專利名稱：含有微聚集體的口腔組合物的制作方法
含有微聚集體的口腔組合物本發(fā)明涉及用于口腔以延遲牙斑和/或牙石的累積的口腔護理組合物。本發(fā)明提供復(fù)合物，所述復(fù)合物含有相對不溶的金屬、金屬鹽或金屬氧化物(例如氧化鋅)的聚合物涂布的、表面活性劑穩(wěn)定的顆粒的微聚集體，以及所述顆粒在用于延遲牙斑和/或牙石的累積的方法中的用途。
背景技術(shù)：
牙斑在牙齒上形成為膜。其為微生物生長的產(chǎn)物，為由大量嵌入基質(zhì)的微生物組成的在牙齒表面上累積的致密微生物層。微生物主要為球菌樣生物，特別是在早期斑塊中，所述球菌樣生物在至少一些人的口腔內(nèi)在幾天后變?yōu)榻z狀生物。在牙齒預(yù)防處理后已觀察到形成牙斑，因為細菌在牙釉質(zhì)中的缺陷內(nèi)生長，它們存在于其中且保持未受預(yù)防處理影響。斑塊可在牙齒表面的任何部分上形成，并且發(fā)現(xiàn)特別是在牙齦邊緣處，在牙釉質(zhì)的裂縫中，以及在牙石的表面上?？紤]斑塊對牙齒的作用的重要性在于斑塊傾向于產(chǎn)生牙齦炎和可能的其它類型的牙周疾病以及齲齒和牙石。牙斑為牙石的前體。后者由牙齒上累積的斑塊形成為硬的礦物質(zhì)化沉積物形式。特別傾向于在牙齦邊緣處形成，即，牙齒和牙齦的接合處。斑塊的細菌組分和非細菌組分二者均礦物質(zhì)化，以形成牙石，除了礦物質(zhì)化的細菌以外，所述牙石還包含有機成分(例如上皮細胞、活的細菌、唾液蛋白質(zhì)、白血球)、和具有分子結(jié)合的鈣和磷的物質(zhì)的晶體，例如，羥基磷灰石、磷酸八鈣、透鈣磷石和白磷鈣礦。認為牙石(如斑塊)是牙周疾病中的主要誘因。已描述聚合物顆粒內(nèi)含有金屬氧化物(包括氧化鋅)的治療性組合物。例如，US6，368，586公開了方法和組合物，其中將金屬氧化物(包括氧化鋅)加入到含有治療性成分的聚合物微聚集體中， 以增強治療性聚合物對粘膜表面的粘附。公開了用于生產(chǎn)聚合物/金屬氧化物顆粒的噴霧干燥和若干備選的路線。US 7，691，413描述了復(fù)合物顆粒、生產(chǎn)所述復(fù)合物顆粒的方法以及含有所述復(fù)合物顆粒的化妝品，所述復(fù)合物含有具有80%或更小結(jié)晶度的聚烯烴基樹脂和通過熱熔體微封裝或噴霧冷卻而得到的氧化鋅。已知氧化鋅和鋅鹽為口腔護理產(chǎn)品中的有用的成分。例如，US 5，486，350在可用于牙膏的抗牙垢或抗牙石化合物的列舉中描述了鋅化合物，包括氧化鋅。氧化鋅還在聚合物基質(zhì)內(nèi)分散，流延成膜，并且分成條，用于結(jié)合到口腔護理組合物中。然而，在口腔護理產(chǎn)品中配制氧化鋅具有挑戰(zhàn)性，這是由于顆粒傾向于團聚和從制劑沉淀(氧化鋅幾乎不溶于水)和/或與其它成分反應(yīng)。發(fā)明概述
在一種實施方案中，本發(fā)明提供了包含微聚集體的口腔護理組合物，所述微聚集體包含金屬、金屬鹽或金屬氧化物(例如氧化鋅)的相對不溶的較小顆粒與表面活性劑和聚合物涂層，提供對牙垢和斑塊的增強控制。在一種實施方案中，基本不溶的金屬、金屬鹽或金屬氧化物(例如，氧化鋅)的顆粒的平均直徑為0.1-10微米，例如，0.2-2微米，例如，約1.4微米，例如，平均表面積為
