專利名稱：1-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-4-氧代-1,4-二氫-3-喹啉羧酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5_甲基-6-(甲基氨基)-3_吡啶基]-4-氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸的檸檬酸鹽，半富馬酸鹽，馬來酸鹽，L-酒石酸鹽，甲磺酸鹽，鹽酸鹽,鉀鹽和鈉鹽。這些鹽通過在水中的改善的溶解度來表征。
背景技術(shù)：
I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代-1，4_ 二氫-3 -喹啉羧酸公開于U S專利號(hào)6 3 3 5447。該物質(zhì)的國際非專有名稱是奧澤沙星(ozenoxacin)。其化學(xué)式為
Bfe
MsNH I m V奧澤沙星，C21H21N3O3(I)奧澤沙星是已知抗菌劑。一些包含奧澤沙星的皮膚用組合物已公開于JP2002356426A, JP2003226643A, EP1731138A1,和 W02007015453A1。奧澤沙星的眼用組合物已公開于 JP2007119456A,和 Yamakawa, T. et al. , Journal of ControlledRelease (2003)，86(I)，101-103。上述引用的US專利號(hào)6335447泛泛地指出了鹽，但是未公開脫-氟喹諾酮(des-fIuoroquinolone)化合物(I)的任何特定鹽。


圖I顯示實(shí)施例I化合物的FT-拉曼光譜。圖2顯示實(shí)施例I化合物的粉末X射線衍射圖譜。圖3顯示實(shí)施例2化合物的FT-拉曼光譜。圖4顯示實(shí)施例2化合物的粉末X射線衍射圖譜。圖5顯示實(shí)施例3化合物的FT-拉曼光譜。圖6顯示實(shí)施例3化合物的粉末X射線衍射圖譜。圖7顯示實(shí)施例4化合物的FT-拉曼光譜。圖8顯示實(shí)施例4化合物的粉末X射線衍射圖譜。圖9顯示實(shí)施例5化合物的FT-拉曼光譜。圖10顯示實(shí)施例5化合物的粉末X射線衍射圖譜。圖11顯示實(shí)施例6化合物的FT-拉曼光譜。
圖12顯示實(shí)施例6化合物的粉末X射線衍射圖譜。圖13顯示實(shí)施例7化合物的FT-拉曼光譜。圖14顯示實(shí)施例7化合物的粉末X射線衍射圖譜。圖15顯示實(shí)施例8化合物的IR光譜。圖16顯示實(shí)施例8化合物的粉末X射線衍射圖譜。在FT-拉曼譜圖中，縱坐標(biāo)軸顯示強(qiáng)度而橫坐標(biāo)軸顯示拉曼位移(cnT1)。在IR光譜中，縱坐標(biāo)軸顯示吸收百分比而橫坐標(biāo)軸顯示波長(zhǎng)(cnT1)。在粉末X射線衍射圖譜中，縱坐標(biāo)軸顯示衍射強(qiáng)度而橫坐標(biāo)軸顯示衍射角(2 Θ )。 發(fā)明概要奧澤沙星顯示在水中的低溶解度。眾所周知的是，很低水溶解度的藥物由于它們的緩慢溶解速率而帶來配制問題。此外，在需要全身性給藥的情況下，低水溶解度藥物的效力嚴(yán)重受限，并且能夠發(fā)生很大的吸收個(gè)體差異，原因是低溶解度藥物常常得不到適當(dāng)?shù)匚?。因此，為了提供該藥物的更佳的藥用化合物，希望能夠發(fā)現(xiàn)奧澤沙星的可溶鹽。發(fā)明人研究了奧澤沙星的各種鹽并且發(fā)現(xiàn)奧澤沙星的特定鹽具有比堿性藥物更高的溶解度。在第一方面，本發(fā)明是指I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]-4-氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸的藥用鹽，其特征在于它們的水溶解度是> O. 050mg/
mLo在第二方面，本發(fā)明是指I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5_甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]-4-氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸選自檸檬酸鹽、半富馬酸鹽、馬來酸鹽、L-酒石酸鹽、甲磺酸鹽、鹽酸鹽、鉀鹽和鈉鹽的藥用鹽。在第三方面，本發(fā)明是指藥物組合物，其包含作為活性成分的I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-4-氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸的選自檸檬酸鹽、半富馬酸鹽、馬來酸鹽、L-酒石酸鹽、甲磺酸鹽、鹽酸鹽、鉀鹽和鈉鹽的藥用鹽。在第四方面，本發(fā)明是指I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5_甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]-4-氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸的選自檸檬酸鹽，半富馬酸鹽，馬來酸鹽，L-酒石酸鹽，甲磺酸鹽，鹽酸鹽，鉀鹽和鈉鹽的藥用鹽用作藥物的用途。