚甘油酯,例如Plurol oleique(聚甘油油酸酯)、CaprolET (聚甘油混合脂肪酸)和Drewpol 10. 10. 10 (聚甘油油酸酯)。具有低含量乙氧基化物的蓖麻油乙氧基化物(HLB < 10)，例如Etocas 5 (5摩爾環(huán)氧乙烷與I摩爾蓖麻油反應(yīng))和Sandoxylate 5 (5摩爾環(huán)氧乙烷和I摩爾蓖麻油反應(yīng))。通過使環(huán)氧乙烷與脂肪酸或脂肪酸的甘油酯反應(yīng)形成的酸和酯乙氧基化物(HLB< 10),所述脂肪酸的甘油酯例如，Crodet 04(聚氧乙烯(4)月桂酸)、Cithrol 2MS(聚氧乙烯(2)硬脂酸)、Marlosol 183(聚氧乙烯(3)硬脂酸)和Marlowet G12D0 (甘油基12E0二油酸酯)。脂肪酸的山梨糖醇酐酯，例如，Span 20 (山梨糖醇酐單月桂酸酯)、Crill 1(山梨 糖醇酐單月桂酸酯)和Crill 4(山梨糖醇酐單油酸酯)。天然或氫化植物油甘油三酯與聚亞烷基多元醇的酯交換反應(yīng)產(chǎn)物(HLB < 10)，例如，Labrafil M1944CS(聚氧乙烯化杏仁油)、LabrafilM2125CS(聚氧乙烯化玉米油)和Gelucire 37/06 (聚氧乙烯化氫化椰子)。優(yōu)選Labrafil M1944CS。醇乙氧基化物(HLB < 10)，例如，Volpo N3(聚氧乙烯化(3)油醚)、Brij 93 (聚氧乙烯化⑵油醚)、Marlowet LA4(聚氧乙烯化⑷月桂醚)。Pluronics，例如，聚氧乙烯-聚環(huán)氧丙烷共聚物和嵌段共聚物(HLB < 10)，例如，Synperonic PE L42 (HLB = 8)與 Synperonic PE L61(HLB = 3)。如果需要，可使用合適的親油性表面活性劑(例如，以上所列出的那些)的混合物，在一些實(shí)例中，發(fā)現(xiàn)該混合物是有益的。在本發(fā)明中可使用任何藥學(xué)上可接受的親水性表面活性劑(S卩，HLB值大于10)。一些非限制性實(shí)例包括蓖麻油或氫化蓖麻油乙氧基化物(HLB > 10)，例如，Cremophor EL (聚氧乙烯(35)蓖麻油)、Cremophor RH40(聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油)、Etocas 40 (聚氧乙烯(40)蓖麻油)、Nikkol HC0-60(聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油)、Solutol HS-15 (聚乙二醇660羥基硬脂酸酯)、Labrasol (辛?；乎；垡叶糭8甘油酯)、a-生育酚-聚乙二醇-1000-琥珀酸酯(TPGS)和抗壞血酸-6棕櫚酸酯。優(yōu)選Cremophor RH40。聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸衍生物，例如，Tween 20(聚氧乙烯(20)單月桂酸酯)、Tween 80 (聚氧乙烯(20)單油酸酯)、Crillet 4(聚氧乙烯(20)單油酸酯)和Montanox 40 (聚氧乙烯(20)單棕櫚酸酯)。優(yōu)選Tween 80 (聚山梨醇酯80)。Gelucires,優(yōu)選地，Gelucire 50/13 (棕櫚酸和硬脂酸的PEG單和二酯)。(就Gelucires而言，第一個數(shù)字(即，50)對應(yīng)物質(zhì)的熔點(diǎn)而第二個數(shù)字(即，13)對應(yīng)HLB數(shù)值)。脂肪酸乙氧基化物(HLB > 10)，例如，Myrj 45 (聚氧乙烯⑶硬脂酸酯)、TagatL (聚氧乙烯(30)單月桂酸酯)、Marlosol 1820(聚氧乙烯(20)硬脂酸酯)和Marlosol0L15(聚氧乙烯(15)油酸酯)。優(yōu)選Myrj 45。醇乙氧基化物(HLB > 10)，例如，Brij 96 (聚氧乙烯(10)油醚)、Volpo 015 (聚氧乙烯(15)油醚)、Marlowet 0A30(聚氧乙烯(30)油醚)和Marlowet LMA20(聚氧乙烯(20)C12-C14 脂肪醚)。