專利名稱：用于抑制par2 活化角質細胞的組合物和方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通過使用維生素B3化合物、N-酰基氨基酸化合物和糖海帶提取物來提高PAR2抑制的方法。
背景技術：
黑素是皮膚色素沉著的基礎化合物。黑素是黑素細胞中由一組復雜的反應產生的，這些反應在基本水平上涉及酪氨酸酶以及作為底物的L-酪氨酸。酪氨酸酶催化L-酪氨酸至DOPA (L-3，4-二羥基苯丙氨酸)的轉化和DOPA至多巴醌的轉化。多巴醌經歷進一步轉化以形成黑素。黑素在被稱作黑素小體的細胞器中聚集，所述黑素小體沿著被稱為枝狀體的黑素細胞的細絲轉移到角質細胞。在黑素小體中表達有大約1500種基因產物，其中的600種在任何給定的時間表達，同時其中的100種被認為是黑素小體所獨有的。此外，還有許多調控元件涉及信號發(fā)送、黑素小體在黑素細胞內的轉移、以及將黑素小體轉移到角質細胞。黑素的生產周期的一種機理是通過細胞的吞噬作用將黑素小體從黑素細胞中轉移到角質細胞。研究已發(fā)現，在角質細胞上表達的蛋白酶-活化的受體2 (PAR-2)參與了黑素小體的轉移，并因此PAR-2可調控色素沉著。參見 Seiberg,M.等人發(fā)表的 The Protease-Activated Receptor 2RegulatesPigmentation via Keratinocyte-Melanocyte Interactions, Experimental CelIResearch254，25 - 32(2000)。用胰蛋白酶(或胰蛋白酶樣蛋白酶)(或用肽激動劑SLIGRL)活化PAR-2可引起色素沉著，所述色素沉著在某些情況下可表現為色素沉著斑點或不均勻的皮膚色調。因此，可抑制胰蛋白酶(或胰蛋白酶樣蛋白酶)活化PAR-2的化合物被認為通過角質細胞破壞或降低黑素細胞的吞噬作用。抑制PAR-2活化的化合物可能會調控色素沉著過度和黑素過度產生。與黑素過度產生相關的病癥被稱為色素沉著過度。例如，黑變病或黃褐斑是一種病癥，其特征在于邊界清晰的斑點狀褐色斑點的發(fā)育，它們通常對稱地分布于臉頰、額頭之上，并且有時出現在上嘴唇和頸部上。這種病癥在很多情況下在孕期(妊娠期黑斑或“妊娠面斑”)和絕經期發(fā)生。另外，此病癥在很多情況下存在于口服避孕藥的人群中，也偶爾存在于一些沒有口服避孕藥的未孕婦女中，有時存在于男人中。與上文所述相似的面部色素沉著過度形態(tài)可能與被稱作黃褐斑的慢性肝病相關。另一種與老化的皮膚相關的常見病癥是有時被稱為“老年斑”的暗斑的發(fā)展。色素沉著過度的其它形式能夠由紫外線輻照或其它炎性刺激引起。色素沉著過度也可由對這種病癥的遺傳傾向引起，或者可在傷口愈合期間產生。市場上銷售用于改善色素沉著過度外觀的許多活性成分。例如，使用諸如N-?；奖彼岷蚇-酰基酪氨酸的N-?；被峄衔锖途S生素B3已顯示有益于體外調控黑素產生。參見Millikin, C. L.等人中。(2008年2月)。2008年在San Antonio, TX舉行的美國皮膚病學會上，一個海報介紹了十一碳-10-烯?；?苯丙氨酸(酰苯胺#)在體外調控黑素產生方面能給化妝品成分N-乙?；咸前泛?煙酰胺提供附加的有益效果。雖然現有的產品在調控色素沉著過度上是有效的，但持續(xù)需要更有效的產品。糖海帶(褐色的藻類物質)的提取物是本領域已知的。一個實例是以商品名菲羅蕊金由Biotech Marine, France出售的。