在第五方面，本發(fā)明是指I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5_甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]-4-氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸的選自檸檬酸鹽，半富馬酸鹽，馬來酸鹽，L-酒石酸鹽，甲磺酸鹽，鹽酸鹽，鉀鹽和鈉鹽的藥用鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染。在第六方面，本發(fā)明是指I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5_甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]-4-氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸的選自檸檬酸鹽、半富馬酸鹽、馬來酸鹽、L-酒石酸鹽、甲磺酸鹽、鹽酸鹽、鉀鹽和鈉鹽的藥用鹽用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染。本發(fā)明的又一目的是提供治療罹患細(xì)菌感染或有細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)的受試者的新方法，其通過給予治療有效量的I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-4-氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸的選自檸檬酸鹽、半富馬酸鹽、馬來酸鹽、L-酒石酸鹽、甲磺酸鹽、鹽酸鹽、鉀鹽和鈉鹽的藥用鹽。發(fā)明詳述在優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明是指根據(jù)第一方面的藥用鹽，其特征在于它們的水溶解度是彡O. 075mg/mL。優(yōu)選，本發(fā)明是指根據(jù)第二方面的藥用鹽，其是a) I-環(huán)丙基-8-甲基_7-[5_甲基_6_(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代_1，4_ 二氫-3-喹啉羧酸朽1檬酸鹽；b) I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代_1，4_ 二氫-3-喹啉羧酸半富馬酸鹽；
c) I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代_1，4_ 二氫-3-喹啉羧酸馬來酸鹽；d) I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代_1，4_ 二氫-3-喹啉羧酸L-酒石酸鹽；e) I-環(huán)丙基-8-甲基_7-[5_甲基_6_(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代_1，4_ 二氫-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽；f) I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代_1，4_ 二氫-3-喹啉羧酸鹽酸鹽；g) I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代_1，4_ 二氫-3-喹啉羧酸鹽酸鹽水合物；h) I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代_1，4_ 二氫-3-喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物；i) I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代_1，4_ 二氫-3-喹啉羧酸鉀鹽；和j) I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代_1，4_ 二氫-3-喹啉羧酸鈉鹽。根據(jù)一種實(shí)施方式，檸檬酸鹽具有在拉曼光譜中在(cm-1) =2930,1640,1390,1370，1290，1210，780和670處的特征峰。尤其是，檸檬酸鹽通過示于圖I的拉曼光譜表征。根據(jù)一種實(shí)施方式，朽1檬酸鹽具有在粉末X射線衍射圖譜中在(2 Θ ) :5.9,6.7,