0.1-10 m2/g，例如，0.5-5 m2/g，例如，約0.7 m2/g，與表面活性劑和聚合物一起團聚成為微聚集體。微聚集體因此為大于5微米的團塊，例如，大于20微米并且小于50微米。它們通過以下形成:例如，將金屬或金屬氧化物的顆粒與表面活性劑和聚合物在溶劑存在下共混，并干燥，例如，噴霧干燥。表面活性劑優(yōu)選為非離子表面活性劑，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(例如，吐溫系列的一種(例如吐溫80)或聚乙氧基化的生育酚(tocopheral)(例如D-α-生育酚PEG 1000琥珀酸酯))，其防止顆粒聚集并保持單個顆粒尺寸。聚合物優(yōu)選為基于溶解性質(zhì)選擇的水溶性聚合物或聚合物的共混物，所述溶解性質(zhì)主要是化學(xué)組成和分子量的函數(shù)。優(yōu)選聚合物溶于唾液中，以釋放金屬或金屬氧化物顆粒，但是與口腔護理制劑(例如牙膏)中存在的化合物(例如，甘油、山梨糖醇和少量的水)穩(wěn)定。在使用時，涂布的團塊破裂并且在牙齒和牙齦表面處釋放金屬、金屬鹽或金屬氧化物顆粒。在另一實施方案中，提供了使用本發(fā)明的制劑用于延遲牙斑和/或牙石累積的方法。發(fā)明詳述
在第一實施方案中，本發(fā)明提供了微聚集體，所述微聚集體包含基本不溶的金屬、金屬鹽或金屬氧化物的聚合物涂布的、表面活性劑穩(wěn)定的顆粒，例如用于以下組合物的所述微聚集體。在一種實施方案中，將包含微聚集體的復(fù)合物與合適的載體加入到制劑中，例如包含基本不溶的金屬、金屬鹽或金屬氧化物的聚合物涂布的、表面活性劑穩(wěn)定的顆粒的微聚集體和載體的口腔護理復(fù)合物(復(fù)合物1.0)，例如:
1.0.1.復(fù)合物1.0，其中所述微聚集體通過噴霧-干燥在溶劑(例如，水性溶劑，例如選自水和水性乙醇)中的顆粒、表面活性劑和聚合物的混合物而形成。1.0.2.前述復(fù)合物中的任一種，其中所述基本不溶的金屬、金屬鹽或金屬氧化物選自氧化鋅、二氧化錫、氟化鈣和二氧化鈦和它們的混合物。1.0.3.前述復(fù)合物中的任一種，其中所述基本不溶的金屬、金屬鹽或金屬氧化物為氧化鋅。 1.0.4.前述復(fù)合物中的任一種，其中所述基本不溶的金屬、金屬鹽或金屬氧化物在30°C下在水中的溶解度小于I mg/100 mL。1.0.5.前述復(fù)合物中的任一種,其中所述表面活性劑為非離子表面活性劑。1.0.6.前述復(fù)合物中的任一種，其中所述表面活性劑選自聚氧乙烯-脫水山梨糖醇-脂肪酰基酯、聚氧乙烯-脫水山梨糖醇-脂肪醚、聚羥基乙烯-脂肪單?；?、聚羥基乙烯-脂肪二?；セ蚓哿u基乙烯-脂肪醚以及它們的混合物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(例如，聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯65或聚山梨酸酯80，例如，聚山梨酸酯80，例如，聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯，例如吐溫80)或生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS，例如，D-α-生育酚PEG 1000琥珀酸酯)或它們的混合物。1.0.7.前述復(fù)合物中的任一種，其中所述聚合物為水溶性聚合物。1.0.8.前述復(fù)合物中的任一種,其中所述聚合物為粘膜粘附性(mucoadhesive)聚合物。1.0.9.前述復(fù)合物中的任一種，其中所述聚合物為纖維素醚。1.0.10.前述復(fù)合物中的任一種，其中所述聚合物為羥丙基甲基纖維素。1.0.11.前述復(fù)合物中的任一種，其中所述微聚集體主要尺寸平均為I微米-50微米。1.0.12.前述復(fù)合物中的任一種，其中所述微聚集體主要尺寸平均大于5微米。1.0.13.前述復(fù)合物中的任一種，其中所述微聚集體主要尺寸平均大于20微米。1.0.14.前述復(fù)合物中的任一種，其中所述微聚集體主要尺寸平均為5微米-30微米。1.0.15.前述復(fù)合物中的任一種，其中所述微聚集體主要尺寸為10微米-25微米。1.0.16.前述復(fù)合物中的任一種，其中所述微聚集體通常為球形形狀并且主要尺寸為20微米。