如美國專利申請公開2008/0119527A1所描述,菲羅蕊金已知為可調控皮脂腺活性的反脂溢性劑。褐色藻類的提取方法也是已知的。歐洲專利1074262B1描述了用于一種類褐藻類與楔基海帶種的提取方法。這些提取物被描述為用于化妝品組合物中作為滲透保護膜、自由基清除劑、或抗皮膚老化作用。以品牌名SK-1I面部 精華(Procter&Gamble, Cincinnati, 0H)銷售的化妝品組合物具有約1. 25%的菲羅蕊金濃度。SK-1I面部精華以一種滋潤皮膚而不增加油性光澤的補水水凝面膜進行銷售。發(fā)明概述抑制PAR2活化角質細胞的組合物包含維生素B3化合物、N-?；被峄衔锖吞呛崛∥?。在某些實施方案中，抑制PAR2活化角質細胞的組合物包含煙酰胺、N-1^一碳烯酰基L-苯丙氨酸和糖海帶提取物。本發(fā)明還涉及通過施用本發(fā)明所公開的組合物來抑制PAR2活化角質細胞的方法。響應于在發(fā)明背景中已被確認的技術問題，本發(fā)明可采用其它形式。本發(fā)明的其它形式可從下面的發(fā)明詳述中了解。附圖簡述據信，通過下文說明結合附圖將更好地理解本發(fā)明。參考圖片不應被理解為是對本發(fā)明范圍的限制。

圖1是點滴器形式的示例性施用裝置。圖2是棒狀形式的示例性施用裝置。圖3是窄頭管形式的示例性施用裝置。圖4是一張參與者的全彩圖像。發(fā)明詳述除非另外指明，本文所用的所有百分比和比率均按組合物的總重量計，并且所有的測量均在25°C下進行。所有數值范圍是包括端值在內的較窄的范圍；描述的范圍上限和下限是可互換的以形成沒有明確描述的范圍。本發(fā)明的組合物可包含基本組分以及本文所描述的任選成分，基本上其組成或由其組成。如本文所用，“基本上由組成”是指所述組合物或組分可包括附加成分，只要附加成分不會在本質上改變本發(fā)明權利要求保護的組合物或方法的基本特性和新型特性。本文參照組合物所用的術語“施用”是指將本發(fā)明的組合物施用或鋪開在人類的皮膚表面上，例如表皮上。如本文所用，術語“皮膚病學可接受的”是指所述組合物或組分適用于與人類的皮膚組織接觸，而無不適當的毒性、不相容性、不穩(wěn)定性、過敏反應等等。如本文所用的術語“安全且有效量”是指可足以顯著地引起積極有益效果的化合物或組合物的量。如本文所用的術語“發(fā)炎后色素沉著過度”是指響應瞬時發(fā)炎事件(尤其是在深色皮膚的受體者身上)而發(fā)生的色素沉著的急性或暫時增加。一旦瞬時發(fā)炎事件消失，發(fā)炎后色素沉著過度通常就平息了。瞬時發(fā)炎事件的實例包括但并不限于痤瘡病變、毛發(fā)向內生長、刮傷、昆蟲叮咬、表面活性劑的損害和短期紫外線曝光。
如本文所用的術語“色素沉著斑點”是指限定的皮膚區(qū)域，其中由于局部的和慢性的或系統(tǒng)性過度產生黑素，所述色素沉著大于鄰近區(qū)域的皮膚。色素沉著斑點的直徑通常介于約2_和約IOmm之間，但是斑點也可能更小或更大。色素沉著斑點可包括老年斑、太陽斑、陽光雀斑、低黑色素病變、雀斑、以及黃褐斑點中的一者或多者。如本文所用的術語“老年斑”是指限定的皮膚區(qū)域，其中因由固有的或外在的老化因素引起的局部的和慢性黑素過度產生而使得該區(qū)域的色素沉著大于相鄰區(qū)域。如本文所用的術語“皮膚調色劑”是指一種試劑，所述試劑調控黑素產生信號、黑素的合成、黑素在黑素細胞和 角質細胞之間的系統(tǒng)性傳送、和/或黑素降解。