專利名稱：新穎的trpv3調(diào)節(jié)劑的制作方法
新穎的TRPV3調(diào)節(jié)劑技術(shù)領(lǐng)域
本文公開了為瞬時感受器電位類香草素3 (TRPV3)調(diào)節(jié)劑的化合物、含有這種化合物的組合物以及使用這種化合物和組合物治療疾病狀態(tài)和病癥的方法。
背景技術(shù)：
類香草素通道(TRPV1-4)的一種子集被稱為熱敏性TRPs，以反映所觀察到的熱引發(fā)通道在閾值為25°C至52°C的連續(xù)溫度內(nèi)開放(Caterina，M.J.；Rosen, T.A.；Tominaga, M.；Brake, A.J.；Julius, D., Nature 1999, 398, 436-441)。TRPV3 特征性地響應(yīng)>31°C的無害熱，在人類的生理溫度37°C附近表現(xiàn)出敏銳的敏感性，且在重復(fù)加熱后敏感性顯著(Smith, G.D.；Gunthorpe, M.J.；Kelsell, R.E.；Hayes, P.D.；Reilly,P.;Facer，P.；Wright, J.E.；Jermanj J.C.；Walhin, J.P.;0oi，L ;Egerton，J.；Charles, K.J.； Smart, D.； Randal I, A.D.； Anandj P.；Davis, J.B., Nature 2002，418, 186-190.;Xu，H.；Ramsey, 1.S.;Kotecha，S.A.；Moran, M.M.；Chong, J.A.；Lawson, D.;Ge，P.；Lilly, J.;Silos_Santiago， 1.;Xie，Y.;DiStefano，P.S.；Curtis, R.；Claphamj D.E.，Nature 2002，418, 181-186 ;Peier，A.M.；Reeve, A.J.；Anderssonj D.A.;Moqrich，A.；Earley, T.J.;Hergarden，A.C.；Story, G.M.；Colley,S.;Hogenesch，J.B.；McIntyre, P.；Bevan, S.;Patapoutian，A.，Science 2002，296, 2046-2049)。
TRPV3為鈣可滲透非選擇性陽離子通道，而且還可以滲透其他陽離子，例如鈉。多個化合物已顯示出 可激活TRPV3，包括:單胳烯、樟腦(Peier，A.M.et al., 2002 ；Moqrichj A.；Hwang, S.W.；Earley, T.J.;Petrus，M.J.；Murray, A.N.；Spencer, K.S.；Andahazyj M.；Story, G.M.;Patapoutian，A.，Science 2005，307, 1468-1472 ;Xu，H.；Blair, N.T.;Clapham，D.E.，J Neurosc1.2005，25，8924-8937)、香芹酚和麝香草酌.(Xuj H.;Delling，Μ.；Junj J.C.;Clapham，D.Ε.Nat Neurosc1.2006，9,628-635 ;Vogt_Eisele，A.K.；Weber, K.；Sherkhelij M.A.；Vielhaber, G.;Panten，J.;Gisselmann，G.;Hatt，H., Br J Pharmacol.2007，151 y 530-540 ；Earley, S.；Gonzales, A.L ；Garcia, Z.1.，Mol Pharmacol.2010，Jan 19.[Epub 先于印刷])；薄荷酉享(Macpherson，L.J.； Hwang, S.W.；Miyamoto, T.； Dubinj A.E.;Patapoutian，A;Story, G.M.，Mol Cell Neurosc1.2006，32，335—343 ;Vogt_Eisele，A.K.et al.，2007);肉桂醒(Macpherson，L J.et al.， 2006);醋酸因香酌■( incensole acetate)(Moussaieff，A.；Rimmerman, N.；Bregmanj T.;Straiker，A.;Felder，C.C.；ShohamjS.;Kashman，Y.;Huang，S.M.;Lee，H.；Shohamij E.;Mackie，K.；Caterina, M.J.；Walker, J.M.；Fride, E.;Mechoulam，R.，F(xiàn)ASEB J.2008，及，3024-3034);和類香草素類似物、丁香油酷和乙基香蘭素(Hu，H.Z.；Gu, Q.；Wang, C.；Colton, C.K.;Tang，J.;Kinoshita_Kawada，M.；Lee, L Y.；Wood, J.D.;Zhu，Μ.X.，J Biol Chem.2004，279, 35741-35748 ;Vogt-Eisele，A.K.et al., 2007 ;Xu，H.et al., 2006)。雖然2-氨基乙氧基二苯基硼酸鹽(2-APB)和二苯基硼酸酐(DPBA)較弱(EC5Q 40μM)且非特異性跨越TRPs，但它們在細胞實驗和電生理學(xué)中已被廣泛且富有成效地用于表征TRPV3的關(guān)鍵屬性(Hu, H.Z.et al., 2004 ；Chung, Μ.K.