1.0.17.前述復(fù)合物中的任一種，其中所述微聚集體為氧化鋅顆粒與聚山梨酸酯和纖維素醚的聚集體。1.0.18.前述復(fù)合物中的任一種，其中所述基本不溶的金屬、金屬鹽或金屬氧化物(例如，氧化鋅)的顆粒的平均直徑為0.1-10微米，例如，0.2-2微米，例如，約I微米。1.0.19.前述復(fù)合物中的任一種，其中所述基本不溶的金屬、金屬鹽或金屬氧化物的顆粒的平均表面積為0.1-10 m2/g，例如，0.5-5 m2/g，例如，約1.4 m2/g。1.0.20.前述復(fù)合物中的任一種，其中所述基本不溶的金屬、金屬鹽或金屬氧化物的顆粒的平均主要尺寸為I微米，平均表面積為1.4 m2/g。1.0.21.前述復(fù)合 物中的任一種，其中所述聚合物在使用時溶于唾液中，但是與在口腔護理制劑(例如牙膏)中存在的化合物(例如，甘油、山梨糖醇和少量的水)是穩(wěn)定的。1.0.22.前述復(fù)合物中的任一種，其中所述聚合物以25-50%的干重百分比存在于所述微聚集體中。1.0.23.前述復(fù)合物中的任一種，其中所述基本不溶的金屬、金屬鹽或金屬氧化物的顆粒以40-60%的干重百分比存在于所述復(fù)合物中。1.0.24.前述復(fù)合物中的任一種，其還包含非聚合物載體。1.0.25.前述復(fù)合物中的任一種，其中所述微聚集體包含非聚合物載體，其為丙二醇，以5-15%的干重百分比存在于所述微聚集體中。1.0.26.前述復(fù)合物中的任一種，其中所述微聚集體包含
a.水溶性聚合物，例如纖維素醚，例如，HPMC,例如，低分子量和高分子量HPMC的共混物，30-45%
b.基本不溶的金屬、金屬鹽或金屬氧化物顆粒，例如，氧化鋅顆粒，例如，40-60%
c.任選的非聚合物載體，例如，丙二醇，例如，5-15%
d.非極性表面活性劑，例如，聚山梨酸酯，例如，聚山梨酸酯80，例如，0.5-1% ；
e.任選的消泡劑，例如，硅酮乳液，例如，.01' 02%。1.0.27.前述復(fù)合物中的任一種，其中所述鋅材料以按常規(guī)使用有效延遲、抑制或控制斑塊形成的量存在。1.0.28.前述復(fù)合物中的任一種，其中所述微聚集體存在的量為總組合物重量的
0.1重量％-10重量％,總組合物重量的I重量％_7.5重量％,例如總組合物重量的I或1.5
重量％、3.75重量％、5重量％或7.5重量％。
1.0.29.通過將前述復(fù)合物的任一種中所述的成分組合而得到或可以得到的復(fù)合物。本發(fā)明還提供了口腔護理組合物，例如
1.1.1.包含前述復(fù)合物的任一種中所述的復(fù)合物的口腔護理組合物。1.1.2.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含研磨材料。1.1.3.緊接在前的組合物，其中所述研磨材料選自碳酸氫鈉、磷酸鈣(例如，二水合磷酸二鈣)、硫酸鈣、沉淀碳酸鈣、二氧化硅(例如，水合二氧化硅)、氧化鐵、氧化鋁、珍珠巖、塑料顆粒(例如聚乙烯)和它們的組合。1.1.4.前述組合物中的任一種,所述組合物還包含有效量的抗菌劑。1.1.5.緊接在前的組合物，其中所述抗菌劑選自選自鹵代二苯基醚(例如三氯生)、草本提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶提取物、木蘭提取物、百里酚、薄荷醇、桉葉腦、香葉醇、香芹酚、檸檬醛、日柏酚、兒茶酚、水楊酸甲酯、表掊兒茶素沒食子酸鹽、表掊兒茶素、沒食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)、雙胍防腐劑(例如，氯己定、阿來西定或奧替尼啶)、季銨化合物(例如，十六烷基氯化吡啶ill (CPC)、苯甲基氯銨、十四燒基氯化卩比唳IfI (TPC)、N-十四燒基-4-乙基氯化卩比P定Il (TDEPC))、苯酚防腐劑、?？