皮膚調色劑可通過作為淡色或減少色素沉著的美容劑來改善不均勻皮膚色調的外觀。如本文所用的術語“皮膚色調”是指在皮膚上由系統(tǒng)性而非瞬時的黑素合成所形成的黑素的總體外觀。皮膚色調通常在較大的皮膚區(qū)域之上表征。理想地，所述區(qū)域可小于100mm2，但是想象成如整個面部皮膚或任何面部皮膚表面的較大區(qū)域。皮膚色調可通過圖像分析來測量。例如，總體明度可通過在L*a*b色彩空間中的L*坐標來測量(國際照明委員會)。發(fā)色團作圖，例如黑素作圖和黑素濃度，可用作整體皮膚色調的指示。平均黑素可從發(fā)色團圖譜數據來計算。另外，皮膚色調的均勻度可通過黑素的均勻度確定，所述黑素的均勻度也可從發(fā)色團圖譜數據來計算。合適的發(fā)色團作圖技術在以下實例中進行了討論。如本文所用的術語“面部皮膚表面”是指額頭、眶周、臉頰、口周、下巴和鼻部皮膚表面中的一者或多者。1.組合物本發(fā)明的組合物用于治療、調控、改善、和/或預防黑素沉著過度。所述組合物用于施用到哺乳動物的皮膚表面，尤其是人類的皮膚。所述組合物可為各種各樣的產品形式，包括但不限于溶液、懸浮液、乳液、面霜、凝膠、調理劑、棒狀產品、筆狀產品、噴劑、氣溶膠、油膏、清潔液體洗滌劑和固體棒、洗發(fā)劑和毛發(fā)調理劑、軟膏、泡沫、粉末、摩絲、剃刮膏、擦拭物、試紙、遮瑕膏、電子粉片遮瑕膏、傷口敷料和粘合劑繃帶、水凝膠、成膜產品、面部和皮膚面膜(有或沒有不溶薄片)，諸如基礎粉底、眼線和眼影的化妝品等等。所述組合物形式可符合所選擇的特定的皮膚病學可接受的載體，如果這些載體在所述組合物中存在的話。A.糖海帶提取物本發(fā)明的組合物包含安全且有效量的糖海帶提取物，褐色藻類提取物。優(yōu)選的提取物是購自Marine Biotech, France的菲羅蕊金和/或菲羅蕊金B(yǎng)G。另一種合適的糖海帶提取物以產品代號HG657購自Ennagram, France。所述組合物可以按所述組合物的重量計至少約0. 001%、0. 0006%,0. 2%、或1%的量包含菲羅蕊金和/或菲羅蕊金B(yǎng)G。所述組合物可以按所述組合物的重量計至少約50%、20%、10%、5%或1%的量包含菲羅蕊金和/或菲羅蕊金B(yǎng)G0使用的菲羅蕊金和/或菲羅蕊金B(yǎng)G的示例性范圍包括按所述組合物的重量計0. 008%至 50%、約 0. 04% 至 20%、0. 2% 至 10%、1% 至 5%、以及 1% 至 3%。所述組合物可包含足夠量的糖海帶提取物以提高或改善所述組合物內其它活性物質的色素沉著過度的治療效果。在一個實施方案中，所述組合物包含足夠量的糖海帶提取物以提高或改善維生素B3化合物和/或N-酰基氨基酸化合物的功效。在某些實施方案中，所述糖海帶提取物可提高或改善煙酰胺和/或N-十一碳烯酰-L-苯基丙氨酸的功效。在另一個實施方案中，所述組合物可包含足夠量的糖海帶提取物以提高或改善所述組合物內其它活性物質的PAR-2抑制作用。在某些實施方案中，所述糖海帶提取物可提高或改善煙酰胺和/或N-十一碳烯酰-L-苯基丙氨酸的PAR-2抑制作用。在另一個實施方案中，所述組合物包含足夠量的糖海帶提取物以提高所述組合物內其它成分的PAR2抑制作用。例如，所述組合物可包含足夠量的糖海帶提取物以提高維生素B3化合物和N-?；被峄衔锏慕M合物中其它成分的PAR2抑制作用。所述糖海帶提取物可包含其它化合物，例如水、增稠劑、保濕劑、溶劑和增溶劑等。