；Lee, H.；Mizuno, A.；Suzuki,M.；Caterina, M.J.J Neurosc1.2004, 24，5177—5182 ；Chung, M.K.；Giiler, A.D.；Caterina, M.J., J Biol Chem.2005, 280, 15928-15941)。雖然熱和直接配體結(jié)合顯然是TRPV3藥理學(xué)的核心，但是由花生四烯酸、其他不飽和脂肪酸衍生物(Hu，H.Z.；Xiao,R.；ffang, C.；Gao, N.； Co I ton, C.K.；ffood, J.D.；Zhu, Μ.X., J Cell Physiol.2006,208, 201-212)和一氧化氮(Aley, Κ.0.；McCarter, G.；Levine, J.D., J Neurosc1.1998,18, 7008-7014 ；Yoshida, T.；Inoue, R.；Morii, T.；Takahashi, N.；Yamamoto,S.；Hara, Y.；Tominaga, M.；Shimizu, S.；Sato, Y.；Mori, Y., Nat Chem Biol.2006,2’ 596-607)引起的增強作用的越來越多的證據(jù)表明，真正的激活涉及激活G蛋白偶聯(lián)受體和下游第二信使信號級聯(lián)反應(yīng)(例如，磷脂酶C、蛋白激酶C)，其介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)和傷害性感受器敏化，與基礎(chǔ)狀態(tài)相比，在病理生理狀態(tài)下可提高TRPV3的功能(Xu，H.etal., 2006)。
證據(jù)表明，TRPV3基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控限制其基本表達，并負責神經(jīng)損傷后的表達增強。與未受傷的大鼠相比，在神經(jīng)性疼痛的脊神經(jīng)結(jié)扎模型中，從大鼠L4和L5DRG神經(jīng)元中回收的TRPV3 mRNA水平升高(US7396910)。TRPV3類似的上調(diào)在外周神經(jīng)損傷后的人類感覺神經(jīng)兀中也已觀察到(Facer, P.；Casula, M.A.；Smith, G.D.；Benham, C.D.；Chessellj 1.P.；Bountraj C.;Sinisi，M.;Birch，R.；Anandj P., BMC Neurol.2007，7,11-22 ；Smith G.D.et al.， 2002)。
TRPV3與其他熱敏性TRPs相區(qū)別的一個特征是其相對突出的定位在皮膚上(Peier, A.M.et al., 2002 ；Xu, H.et al., 2002)。TRPV3 也在背根神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)節(jié)、脊髓和大腦中表達(Xu, H.et al., 2002 ；Smith G.D.et al., 2002)。其獨特的組織輪廓、在最接近傷害性神經(jīng)元的角化細胞中的顯著表達(Chung, Μ.K.；Lee,H.；Caterina, M.J., J Biol Chem.2003, 278, 32037-32046 ；Chung, Μ.K.；Lee, H.；Mizuno, A.；Suzuki, M.；Caterina, M.J.J Biol Chem.2004, 279, 21569-21575 ；Peier, A.M.et al.， 2002 ；Xu, H.et al.， 2002)，以及在疾病狀態(tài)下 TRPV3 的上調(diào)與 TRPV3 在疼痛中可能的作用是一致的(Caterina MJ., Am J Physiol Regul IntegrComp PhysioL 2007, 292, R64-R76 ；Lee, H.；Caterina, M.J., Pflugers Arch.2005, 451, 160-167 ；Giiler, A.D.；Lee, H.；Iida, T.；Shimizu, 1.；Tominaga, M.；Caterina, M., J Neurosc1.2002, 22，6408-6414 ；Chung, M.K.et al., 2003 ；Chung,Μ.K.；Lee, H.；Mizuno, A.；Suzuki, M.；Caterina, M.J.J Biol Chem.2004, 279,21569-21575)。在角化細胞的細胞系中，刺激TRPV3可導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的釋放，包括白細胞介素-1。因此，TRPV3在調(diào)節(jié)由炎癥刺激物的釋放引起的炎癥、瘙癢(Steinhoff，M.andBiro, T.J.1nvest.Dermatology, 2009，129, 531-535)和疼痛中可能也發(fā)揮了重要的作用。此外，TRPV3定位在非神經(jīng)組織，尤其是皮膚，還表明通道的藥理調(diào)節(jié)可提供一種療法以用于治療損害皮膚屏障的疾病(Montell，C.Cell, 2010, April 16，218-220)，并且還有益于除疼痛之外的疾病狀態(tài)，但尚未確定。因此，可調(diào)節(jié)TRPV3的一種或多種功能的化合物可能具有多種治療用途。發(fā)明內(nèi)容