颂驵?、奧替尼啶、血根堿、聚維酮碘、地莫匹醇、5-正辛酰-3’ -三氟甲基-水楊酰苯胺(salifluor)、除鋅以外的金屬離子(例如，亞錫鹽、銅鹽、鐵鹽)、血根堿、蜂膠和氧化試劑(例如，過氧化氫、緩沖的過氧硼酸鈉或過氧碳酸鈉)、鄰苯二甲酸及其鹽、單過氧鄰苯二甲酸(monoperthalic acid)及其鹽和酯、硬脂酸抗壞血酸酯、肌氨酸油酰基酯、硫酸烷基酯、硫代琥珀酸二辛酯、水楊酰苯胺、度米芬、地莫匹醇、辛哌醇和其它哌啶子基衍生物、煙酸制劑、亞氯酸鹽；和前述任何物質(zhì)的混合物。

1.1.6.緊接在前的組合物，其中所述抗菌劑為三氯生。1.1.7.前述組合物中的任一種，所述組合物包含精氨酸，其形式為游離的或口腔可接受的鹽，例如，精氨酸鹽酸鹽或精氨酸碳酸氫鹽。1.1.8.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含可溶性氟化物鹽。1.1.9.緊接在前的組合物，其中所述可溶性氟化物鹽選自氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、氟化胺(例如，N’-十八烷基亞丙基二胺-N，N，N’ -三(2-乙醇)_ 二氫氟化物)、氟化銨、氟化鈦、六氟硫酸鹽和它們的組合。1.1.10.兩種緊接在前的組合物中的任一種，其中所述氟化物鹽存在的量為總組合物重量的0.1重量％-2重量％，例如所述組合物的1.1重量％。1.1.11.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含非鋅抗牙石劑，例如，聚磷酸鹽，例如，焦磷酸鹽、三聚磷酸鹽或六偏磷酸鹽，例如，形式為鈉鹽。1.1.12.前述組合物中的任一種，所述組合物包含至少一種表面活性劑。1.1.13.前述組合物中的任一種，所述組合物包含至少一種選自十二烷基硫酸鈉、椰油酰胺丙基甜菜堿和它們的組合的表面活性劑。1.1.14.前述組合物中的任一種，所述組合物包含陰離子表面活性劑，例如，選自十二烷基硫酸鈉、月桂醇聚醚硫酸酯鈉和它們的混合物。1.1.15.前述組合物中的任一種，所述組合物包含十二烷基硫酸鈉，其量為所述組合物的0.5-3重量％。
1.1.16.前述組合物中的任一種,所述組合物包含至少一種濕潤劑。1.1.17.前述組合物中的任一種，所述組合物包含至少一種選自甘油、山梨糖醇和它們的組合的濕潤劑。1.1.18.前述組合物中的任一種，所述組合物包含至少一種液體載體聚合物，例如選自聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚馬來酸共聚物、多糖(例如，纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素；或多糖樹膠，例如黃原膠或角叉菜膠)和它們的組合。1.1.19.前述組合物中的任一種，所述組合物包含樹膠條或碎片。1.1.20.前述組合物中的任一種，所述組合物包含調(diào)味劑、香料和/或著色劑。1.1.21.前述組合物中的任一項，所述組合物包含水。1.1.22.前述組 合物中的任一種，其包含抗炎化合物，例如，選自以下的宿主前炎性因子中的至少一種的抑制劑:基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP’ S)、環(huán)氧合酶(COX)、PGE2、白細胞介素I (IL-1)、IL-1 β轉(zhuǎn)化酶(ICE)、轉(zhuǎn)化生長因子β I (TGF-β I)、可誘導(dǎo)的一氧化氮合酶(iNOS)、透明質(zhì)酸酶、組織蛋白酶、核因子κΒ (NF-K B)，以及IL-1受體相關(guān)的激酶(IRAK)，例如，選自阿司匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛(indomethacin)、阿司匹林、酮洛芬、吡羅昔康、甲氯芬那酸、去甲二氫愈創(chuàng)木酸和它們的混合物。