例如，菲羅蕊金和/或菲羅蕊金B(yǎng)G大約包含約1%至約2. 5%的干提取物，其中剩余材料為惰性載體。因此，本發(fā)明的組合物可包含按所述組合物的重量計約0. 00001%至約1. 25%，在一個實施方案中約0. 00006%至約0. 5%，在另一個實施方案中約0. 002%至約0. 25%的量的糖海帶提取物。在另一個實施方案中，所述組合物包含按所述組合物的總重量計約0. 01%至約0. 125%，并且在另一個實施方案中0. 01%至0. 075%的糖海帶提取物。所述糖海帶提取物可用本領域已知的方法制備，例如歐洲專利1074262B1中所描述的方法。B. N-?；被峄衔锼鼋M合物可包含安全且有效量的一種或多種N-?；被峄衔?。氨基酸可為本領域已知氨基酸中的任何一種。N-?；被峄衔锇∟-?；被?、它們的異構體、它們的鹽、以及它們的衍生物。本發(fā)明的N-酰基氨基酸化合物符合式1:
權利要求
1.一種抑制PAR2活化角質細胞的方法，所述方法包括將包含維生素B3化合物、N-?；被峄衔锖吞呛崛∥锏慕M合物施用到皮膚表面一段足以抑制PAR2活化角質細胞的時間的步驟。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述皮膚表面是面部皮膚表面。
3.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中將所述組合物施用到所述皮膚表面上的色素沉著斑點。
4.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中每天至少一次或兩次將所述組合物施用到所述皮膚表面至少約4周或8周。
5.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述組合物還包含皮膚病學可接受的載體。
6.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述組合物還包含調色劑、防曬活性物質、抗炎劑活性物質、或它們的組合。
7.如前述權利要求中任一項所述的方法，其中所述方法還包括優(yōu)選通過成像裝置來識別需要PAR2抑制的皮膚表面的步驟。
8.一種抑制PAR2活化角質細胞的方法，所述方法包括將包含維生素B3化合物、N-?；被峄衔锖吞呛崛∥锏慕M合物施用到皮膚表面的步驟，其中至少每天施用所述組合物至少I小時的接觸時間。
9.一種用于抑制PAR2活化角質細胞的組合物，包含 a.約0.5%至約10%的煙酰胺， b.約0.001至約10%的N- -|碳烯酰-L-苯基丙氨酸,和 c.足以提高煙酰胺和N-十一碳烯酰-L-苯基丙氨酸的PAR2抑制的量的糖海帶提取物。
全文摘要
本發(fā)明將抑制PAR2活化角質細胞的組合物公開為包含維生素B3化合物、N-?；被峄衔锖吞呛崛∥?。在一個實施方案中，抑制PAR2活化角質細胞的組合物包含煙酰胺、N-十一碳烯酰基、L-苯丙氨酸和糖海帶提取物。針對在發(fā)明背景中確認的技術問題，本發(fā)明可采取包括抑制PAR2活化角質細胞的方法在內的其它形式。
文檔編號A61K8/67GK103002869SQ201080068175
公開日2013年3月27日 申請日期2010年7月22日 優(yōu)先權日2010年7月22日
發(fā)明者C·L·斯萬松, 箱崎智洋, L·T·勞克林二世 申請人:寶潔公司