9.8，12. 3，18. 2,24. 1，和 26. 5 處；或在 5. 9,6. 7,8. 3,9. 8，11. 8，12. 3，14. 0,15. 3，17. 1，17. 4，18. 2，18. 8，19. 4，19. 7,20. 2,23. 0,23. 6,24. 1,24. 5,25. 1,25. 9,26. 5 和 27. 3 處的特征峰。尤其是，檸檬酸鹽通過示于圖2的粉末X射線衍射圖譜表征。根據(jù)一種實(shí)施方式，半富馬酸鹽具有在拉曼光譜中在(cnT1) =3042,2942,1635,1400，和1317處的特征峰。尤其是，半富馬酸鹽通過示于圖3的拉曼光譜表征。根據(jù)一種實(shí)施方式，半富馬酸鹽具有在粉末X射線衍射圖譜中在(2Θ) 5.5,12. 0,12. 8，16. 2,20. 9，26. 5 和 29. I 處;或在 5. 5，12. 0,12. 8，13. 0,16. 2，16. 8,20. 6,20. 9，23. 6，24. 4，26. 5，27. 8，和29. I處的特征峰。尤其是，半富馬酸鹽通過示于圖4的粉末X射線衍射圖譜表征。根據(jù)一種實(shí)施方式，馬來酸鹽具有在拉曼光譜中在(cnT1) :617處的特征峰。尤其是，馬來酸鹽通過示于圖5的拉曼光譜表征。
根據(jù)一種實(shí)施方式，馬來酸鹽具有在粉末X射線衍射圖譜中在(2 Θ ) :7. 7，12. 3，12. 8，14. 0,21. 5,25. 7，26· 3 和 28. 2 處;或在 7. 7，12. 3，12. 8，13. 6，14. 0,16. 0,17. 9,21. 5，
23.2，24. 95，25. 7，26. 3，28. 2，29. 8,30. 3, 32. 3 和 38. 3 處的特征峰。尤其是，馬來酸鹽通過示于圖6的粉末X射線衍射圖譜表征。根據(jù)一種實(shí)施方式，L-酒石酸鹽具有在拉曼光譜中在(cnT1) =3067,3005,2960,1625，1417，1367，1325，1285，1247和783處的特征峰。尤其是，L-酒石酸鹽通過示于圖7的拉曼光譜表征。根據(jù)一種實(shí)施方式，L-酒石酸鹽具有在粉末X射線衍射圖譜中在(2 Θ ) :5· 3,9. 4，
12.1，14. 7，16. 0,18. 7,22. 6,23. I 和 24. 5 處；或在 5. 3,9. 4，10. 7，12. 1，13. 9，14. 7，15. 6，
16.0,16. 7，18. 1，18. 7，19. 8,20. 9,21. 3,21. 7,22. 6,23. 1,24. 5,25. 2,25. 7,26. 4 和 34. 9處的特征峰。尤其是，L-酒石酸鹽通過示于圖8的粉末X射線衍射圖譜表征。 根據(jù)一種實(shí)施方式，甲磺酸鹽具有在拉曼光譜中在(cm O :2942,1608,1365和1300處的特征峰。尤其是，甲磺酸鹽通過示于圖9的拉曼光譜表征。根據(jù)一種實(shí)施方式，甲磺酸鹽具有在粉末X射線衍射圖譜中在(2 Θ ) 8. 3，11. 2，
17.9，18. 6,20. 8 和 29. 9 處；或在 8. 3，11. 2，12. 4，12. 8，13. 7，17. 9，18. 6，19. 5,20. 8,22. 4和29. 9處的特征峰。尤其是，甲磺酸鹽通過示于圖10的粉末X射線衍射圖譜表征。根據(jù)一種實(shí)施方式，鹽酸鹽一水合物鹽具有在拉曼光譜中在(cm-1) : 1615，1380，1350和1300處的特征峰。尤其是，鹽酸鹽一水合物鹽通過示于圖11的拉曼光譜表征。根據(jù)一種實(shí)施方式，鹽酸鹽一水合物鹽具有在粉末X射線衍射圖譜中在(2Θ):
9.5,25. 4 和 26. O 處；或在 8. 6,9. 5，14. 7，16. 7,20. 6,25. 4,26. O 和 29. 8 處的特征峰。尤其是，鹽酸鹽一水合物鹽通過示于圖12的粉末X射線衍射圖譜表征。根據(jù)一種實(shí)施方式，鉀鹽具有在拉曼光譜中在(cnT1) =3050,3017,2940,1600,1358和1325處的特征峰。尤其是，鉀鹽通過示于圖13的拉曼光譜表征。根據(jù)一種實(shí)施方式，鉀鹽具有在粉末X射線衍射圖譜中在(2Θ) :5.8,16. 2，19. 7和25. 7處；或在5. 8,9. 9，14. 7，16. 2，19. 7和25. 7處的特征峰。尤其是，鉀鹽通過示于圖14的粉末X射線衍射圖譜表征。根據(jù)一種實(shí)施方式，鈉鹽具有在IR光譜在(cnT1) :3370,1630，1580，1520，1430，1390，1360，1280和630處的特征峰。尤其是，鈉鹽通過示于圖15的IR光譜表征。根據(jù)一種實(shí)施方式，鈉鹽通過示于圖16的粉末X射線衍射圖譜表征。酸加成鹽能夠這樣獲得將脫-氟喹諾酮游離堿⑴反應(yīng)與相應(yīng)酸反應(yīng)。相反地，堿性鹽能夠通過將(I)與相應(yīng)氫氧化物反應(yīng)獲得。各種各樣的溶劑能夠用于成鹽過程中。適宜溶劑的非限制性實(shí)施例是乙酸乙酯，乙醇，乙醇和水的混合物，二甲亞砜，叔丁基甲基醚，乙腈等，及其混合物。本發(fā)明化合物能夠與適當(dāng)?shù)馁x形劑、載體和稀釋劑一起配制于適于全身性給藥的藥物組合物。所述組合物包括其中需要顯著的藥物血液水平的那些，并且它們用于治療或預(yù)防人類和動(dòng)物中的某些細(xì)菌感染。本發(fā)明化合物可以通過口服或腸胃外給藥，以片劑、膠囊、粉末、糖漿、顆粒劑、丸劑、懸浮液、乳液、液體、粉劑、栓劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、敷料、軟膏劑、或注射劑形式，按照常規(guī)方法給予。