專利名稱：苯甲酸阿格列汀的多晶形物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新形式的苯甲酸阿格列汀，包含新形式的苯甲酸阿格列汀的藥物組合物及其在治療2型糖尿病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿格列汀為選擇性的絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP IV)抑制劑，通過控制胰高血糖素樣肽I (GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP，也被稱為腸抑胃肽)的腸促胰島素活性，有效維持血糖體內(nèi)平衡(葡萄糖穩(wěn)態(tài)，glucose homeostasis)。因此,它被提出作為治療2型糖尿病的強(qiáng)效藥。阿格列汀的苯甲酸鹽(SYR-322)已經(jīng)表現(xiàn)出令人鼓舞的抗糖尿功效。阿格列汀化學(xué)命名為2- [6- [3 (R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4- 二氧代-1，2，
3,4-四氫嘧啶-1-基甲基]苯甲腈，由以下化學(xué)結(jié)構(gòu)表示
權(quán)利要求
1.一種苯甲酸阿格列汀的無定形形式(形式I)，其特征在于基本如圖2所示的DSC曲線。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無定形形式，具有的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在約66°C至約77°C之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無定形形式，進(jìn)一步的特征在于基本如圖4所示的TGA曲線。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無定形形式，進(jìn)一步的特征在于基本如圖5所示的IR光譜。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的無定形形式，其中所述IR光譜具有的特征峰在約401±4，448±4，525±4，559±4，586±4，608±4，672±4，722±4，766±4，805±4，832±4，864±4，948 ±4，964 ±4，1024 ±4，1066 ±4，1167 ± 4，1225 ± 4，1285 ± 4，1376 ± 4，1438 ±4，1549±4，1652±4，1701 ±4，2224±4，2852±4，2947±4，3064±4 和 3292±401^ 處。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無定形形式，進(jìn)一步的特征在于基本如圖6所示的拉曼光譜。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的無定形形式，其中所述拉曼光譜具有的特征峰在約194±4，237±4，289±4，319±4，348±4，396±4，415±4，470±4，534±4，593±4，672±4，745±4，767±4，811 ±4，848±4，917±4，945±4，1004±4，1045±4，1087±4，1111 ±4，1170±4，1186 ±4，1274±4，1293 ±4，1379 ±4，1468 ±4，1486 ±4，1565 ±4，1602 ±4，1654±4，1697±4，1748±4，1770±4，1863±4，2229±4 和 2950±401^ 處。
8.—種藥物組合物，包含作為有效組分的根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的苯甲酸阿格列汀的無定形形式(形式I)和藥學(xué)上可接受載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，以片劑的形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，用于治療由DPP-1V介導(dǎo)的病癥。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述由DPP-1V介導(dǎo)的病癥為2型糖尿病。
12.—種治療由DPP-1V介導(dǎo)的病癥的方法，包括給予需要其的受試者有效量的組合物，所述組合物包括根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的苯甲酸阿格列汀的無定形形式(形式I)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述DPP-1V介導(dǎo)的病癥為2型糖尿病。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述受試者為人類。
15.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的無定形形式的苯甲酸阿格列汀(形式I)的方法，包括以下步驟 (a)加熱苯甲酸阿格列汀，優(yōu)選地至苯甲酸阿格列汀形式A熔化；以及 (b)冷卻步驟(a)中獲得的已熔化的苯甲酸阿格列汀，以獲得無定形的苯甲酸阿格列汀(形式I)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述冷卻步驟包括快速冷卻或緩慢冷卻。
17.—種苯甲酸阿格列汀的無定形形式(形式II)，其特征在于基本如

圖12所示的拉曼光譜的。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的無定形形式，其中所述拉曼光譜具有的特征峰在約94±4，125±4，155 ±4，195±4，234±4，449±4，537 ±4，597±4，682±4，718±4，745 ±4，816±4，843±4，857±4，915±4，945±4，1004±4，1060±4，1087±4，1119±4，1177 ±4，1248 ±4，1273 ±4，1290 ±4，1364±4，1387 ±4，1466 ±4，1483 ±4，1529 ±4，1570 ±4，1654±4，`1685±4，1744±4，1769±4，1786±4，1847 ±4，1876 ±4，1904±4，`2950±4，3007±4 和`3039 ±401^ 處。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的無定形形式，進(jìn)一步由基本如圖8所示的DSC曲線表征。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的無定形形式，具有的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在約68°C至約73°C之間。
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的無定形形式，進(jìn)一步的特征在于基本如圖10所示的TGA曲線。
22.根據(jù)權(quán)利要求17所述的無定形形式，進(jìn)一步的特征在于基本如圖11所示的IR光-1'TfeP曰。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的無定形形式，其中所述IR光譜具有的特征峰在約405±4，521±4，558±4，600±4，604±4，673±4，695±4，722±4，766±4，810±4，833±4，866±4，948 ±4，1024 ±4，1067 ±4，1133 ± 4，1172 ±4，1228 ±4，1376 ±4，1441 ± 4，1558 ± 4，1655±4，1705±4，2224±4，2848±4，2951±4 和 3052±401^ 處。
24.一種藥物組合物，包含作為有效組分的根據(jù)權(quán)利要求17至23中任一項(xiàng)所述的苯甲酸阿格列汀的無定形形式(形式II)和藥學(xué)上可接受載體。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥物組合物，以片劑的形式。
26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的藥物組合物，用于治療由DPP-1V介導(dǎo)的病癥。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中所述由DPP-1V介導(dǎo)的病癥為2型糖尿病。
28.一種治療由DPP-1V介導(dǎo)的病癥的方法，包括給予需要其的受試者有效量的組合物，所述組合物包括根據(jù)權(quán)利要求17至23中任一項(xiàng)所述的苯甲酸阿格列汀的無定形形式(形式II)。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述由DPP-1V介導(dǎo)的病癥為2型糖尿病。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述受試者為人。
31.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求17至23中任一項(xiàng)所述的無定形形式的苯甲酸阿格列汀(形式II)的方法，包括以下步驟 (a)溶解苯甲酸阿格列汀，優(yōu)選地將苯甲酸阿格列汀形式A溶解于乙醇中；以及 (b)蒸發(fā)溶劑，以沉淀出無定形苯甲酸阿格列汀(形式II)。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的苯甲酸阿格列汀的無定形形式、包含該新的苯甲酸阿格列汀的無定形形式的藥物組合物、其制備方法以及其在治療由DPP-IV介導(dǎo)的病癥，尤其是2型糖尿病中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/513GK103068392SQ201080066744
公開日2013年4月24日 申請日期2010年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月12日
發(fā)明者埃胡德·馬羅姆, 塞·魯比諾夫 申請人:Mapi醫(yī)藥公司