聚氧乙烯-聚環(huán)氧丙烷共聚物和嵌段共聚物(HLB > 10)，可以商品名Pluronics或Poloxamers 購得，例如 Poloxamersl88 和 407,也分別稱為 Syperonic PE L44 (HLB = 16)和 Syperonic F127(HLB = 22)。陰離子表面活性劑，例如，月桂基硫酸鈉、油酸鈉和二辛基磺基琥珀酸鈉。烷基苯酚表面活性劑(HLB > 10)，例如，Triton N-101 (聚氧乙烯(9_10)壬基苯酹)和Synperonic NP9 (聚氧乙烯(9)壬基苯酹)。如所述，在本發(fā)明的一方面，遞送系統(tǒng)中每種組分(即，親油性和親水性表面活性齊IJ)各自具有溶劑特性并部分地有助于活性成分溶解。以這種方式，不受理論束縛或限制于此理論，本發(fā)明不需其他溶劑，例如，共溶劑，但這些可任選地包括在本發(fā)明系統(tǒng)和制劑中。 適于本發(fā)明的任選共溶劑為，例如，水、短鏈一元醇、二元醇和多元醇，例如乙醇、芐醇、甘油、丙二醇、碳酸丙烯酯、具有約200至約10,000的平均分子量的聚乙二醇、二乙二醇單乙醚(例如,Transcutol HP)及其組合。優(yōu)選地，不包含該共溶劑，尤其是乙醇或其他
單乙醇。可并入本發(fā)明實(shí)施方案中的其他油包括中鏈(C7-C13)或長鏈(C14-C22)脂肪酸與低分子量(高達(dá)C6) —元、二元或多元醇的完全甘油三酯。因此，用于本發(fā)明的油類的一些實(shí)例包括植物油(例如，大豆油、紅花籽油、玉米油、橄欖油、蓖麻油、棉花籽油、花生油、葵花籽油、椰子油、棕櫚油、菜籽油、月見草油、葡萄籽油、小麥胚芽油、芝麻油、鱷梨油、杏仁、琉璃苣、薄荷和杏仁油)和動物油(例如，魚肝油、鯊魚油和貂油)。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，方法和組合物是通過并入可生化上調(diào)整(I)TU吸收、(2) TU代謝成T、和/或(3) T代謝成二氫睪酮(DHT)的組分來調(diào)整(即，維持)血清睪酮可利用率。例如，在長鏈脂肪酸酯中包含介質(zhì)可提高TU吸收。以這種方式，更多TU避開腸中的水解并進(jìn)入血流。換句話講，脂肪酸酯可競爭地抑制酯酶，否則酯酶將代謝TU。其他酯或其組合的實(shí)例包括用作食品添加劑的植物制劑提取物或良性酯(例如，對羥基苯甲酸丙酯、乙酸辛酯和乙酸乙酯)?？烧{(diào)整TU吸收的其他組分包括5 α -還原酶的“天然”和合成抑制劑，5 α -還原酶是在腸細(xì)胞和其他組織中存在的一種催化T轉(zhuǎn)化成DHT的酶。此轉(zhuǎn)化的完全或部分抑制可在口服給藥TU后增加并維持T血清水平的增加，同時伴隨降低血清DHT水平。琉璃苣油，其包含顯著量的5α-還原酶抑制劑Y-亞麻酸(GLA)，是TU代謝的“天然”調(diào)節(jié)劑的一個實(shí)例。當(dāng)然，除了在琉璃苣油中以外，可將GLA作為本發(fā)明TU制劑的單獨(dú)組分而直接添加。本領(lǐng)域中了解多種5α-還原酶的天然抑制劑(例如，表沒食子兒茶素沒食子酸酯，其為主要從綠茶中得到的兒茶酸和來自鋸葉矮棕櫚(Serenoa repens)物種的漿果的鋸棕櫚提取物)，所有這些可適于本發(fā)明。適用于本發(fā)明的合成5 α -還原酶抑制劑的非限制性實(shí)例包括諸如非那雄胺(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)等的化合物。除5 α -還原酶抑制劑外，本發(fā)明涵蓋通過其他機(jī)理的T代謝抑制劑。一種該抑制點(diǎn)可為細(xì)胞色素Ρ450同功酶CYP3A4，其存在于腸細(xì)胞和肝細(xì)胞中并因此能夠代謝睪酮。因此，本發(fā)明的選定實(shí)施方案包括薄荷油，已知其含有能夠抑制CYP3A4活性的組分。可包含在本發(fā)明組合物中的其他任選成分是常用于油基藥物遞送系統(tǒng)中的那些成分，例如，抗氧化劑，例如，生育酚、生育酚乙酸酯、抗壞血酸、丁羥甲苯(BHT)、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥苯甲醚和沒食子酸丙酯；PH穩(wěn)定劑，例如檸檬酸、酒石酸、富馬酸、乙酸、甘氨酸、精氨酸、賴氨酸和磷酸氫二鉀；增稠劑/懸浮劑，例如氫化植物油、蜜蠟、膠體二氧化硅、甘露醇、樹膠、纖維素、硅酸鹽、膨潤土 ；調(diào)味劑，例如櫻桃、檸檬和茴香香料；甜味劑，例如阿斯巴甜(aspartame)、乙酰氨基磺酸鉀、三氯蔗糖、糖精和環(huán)己氨基磺酸鹽；等。