給藥方法、給藥的劑量和次數(shù)能夠取決于患者的年齡、體重和癥狀適當(dāng)?shù)剡x擇。通常，本發(fā)明化合物可以以O(shè). I至100mg/kg的劑量，一次或分批數(shù)次，通過口服或腸胃外給藥(例如注射、滴注和給藥至直腸部分)給予成人。待治療或預(yù)防的特別感染包括易受脫-氟喹諾酮化合物(I)影響的全部類型的細(xì)菌產(chǎn)生的那些。在說明書和權(quán)利要求通篇術(shù)語〃包含〃及其變型比如〃包括〃并不期望排除其它技術(shù)特征、添加物、組分或步驟。本發(fā)明的額外目的、優(yōu)勢(shì)和特征，在參閱說明書之后對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是明顯的，或者可 以通過實(shí)施本發(fā)明而得知。下述實(shí)施例以示例方式提供，并非意在限制本發(fā)明。
實(shí)施例設(shè)備FT-拉曼Bruker RFS100。Nd YAG 1064nm激發(fā)，300mW激光功率，Ge檢測(cè)器，64次掃描，范圍25-3500(^1,2 cm 1分辨率。IRThermo Nicolet Nexus.15798cm-1 激光頻率，DTGS KBr 檢測(cè)器，32 次掃描，范圍 400-400001^，4CHT1 分辨率。粉末X射線衍射圖譜(圖8、10、12和14)X 射線衍射儀 fcuker D8Advance,配有 CuK α -輻射(設(shè)備型號(hào) G. 16. SYS. S013)；標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量條件管功率35kV/45mA，步長(zhǎng)O. 017° (2Theta)，步驟時(shí)間105±5秒，掃描范圍
2-50° (2Theta)，分散狹縫設(shè)置為變量V12;旋轉(zhuǎn)樣品；檢測(cè)器Vantecl，孔徑角3°，通道#360±10。樣品架硅單晶。樣品尺度,深度/ 直徑1. 0mm/12mm 或 O. 5_n/12mm 或 O. lmm/ ^ 12mm。衍射圖y-軸(計(jì)數(shù)或CPS)不顯示總強(qiáng)度(/秒)而是強(qiáng)度值/#工作檢測(cè)器通道
(/ 秒)。粉末X射線衍射圖譜(圖16)X射線衍射儀PANalytical V Pert PRO MPD,配有CuK α -輻射；標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量條件管功率45kV/40mA，步長(zhǎng)O. 017° (2Theta)，步驟時(shí)間300秒，掃描范圍2-50。(2Theta)，狹縫 O. 19mm,檢測(cè)器 X’ Celerator.實(shí)施例I :1_環(huán)丙基-8-甲基-7-[5_甲基_6_(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸檸檬酸鹽(C21H21N3O3. C6H8H7)在球磨機(jī)中加入乙酸乙酯(50 μ L)，處理(90分鐘，30Hz)脫-氟喹諾酮化合物(I)(100. 3mg)和檸檬酸(52. 7mg)的混合物。在溫度循環(huán)(T1=25°C, T2=30°C, 500rpm)下，將獲得的粉末在乙酸乙酯(0.5mL)中振搖。在過夜之后，過濾懸浮液和真空干燥固體。FT-光譜示于圖I。粉末X射線衍射圖譜示于圖2?？v坐標(biāo)軸顯示Lin (cps)表達(dá)的衍射強(qiáng)度。實(shí)施例2 :1_環(huán)丙基-8-甲基-7-[5_甲基_6_(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸半富馬酸鹽(C21H21N3O3. O. 5C4H404)在球磨機(jī)中加入乙酸乙酯(50 μ L)，處理(90min，30Hz) (I) (IOOmg)和富馬酸(35mg)的混合物。在溫度循環(huán)(Tl=25°C，T2=30°C，600rpm)下，將獲得的固體在乙醇(ImL)振搖。在過夜之后，過濾懸浮液和真空干燥固體。FT-光譜示于圖3。粉末X射線衍射圖譜示于圖4。縱坐標(biāo)軸顯示以計(jì)數(shù)/s表達(dá)的衍射強(qiáng)度。實(shí)施例3 :1_環(huán)丙基-8-甲基-7-[5_甲基_6_(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸馬來酸鹽(C21H21N3O3. C4H4O4)在球磨機(jī)中，加入乙醇:水(I: I) (50 μ L)，處理(90min, 30Hz) (I) (99. 8mg)和馬來酸(31.9mg)的混合物。在溫度循環(huán)(T1=25°C，T2=30°C, 500rpm)下，將獲得的固體在乙醇(ImL)中振搖。在過夜之后，過濾懸浮液和真空干燥固體。 FT-光譜示于圖5。粉末X射線衍射圖譜示于圖6?？v坐標(biāo)軸顯示以Lin(cps)表達(dá)的衍射強(qiáng)度。