本文公開了式⑴化合物:
權(quán)利要求
1.式⑴化合物，
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、溶劑化物的鹽或鹽的溶劑化物，其中-X1為-OH且X2為氫。
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、溶劑化物的鹽或鹽的溶劑化物，其中-X1為=NOR10且X2 不存在。
4.權(quán)利要求1的化 合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、溶劑化物的鹽或鹽的溶劑化物，其中X3為CH2或O。
5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、溶劑化物的鹽或鹽的溶劑化物，其中G1為雜芳基或芳基，其各自為權(quán)利要求1所述任選取代的。
6.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、溶劑化物的鹽或鹽的溶劑化物，其中G1為任選取代的雜芳基。
7.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、溶劑化物的鹽或鹽的溶劑化物，其中G2為G2d。
8.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、溶劑化物的鹽或鹽的溶劑化物，其中 G2 為-(CRlgR2g)r-G2d0
9.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、溶劑化物的鹽或鹽的溶劑化物，其中G1為任選取代的雜芳基或任選取代的芳基，并且G2為G2d。
10.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、溶劑化物的鹽或鹽的溶劑化物，其中G1為任選取代的雜芳基或任選取代的芳基，并且G2為-(CRlgR21-G'
11.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、溶劑化物的鹽或鹽的溶劑化物，其具有式(1-1)
12.權(quán)利要求11的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、溶劑化物的鹽或鹽的溶劑化物，其中G1為雜芳基或芳基，其各自為權(quán)利要求1所述任選取代的。
13.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、溶劑化物的鹽或鹽的溶劑化物，其中G2為G2d或-(CRlgR2g)「G2d。
14.權(quán)利要求13的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、溶劑化物的鹽或鹽的溶劑化物，其中u為O或I。
15.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、溶劑化物的鹽或鹽的溶劑化物，其中 G2 為-(CRlgR2g)r-G2d0
16.權(quán)利要求15的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、溶劑化物的鹽或鹽的溶劑化物，其中u為O或I。
17.權(quán)利要求7、8、9、10、13、14、15和16中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、溶劑化物的鹽或鹽的溶劑化物，其中G2d為芳基、雜芳基或雜環(huán)，其各自為任選取代的。
18.權(quán)利要求17的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、溶劑化物的鹽或鹽的溶劑化物，其中G2d為任選取代的芳基。
19.權(quán)利要求18的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、溶劑化物的鹽或鹽的溶劑化物，其中X3為O或CH2。
20.權(quán)利要求18的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、溶劑化物的鹽或鹽的溶劑化物，其中X3為O ;X4為(CH2)m, X5為(CH2)n，并且m和η各自獨立地為I或2。
21.權(quán)利要求18的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、溶劑化物的鹽或鹽的溶劑化物，其中X3為O ;Χ4和X5中一個為鍵，并且另一個為(CH2)3或(CH2) 4。
22.權(quán)利要求18的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、溶劑化物的鹽或鹽的溶劑化物，其中X3為CH2，X4為鍵或(CH2)m, X5為(CH2)n，并且m和η各自獨立地為I或2。