本發(fā)明人認(rèn) 識到一種或多種親油性表面活性劑與一種或多種親水性表面活性劑的相對比例對達(dá)到本發(fā)明所需的藥代動力學(xué)至關(guān)重要。更具體地，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了總親油性表面活性劑與總親水性表面活性劑的一個比例，該比例不僅能夠溶解相對大量的T-酯(例如，大于15%、18%、20%、22%或25% )而且能夠提供T-酯從制劑的最佳釋放。優(yōu)選地，總油(例如，油酸+琉璃苣油+薄荷油，所有這些被視為親油性表面活性劑)與親水性表面活性劑的比例(w/w)在約6 I至I : 1、6 : I至3. 1、6 : I至3. 5 : I或6 : I至4 : I范圍內(nèi)，并且更優(yōu)選地，在約5 : I至3 : I范圍內(nèi)，并且最優(yōu)選地，在約4 I至3 I范圍內(nèi)。按重量計，優(yōu)選以下相對濃度(百分?jǐn)?shù)是基于制劑總重量):親水性表面活性劑10-20%，更優(yōu)選地，12-18%，并且最優(yōu)選地，15_17%。親油性表面活性劑50-70 %，更優(yōu)選地，50-65%，并且最優(yōu)選地，50-55 %。其他油類5-15 %，更優(yōu)選地，7-15%，并且最優(yōu)選地，10-13 %。藥物10-30%，更優(yōu)選地，15-25%，并且最優(yōu)選地，18-22 %。本發(fā)明的制劑具有自乳化性，在體內(nèi)用水性介質(zhì)或腸液稀釋后形成細(xì)質(zhì)乳化劑。換句話講，制劑可具有高表面活性劑與脂質(zhì)含量，其設(shè)計用于在與含水介質(zhì)混合后形成理想分散體。本發(fā)明的制劑的自乳化特性的定性描述可在其體外溶解期間觀察到。另一方面，可利用激光散射和/或在溶解介質(zhì)中通過UV/VIS分光光度計的渾濁度測量來進(jìn)行乳化液滴的粒徑的定量測量。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可利用并了解這些萬法的任一種。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物在環(huán)境溫度下優(yōu)選地是液體或半固體。而且，通過將藥物組合物吸附到固體載體顆粒(例如，二氧化硅、硅酸鈣或硅酸鋁鎂)上以得到無流動性的粉末，可將該粉末填充到硬膠囊中或壓制成片劑，而可將這些藥物組合物轉(zhuǎn)化成固體劑型。參見，例如，US 2003/0072798，其公開內(nèi)容全文以引用的方式并入。因此，本文的術(shù)語“溶解”應(yīng)理解為描述活性藥物成分(API)，其溶于液體溶液中或均勻地分散于固體載體中?？尚纬刹⑹褂冒倚问降膭┬汀１景l(fā)明優(yōu)選地包括在脂質(zhì)表面活性劑賦形劑(例如，上述親油性與親水性表面活性劑的任意組合)存在下溶解的API。因此，所用表面活性劑的熔點(diǎn)是可確定所得組合物在環(huán)境溫度下將是液體或半固體的一個因素。本發(fā)明的尤其優(yōu)選的組合物是液體口服單位劑型，更優(yōu)選地，填充到硬或軟膠囊中，例如，明膠或非明膠膠囊，例如由纖維素、角叉菜膠或短梗霉多糖(pollulan)制成的那些膠囊。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知基于脂質(zhì)的藥物制劑的包囊技術(shù)。因?yàn)楸疚拿枋龅谋景l(fā)明的遞送系統(tǒng)和制劑不限于任何一種包囊法，所以無需進(jìn)一步討論具體包囊技術(shù)。根據(jù)本發(fā)明的藥物載體系統(tǒng)和藥物制劑可通過用于基于脂質(zhì)的藥物載體系統(tǒng)的傳統(tǒng)技術(shù)制備。在用于本發(fā)明優(yōu)選的載體系統(tǒng)制備的典型方法中，稱量出親油性表面活性劑組分并加入合適的不銹鋼容器中，然后稱量親水性表面活性劑組分，并與其他組分一起加入容器中。在一個優(yōu)選的方法中，可首先將親水性藥物加入親油性表面活性劑組分(例如，油酸)中，并且在完全溶解后加入親水性表面活性劑組分。在任何情況下，組分的混合可通過使用均化混合器或其他高剪切裝置和高溫(尤其在使用高熔點(diǎn)表面活性劑情況下)來完成以確保所有組分在添加藥物前或后呈均勻液態(tài)。在稱量出親水性藥物并加入合并的脂質(zhì)混合物中的情況下，優(yōu)選地在高溫下繼續(xù)混合，直至制得均勻溶液。可使制劑脫氣，然后包囊在軟或硬膠囊中。在一些情況中，可利用合適的夾套容器使填充制劑保持高溫下，以利于加工。同樣，在一些情況中，均勻溶液可在裝入膠囊前過濾(例如，通過5微米過濾器)。