實(shí)施例4 :1_環(huán)丙基-8-甲基-7-[5_甲基_6_(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸L-酒石酸鹽(C21H21N3O3. C4H6O6)在球磨機(jī)中，加入乙酸乙酯(50 μ L),處理(90min, 30Hz) (I) (100. Img)和L-酒石酸(41.2mg)的混合物。在溫度循環(huán)(T1=25°C，T2=30°C, 500rpm)下，將獲得的固體在乙酸乙酯(ImL)中振搖。在過夜之后，過濾懸浮液和真空干燥固體。FT-光譜示于圖7。粉末X射線衍射圖譜示于圖8。縱坐標(biāo)軸顯示以Lin(cps)表達(dá)的衍射強(qiáng)度。實(shí)施例5 :1_環(huán)丙基-8-甲基-7-[5_甲基_6_(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽(C21H21N3O3. CH4O3S)將化合物⑴(IOOmg)和甲磺酸(17. 9μ L)溶于二甲亞砜(IOmL)。蒸發(fā)透明的溶液，在溫度循環(huán)(T1=25°C，T2=30°C,500rpm)下，將獲得的固體在叔丁基甲基醚(2mL)中振搖。在過夜之后，過濾懸浮液和真空干燥固體。FT-光譜示于圖9。粉末X射線衍射圖譜示于圖10?？v坐標(biāo)軸顯示以Lin(CPS)表達(dá)的衍射強(qiáng)度。實(shí)施例6 :1-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5_甲基_6_(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物鹽(C21H21N3O3. HCl. H2O)將化合物(I)(200. 4mg)溶于 HCl (O. IN) (5. 5mL)和額外的 H2O (60mL)和乙醇(IOmL)。將懸浮液攪拌2小時(shí)，過濾。蒸發(fā)(N2)透明的溶液，將獲得的黃色固體真空干燥，然后在溫度循環(huán)(Tl=25°C，T2=30°C，500rpm)下，在叔丁基甲基醚(4mL)中振搖。在I天之后過濾懸浮液，真空干燥固體。將乙腈(4mL)加入固體，在超聲浴中處理懸浮液(IOmin)，在25°C振搖(30min)。過濾懸浮液,真空干燥。FT-光譜示于圖11。粉末X射線衍射圖譜示于圖12?？v坐標(biāo)軸顯示以計(jì)數(shù)/s表達(dá)的衍射強(qiáng)度。實(shí)施例7 :1_環(huán)丙基-8-甲基-7-[5_甲基_6_(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸鉀鹽，C21H20KN3O3將化合物(I)(IOOmg)溶于 H20(5mL)，加入 KOH(O. 05M) (5. 5mL)。過濾溶液，蒸發(fā)，將無定形殘余物在乙腈(O. 5mL)中振搖(溫度循環(huán)T1=25°C，T2=30°C，600rpm)，引起白色固體的形成。在I天之后，加入額外的乙腈(ImL)，將懸浮液在超聲浴中短暫處理，然后在與之前相同的溫度循環(huán)下振搖。在2小時(shí)之后，過濾懸浮液，真空干燥固體。FT-光譜示于圖13。粉末X射線衍射圖譜示于圖14?？v坐標(biāo)軸顯示以Lin(cps)表達(dá)的衍射強(qiáng)度。實(shí)施例8 :1-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5_甲基-6-(甲基氨基)_3_吡啶基]_4_氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸鈉鹽，C21H20N3NaO3將化合物(I)(22. 87g)懸浮于 H20(130mL)。加入 NaOH(O. 5M)水溶液(126mL)，持續(xù)Ih 20min。然后加入NaOH(l%)水溶液(I. 3mL)。在振搖混合物Ih之后，pH穩(wěn)定在
10.99-11. 00，混合物出現(xiàn)混濁。然后加水25mL，振搖15分鐘。加入又一部分水(25mL)，再 將混合物振搖15分鐘。冷卻溶液，獲得固體并凍干。IR光譜不于圖15。粉末X射線衍射圖譜示于圖16?？v坐標(biāo)軸顯示以Lin(cps)表達(dá)的衍射強(qiáng)度。實(shí)施例9 :水溶解度為了測(cè)定各鹽的水溶解度，在20°C和400rpm將各鹽的懸浮液振搖2h。各鹽的量和相應(yīng)的水體積概括于表I。隨后過濾混合物(O. I μ m離心濾器)，用HPLC測(cè)定濃度。表I
權(quán)利要求