23.權(quán)利要求1的化 合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、溶劑化物的鹽或鹽的溶劑化物，其中所述化合物選自 [1-(2-氟苯基)環(huán)丁基](吡啶-2-基)甲醇； [1-(3-氟苯基)環(huán)丁基](吡啶-2-基)甲醇； [1-(4-氟苯基)環(huán)丁基](吡啶-2-基)甲醇； [1-(3，4-二氟苯基)環(huán)丁基](吡啶-2-基)甲醇； 吡啶-2-基{1-[2-(三氟甲基)苯基]環(huán)丁基}甲醇； 吡啶-2-基{1-[3-(三氟甲基)苯基]環(huán)丁基}甲醇；[1-(2-甲基苯基)環(huán)丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(3-甲基苯基)環(huán)丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(4-甲基苯基)環(huán)丁基](吡啶-2-基)甲醇；吡啶-2-基{1_[2-(三氟甲氧基)苯基]環(huán)丁基}甲醇；吡啶-2-基{1_[3-(三氟甲氧基)苯基]環(huán)丁基}甲醇；吡啶-2-基{1_[4-(三氟甲氧基)苯基]環(huán)丁基}甲醇；{1-[3，5_雙(三氟甲基)苯基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基)甲醇；{1-[3_氟-5-(三氟甲基)苯基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基)甲醇；{1-[4_氟-3-(三氟甲基)苯基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基)甲醇；{1-[4-(甲磺酰)苯基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基)甲醇；{1-[3_氟-4-(三氟甲基)苯基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基)甲醇；{1-[4-( 二乙基氨基)苯基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基)甲醇；吡啶-2-基(1-吡啶-2-基環(huán)丁基)甲醇；吡啶-2-基(1-吡啶-3-基環(huán)丁基)甲醇；吡啶-2-基(1-吡啶-4-基環(huán)丁基)甲醇；[1-(1，I’-聯(lián)苯-4-基)環(huán)丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(3-苯氧基苯基)環(huán)丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(4-苯氧基苯基)環(huán)丁基](吡啶-2-基)甲醇；[1-(4-芐基苯基)環(huán)丁基](吡啶-2-基)甲醇；(S)-[l-(3，4-二氯苯基)環(huán)丁基](吡啶-2-基)甲醇；(S)-{1_[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基)甲醇；(S)-吡啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)丁基}甲醇；(S)-{1_[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基)甲醇；(S)-[l-(3，4-二氯苯基)環(huán)丁基](3-甲基吡啶-2-基)甲醇；嘧啶-2-基{1_[4-(三氟甲氧基)苯基]環(huán)丁基}甲醇；[1-(2-氟苯基)環(huán)丁基](嘧啶-2-基)甲醇；[1-(3-氟苯基)環(huán)丁基](嘧啶-2-基)甲醇；[1-(4-氟苯基)環(huán)丁基](嘧啶-2-基)甲醇；[1-(3，4-二氟苯基)環(huán)丁基](嘧啶-2-基)甲醇；嘧啶-2-基{1_[2-(三氟甲氧基)苯基]環(huán)丁基}甲醇；嘧啶-2-基{1_[3-(三氟甲氧基)苯基]環(huán)丁基}甲醇；[1-(3，4-二氯苯基)環(huán)丁基](嘧啶-2-基)甲醇；(S)-[l-(3，4-二氯苯基)環(huán)丁基](嘧啶-2-基)甲醇；(R)-[l-(3，4-二氯苯基)環(huán)丁基](嘧啶-2-基)甲醇；(S)-嘧啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)丁基}甲醇；(R)-嘧啶-2-基{1-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)丁基}甲醇；[1-(3，4-二氯苯基)環(huán) 己基](吡啶-2-基)甲醇；{l-[l-(3-氯苯基)乙基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基)甲醇；{!