現(xiàn)在返回到睪酮遞送，本發(fā)明的藥物組合物可適于睪酮治療。睪酮是男性的主要內(nèi)源性雄性激素。睪丸中的間質(zhì)細(xì)胞(Leydig cell)每天產(chǎn)生約7mg睪酮，導(dǎo)致血清濃度在約300至約1100ng/dL范圍內(nèi)。女性的卵巢和腎上腺也合成睪酮，但其量為在性腺機(jī)能正常男性中所觀察到的約十分之一。大多數(shù)(> 98% )循環(huán)睪酮結(jié)合到性激素結(jié)合球蛋白和白蛋白并僅以游離形式釋放時才具有生物活性。因此，術(shù)語“游離”定義為未結(jié)合到例如，本文所述的本發(fā)明的制劑的生物分子、細(xì)胞和/或脂質(zhì)基質(zhì)，或未限制在其中。通常，本文所述的“游離”藥物是指可接觸在血清中循環(huán)的代謝酶的藥物。雖然不應(yīng)將本發(fā)明限于睪酮或其任何特定酯的遞送，但發(fā)現(xiàn)TU提供獨(dú)特的化學(xué)和物理特性，使得其在一些實(shí)施方案中優(yōu)選使用。本發(fā)明人認(rèn)識到睪酮的十一酸酯尤其可產(chǎn)生相比使用其他等效酯(例如，庚酸睪酮酯(TE))所觀察到的優(yōu)異的生物利用率。而且，本發(fā)明的制劑中TU的使用與相比其他形式的T替代物的報道值(包括TU的口服制劑)明顯更低的血清DHT T的比例相關(guān)(表I)。睪酮或睪酮通過5α-還原酶的作用轉(zhuǎn)化成DHT后與雄性激素受體相互作用。DHT是一種比睪酮更有效的雄性激素，并且一些科學(xué)家認(rèn)為DHT水平升高增加了前列腺癌的風(fēng)險。以這種方式，本發(fā)明提供了相比其他已知睪酮遞送媒介物的又一種出乎意料的優(yōu)勢。表I :通過各種施用途徑的所觀察到的響應(yīng)于T-替代物的血清DHT與DHT : T比例的比較
權(quán)利要求
1.一種口服藥物組合物，其包含溶于載體中的i^一酸睪酮，所述載體以總親油性表面活性劑與總親水性表面活性劑在約6 1至3. 5 I范圍內(nèi)的比例(w/w)包含至少一種親油性表面活性劑和至少一種親水性表面活性劑，所述組合物在每日一次或每日兩次口服施用后提供約300至約1100ng/dL范圍內(nèi)的穩(wěn)態(tài)平均血清睪酮濃度。
2.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，當(dāng)與膳食一起施用時，提供不超過2500ng/dL的Cmax。
3.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，當(dāng)與膳食一起施用時，提供不超過1800ng/dL的Cmax。
4.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，當(dāng)與膳食一起施用時，提供不超過1500ng/dL的Cmax。
5.如權(quán)利要求I所述的口服藥物組合物，其中所述至少一種親水性表面活性劑包括Cremophor RH 40 (聚氧乙烯甘油三輕基硬脂酸酯)。
6.如權(quán)利要求I所述的口服藥物組合物，其中所述至少一種親油性表面活性劑包括油酸。
7.如權(quán)利要求1所述的口服藥物組合物，其包含18至22重量％的溶解的十一酸睪酮。
8.如權(quán)利要求7所述的口服藥物組合物，其中所述十一酸睪酮溶于基本上不含乙醇的載體中。
9.如權(quán)利要求1所述的口服藥物組合物，其包含15至17重量％的所述至少一種親水性表面活性劑。
10.如權(quán)利要求1所述的口服藥物組合物，其包含50至55重量％的所述至少一種親油性表面活性劑。