1.1.23.前述組合物中的任一種，所述組合物包含抗氧化劑，例如，選自輔酶Q10、PQQ、維生素C、維生素E、維生素A、茴三硫(anethole-dithiothione)和它們的混合物。1.1.24.前述組合物中的任一種，所述組合物包含三氯生。1.1.25.前述組合物中的任一種，所述組合物包含三氯生，其量為總組合物重量的0.01-1重量％。1.1.26.前述組合物中的任一種,所述組合物包含三氯生,其量為總組合物重量的 0.3%ο1.1.27.前述組合物中的任一種，所述組合物包含增白劑。1.1.28.前述組合物中的任一種，所述組合物包含選自增白活性物質(zhì)的增白劑，所述增白活性物質(zhì)選自過氧化物、金屬亞氯酸鹽、過硼酸鹽、過碳酸鹽、過氧酸、次氯酸鹽和它們的組合。1.1.29.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含過氧化氫或過氧化氫來源，例如，過氧化脲或過氧化物鹽或復(fù)合物(例如，過氧磷酸鹽、過氧碳酸鹽、過硼酸鹽、過氧硅酸鹽或過硫酸鹽；例如過氧磷酸鈣、過硼酸鈉、過氧碳酸鈉、過氧磷酸鈉和過硫酸鉀)或過氧化氫聚合物復(fù)合物，例如過氧化氫-聚乙烯基吡咯烷酮聚合物復(fù)合物。1.1.30.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含選自以下的鈣和磷酸鹽的來源:(i)鈣-玻璃復(fù)合物，例如，磷硅酸鈉鈣，和(ii)鈣-蛋白質(zhì)復(fù)合物，例如，酪蛋白磷酸肽-無定形磷酸鈣。1.1.31.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含可溶性鈣鹽，例如，選自硫酸鈣、氯化鈣、硝酸鈣、乙酸鈣、乳酸鈣和它們的組合。1.1.32.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含干涉或防止細菌附著的試劑，例如，對羥基苯甲酸甲酯或殼聚糖。1.1.33.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含生理學(xué)上可接受的鉀鹽，例如，硝酸鉀、檸檬酸鉀或氯化鉀，其量有效降低牙齒敏感度。1.1.34.前述組合物中的任一種，在施用于口腔(例如用刷)時有效(i)減少或抑制齲齒的形成，(ii)減少、修復(fù)或抑制牙釉質(zhì)的齲齒前損害，例如，如定量光誘導(dǎo)熒光(QLF)或電齲齒測量(ECM)所檢測，(iii)降低或抑制牙齒去礦物質(zhì)化和促進牙齒再次礦物質(zhì)化，(iv)降低牙齒的過敏性，(V)減少或抑制牙齦炎，(vi)促進口腔中潰瘍或創(chuàng)口的愈合，(vii)降低產(chǎn)生細菌的酸的水平，(viii)提高溶精氨酸菌(arginolytic bacteria)的相對水平，(ix)抑制在口腔中微生物生物膜形成，(X)在糖刺激后，提高和/或保持斑塊pH在至少pH 5.5的水平，(xi)減少斑塊累積，(xii)減少口干，(xiii)清潔牙齒和口腔，(xiv)減少腐蝕，(xv)增白牙齒，和/或(xvi)使牙齒對生齲齒的細菌免疫。1.1.35.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含消泡劑。1.1.36.前述組合物中的任一種，其中所述組合物為牙膏。1.1.37.前述復(fù)合物中的任一種，其中所述組合物為牙膏，任選還包含一種或多種以下物質(zhì):水、研磨齊 、表面活性齊 、發(fā)泡齊 、維生素、聚合物、酶、濕潤齊 、增稠齊 、抗微生物劑、防腐劑、調(diào)味齊U、著色劑和/或它們的組合。1.1.38.前述復(fù)合物中的任一種，其為包含微聚集體的牙膏，所述微聚集體包含氧化鋅顆粒，其中團聚物的主要尺寸為5-50微米，單個顆粒主要尺寸平均為I微米，平均表面積為1.4 m2/g，而涂布微聚集體的聚合物已通過噴霧干燥施用，并且其包含羥丙基甲基纖維素。1.1.39.通過將前述組合物的任一種中所述的成分組合而得到或可以得到的組合物。本發(fā)明還提供 方法，例如