1.I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-4-氧代-1,4-二氫-3-喹啉羧酸的藥用鹽，其特征在于它在水中的溶解度是> O. 050mg/mL。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的藥用鹽，其特征在于它在水中的溶解度是>O. 075mg/mL。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥用鹽，其選自檸檬酸鹽，半富馬酸鹽，馬來酸鹽，L-酒石酸鹽，甲磺酸鹽,鹽酸鹽,鉀鹽和鈉鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥用鹽，其是I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3_吡啶基]-4-氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸檸檬酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的藥用鹽，其是I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-4-氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸半富馬酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的藥用鹽，其是I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3_吡啶基]-4-氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸馬來酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的藥用鹽，其是I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3_吡啶基]-4-氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸L-酒石酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的藥用鹽，其是I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3_吡啶基]-4-氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求3的藥用鹽，其是I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3_吡啶基]-4-氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸鹽酸鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥用鹽，其是I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3_吡啶基]-4-氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸鹽酸鹽水合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥用鹽，其是I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3_吡啶基]-4-氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求3的藥用鹽，其是I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3_吡啶基]-4-氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸鉀鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求3的藥用鹽，其是I-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3_吡啶基]-4-氧代-1，4- 二氫-3-喹啉羧酸鈉鹽。
14.藥物組合物，包含作為活性成分的權(quán)利要求I至13中任一項(xiàng)的藥用鹽。
15.權(quán)利要求I至13中任一項(xiàng)的藥用鹽用作藥物的用途。
16.權(quán)利要求I至13中任一項(xiàng)的藥用鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染。
17.權(quán)利要求I至13中任一項(xiàng)的藥用鹽在治療或預(yù)防細(xì)菌感染中的用途。
18.通過給予治療有效量的權(quán)利要求I至13中任一項(xiàng)的藥用鹽來治療罹患細(xì)菌感染或有細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)的受試者的方法。
全文摘要
本發(fā)明提供1-環(huán)丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-4-氧代-1,4-二氫-3-喹啉羧酸的鹽，選自檸檬酸鹽，半富馬酸鹽，馬來酸鹽，L-酒石酸鹽，甲磺酸鹽，鹽酸鹽，鉀鹽和鈉鹽。
文檔編號(hào)A61K31/4725GK102884058SQ201080066622
公開日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2010年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月6日
發(fā)明者A·帕洛莫, L·安格拉達(dá) 申請(qǐng)人:菲爾若國際公司