11.一種十一酸睪酮的劑型，其包含溶于載體中的十一酸睪酮，所述載體包含至少一種親油性表面活性劑和至少一種親水性表面活性劑，所述劑型在每日一次或每日兩次口服施用于罹患性腺機(jī)能減退或其癥狀的受試者后，提供約300至約1100ng/dL范圍內(nèi)的穩(wěn)態(tài)平均血清睪酮濃度，同時避免超出2500ng/dL的Cmax值的出現(xiàn)。
12.如權(quán)利要求11所述的劑型，其避免超出1800ng/dL的Cmax值的出現(xiàn)。
13.如權(quán)利要求11所述的劑型，其避免超出1500ng/dL的Cmax值的出現(xiàn)。
14.一種藥物組合物，其包含溶于載體中的i^一酸睪酮，所述載體包含至少一種親油性表面活性劑和至少一種親水性表面活性劑，所述組合物在與脂肪含量低達(dá)20重量％至高達(dá)50重量％的膳食一起口服施用后，提供相對與脂肪含量約30重量％的膳食一起口服施用后所觀察值為在統(tǒng)計學(xué)上不顯著的平均血清睪酮濃度。
15.—種藥物組合物，其包含溶于載體中的十一酸睪酮,所述載體以總親油性表面活性劑與總親水性表面活性劑在約6 1至3. 5 I范圍內(nèi)的比例(w/w)包含至少一種親油性表面活性劑和至少一種親水性表面活性劑，所述組合物在每日一次或每日二次口服施用后，提供約5小時的血清睪酮快速相半衰期和約29小時的血清睪酮終末半衰期。
16.—種藥物組合物，其包含溶于載體中的十一酸睪酮,所述載體以總親油性表面活性劑與總親水性表面活性劑在約6 1至3. 5 I范圍內(nèi)的比例(w/w)包含至少一種親油性表面活性劑和至少一種親水性表面活性劑，所述組合物在每日一次或每日兩次口服施用于罹患睪酮缺乏癥或其癥狀的受試者后，提供在每日治療方案的第30天的平均血清睪酮濃度，其基本上與第7天的觀察值相同。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中每日治療方案的第30天所得到的平均血清睪酮濃度基本上與第60天觀察值相同。
18.一種治療睪酮缺乏癥或其癥狀的方法，其包括對罹患睪酮缺乏癥或其癥狀的受試者口服施用有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含溶于載體中的十一酸睪酮，所述載體以總親油性表面活性劑與總親水性表面活性劑在約6 I至3. 5 I范圍內(nèi)的比例(w/w)包含至少一種親油性表面活性劑和至少一種親水性表面活性劑，以提供約300至約1100ng/dL范圍內(nèi)的穩(wěn)態(tài)平均血清睪酮濃度。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述組合物每日一次施用。
20.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述組合物每日兩次施用。
21.如權(quán)利要求18所述的方法，其得到在約900至1100ng/dL范圍內(nèi)的Cmax值。
22.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述組合物與包含至少20重量％脂肪的膳食一起施用。
23.如權(quán)利要求18所述的方法，其基本上不引起睪酮藥代動力學(xué)日變化。
24.如權(quán)利要求18所述的方法，其得到在口服施用后約3至7小時范圍內(nèi)的平均血清Tmax 值。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中在口服施用后所述平均血清Tmax值在約4至5小時范圍內(nèi)。
26.如權(quán)利要求18所述的方法，其中在重復(fù)給藥后，基本上未觀察到穩(wěn)態(tài)血清睪酮反應(yīng)顯著下降。
全文摘要
本發(fā)明提供了十一酸睪酮的藥物制劑。還提供了用本發(fā)明的制劑治療睪酮缺乏癥或其癥狀的方法。
文檔編號A61K9/107GK102883710SQ201080066142
公開日2013年1月16日 申請日期2010年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月12日
發(fā)明者羅伯特·E·杜德里, 帕納約蒂斯·P·康斯坦丁尼德斯 申請人:克勞拉斯醫(yī)療有限公司