1.2.1.一種用于延遲牙斑和/或牙石的累積的方法，所述方法包括使口腔表面與復(fù)合物接觸，所述復(fù)合物包含基本不溶的金屬、金屬鹽或金屬氧化物的聚合物涂布的、表面活性劑穩(wěn)定的顆粒的微聚集體，例如，使用前述組合物1.0及以下中的任一種，例如，通過使用包含微聚集體的組合物刷拭牙齒和牙齦。1.2.2.—種方法，所述方法(i)減少或抑制齲齒的形成，(ii)減少、修復(fù)或抑制牙釉質(zhì)的齲齒前損害，例如，如定量光誘導(dǎo)熒光(QLF)或電齲齒測量(ECM)所檢測，(iii)降低或抑制牙齒去礦物質(zhì)化和促進牙齒再次礦物質(zhì)化，(iv)降低牙齒的過敏性，(V)減少或抑制牙齦炎，(vi)促進口腔中潰瘍或創(chuàng)口的愈合，(vii)降低產(chǎn)生細菌的酸的水平，(viii)提高溶精氨酸菌(arginolytic bacteria)的相對水平，(ix)抑制在口腔中微生物生物膜形成，(x)在糖刺激后，提高和/或保持斑塊PH在至少pH 5.5的水平，(xi)減少斑塊累積，(xii)減少口干，(xiii)清潔牙齒和口腔，(xiv)減少腐蝕，(xv)增白牙齒，和/或(xvi)使牙齒對生齲齒的細菌免疫，
所述方法包含使口腔表面與包含基本不溶的金屬、金屬鹽或金屬氧化物的聚合物涂布的、表面活性劑穩(wěn)定的顆粒的微聚集體接觸，例如，使用前述組合物1.0及以下中的任一種。1.2.3.—種制備包含基本不溶的金屬、金屬鹽或金屬氧化物的聚合物涂布的、表面活性劑穩(wěn)定的顆粒的微聚集體的方法，所述方法包含使如上所述的成分與合適的溶劑或載體(例如，水和/或乙醇)混合，例如，使以下成分與合適的溶劑或載體(例如，水和/或乙醇)混合
a.水溶性聚合物，例如纖維素醚，例如，HPMC,例如，低分子量和高分子量HPMC的共混物，30-45%
b.基本不溶的金屬、金屬鹽或金屬氧化物顆粒，例如，氧化鋅顆粒，例如，40-60%
c.非極性表面活性劑，例如，聚山梨酸酯，例如，聚山梨酸酯80，例如，0.5-1% ；
d.任選的非聚合物載體，例如，丙二醇，例如，5-15%；
e.任選的消泡劑，例如，硅酮乳液，例如，.01-.02%
噴霧-干燥所述混合物；和
回收這樣得到的微聚集體。
在一種實施方案中，使用連續(xù)攪動，將基本不溶的金屬、金屬鹽或金屬氧化物顆粒(例如，氧化鋅粉末)與各種涂布溶液混合，以形成適用于泵送和噴霧的均勻懸浮液。涂布溶液可含有聚合物、輔助溶劑、表面活性劑、鋪展劑、鹽或其它添加劑，以調(diào)節(jié)性能。聚合物:可用于涂布鋅顆粒聚集體的聚合物通常包括通常可用于口腔護理組合物的任何聚合物，如以下討論。在一種實施方案中，優(yōu)選粘膜粘附性聚合物，由于它們可延長顆粒與口腔組織之間的有效接觸時間。例如，微聚集體可利用親水性聚合物或水凝膠。在親水性聚合物大類中，含有羧基的那些呈現(xiàn)最好的粘膜粘附性質(zhì)，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)、羥丙基纖維素(HPC)和其它纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)。