-[1-(2-甲基苯基)乙基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基)甲醇；{l-[l-(4-氟苯基)乙基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基)甲醇； {1-[1-(3-氟苯基)乙基]環(huán)丁基}(卩比唳-2-基)甲醇； {1-[1-(2-氟苯基)乙基]環(huán)丁基}(卩比唳-2-基)甲醇； {1-[1-(4_氯苯基)乙基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基)甲醇； {l-[l-(2-氯苯基)乙基]環(huán)丁基}(吡啶-2-基)甲醇； [1-(1-苯基乙基)環(huán)丁基](吡啶-2-基)甲醇； [1-(4-甲基芐基)環(huán)丁基](吡啶-2-基)甲醇； 3-{3-[(5_氟-1-萘基)氧基]丙基}-7-[(2_甲氧基吡啶-3-基)氨基]-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸； 吡啶-2-基(1-{1_[3-(三氟甲基)苯基]乙基}環(huán)丁基)甲醇； [1-(2, 3- 二氫-1H-茚-1-基)環(huán)丁基](吡啶-2-基)甲醇； 吡啶-2-基[1-(1，2，3，4-四氫萘-1-基)環(huán)丁基]甲醇； [1-(3, 4- 二氫-2H-色烯-4-基)環(huán)丁基](吡啶-2-基)甲醇； 批唳~2~基[1- (2, 2, 2- 二氟-1-苯基乙基)環(huán)丁基]甲醇； [4-(3, 4- 二氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇； (4-苯基四氫-2H-吡喃-4-基)(吡 啶-2-基)甲醇； [4-(3-氟苯基)四氫-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇； [4-(4-氟苯基)四氫-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇； [4-(3, 4- 二氟苯基)四氫-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇； [4-(4-氯苯基)四氫-2H-吡喃-4-基](吡啶-2-基)甲醇； 吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲醇； 吡啶-2-基{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲醇； 吡啶-2-基{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲醇； 2-(1-苯基環(huán)丁基)-1-(吡啶-2-基)乙醇； 2-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇； 2-[1-(4_氟苯基)環(huán)丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇； 2-[1-(3-氟苯基)環(huán)丁基]-1-(卩比唳-2-基)乙醇； 2-[1-(3-氯苯基)環(huán)丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇； 2-[1-(3，4_ 二氯苯基)環(huán)丁基]-1-(吡啶-2-基)乙醇； 1-(吡啶-2-基)-2-{1-[3-(三氟甲基)苯基]環(huán)丁基}乙醇； 1_(吡啶-2-基)-2-{1-[4-(三氟甲基)苯基]環(huán)丁基}乙醇； 1_(吡啶-2-基)-2-{1-[4-(三氟甲氧基)苯基]環(huán)丁基}乙醇； 1_(吡啶-2-基)-2-{1-[3-(三氟甲氧基)苯基]環(huán)丁基}乙醇； ⑵-l-[l-(3，4-二氯苯基)環(huán)丁基]羥基-1-(吡啶-2-基)甲亞胺；和 (5.)-[1-(3, 4- 二氯苯基)環(huán)丙基](卩比唳-2-基)甲醇。
24.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、溶劑化物的鹽或鹽的溶劑化物，和藥學(xué)上可接受的載體。
25.治療需要這種治療的受試者的疼痛的方法，其包括給予受試者治療有效量的權(quán)利要求I的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、溶劑化物的鹽或鹽的溶劑化物。
全文摘要
本文公開了式(I)的TRPV3調(diào)節(jié)劑，其中G1、X1、X2、X3、X4、X5、G2、Z1、Ra、Rb、u和p如在說明書中所定義。還提供了包含這種化合物的組合物以及使用這種化合物和組合物治療疾病狀態(tài)和病癥的方法。
文檔編號A61K31/4433GK103140476SQ201080069526
公開日2013年6月5日 申請日期2010年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月10日
發(fā)明者E.K.貝伯特, B.克拉法姆, P.B.科克斯, J.F.達寧, A.戈姆茨延, M.E.科特, P.R.基姆, E.A.沃伊特 申請人:Abbvie 公司