水凝膠為一類通過吸水而溶脹，借助于與覆蓋上皮細胞的粘液粘附而相互作用的聚合生物材料，即陰離子類-卡波普(Carbopol)、聚丙烯酸酯和它們的交聯(lián)改性物；陽離子類-殼聚糖及其衍生物；或中性類-Eudragit- NE30D等。因此，本發(fā)明的口腔護理組合物可包含一種或多種聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚馬來酸共聚物、多糖(例如，纖維素衍生物(例如羧甲基纖維素)或多糖樹膠(例如黃原膠或角叉菜膠))。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝膠)可按它們的游離酸或部分或完全中和的水溶性堿金屬(例如，鉀和鈉)或銨鹽形式提供。某些實施方案包括馬來酸酐或馬來酸與另一種可聚合的乙烯式不飽和單體(例如，甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯))的1:4-4:1共聚物，其分子量(M.W.)為30，000-1，000，000。這些共聚物可作為例如GAFChemicals Corporation 的 Gantrez AN 139(M.ff.500，000)、AN 119 (M.ff.250，000)和S-97藥物級(MW.70,000)而得到。其它有效的聚合物包括那些例如馬來酸酐與丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1:1共聚物，后者可作為例如Monsanto EMA N0.1103，M.ff.10，000和EMA Grade 61得到，以及丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羥乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、異丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物。合適的通常為含有活性碳-碳烯式雙鍵和至少一個羧基的聚合的烯式或乙烯式不飽和羧酸，也就是，含有在聚合中容易起作用的烯式雙鍵的酸，這是由于其在單體分子中存在于相對于羧基的α-β位，或作為末端亞甲基基團的一部分。這種酸的實例有丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯丙烯酸、巴豆酸、丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯山梨酸、肉桂酸、β -苯乙烯基丙烯酸、粘康酸、衣康酸、檸康酸、中康酸、戊烯二酸、烏頭酸、α-苯基丙烯酸、2-芐基丙烯酸、2-環(huán)己基丙烯酸、當(dāng)歸酸、傘形酸、富馬酸、馬來酸和它們的酸酐?？膳c這些羧基單體共聚的其它不同的烯式單體包括乙酸乙烯酯、氯乙烯、馬來酸二甲酯等。共聚物含有足夠的羧酸鹽基團以得到水溶性。另一類聚合試劑包括含有取代的丙烯酰胺的均聚物和/或不飽和磺酸及其鹽的均聚物的組合物，特別是其中聚合物基于選自丙烯酰胺基燒磺酸(acrylamidoalykanesulfonic acid)的不飽和磺酸，例如分子量為1，000-2, 000, 000的2-丙烯酰胺2-甲基丙磺酸，描述于Zahid的1989年6月27日的美國專利號4，842，847，其通過引用結(jié)合到本文中。另一可用類型的聚合試劑包括聚氨基酸，特別是含有陰離子表面活性氨基酸部分的那些，例如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸絲氨酸，如在Sikes等人的美國專利號4，866，161中所公開，其通過引用結(jié)合到本文中?？捎玫木酆衔锇ㄓH水性和疏水性聚合物。在一些實施方案中，聚合物可溶于溶劑(例如水)中。期望在使用期間(例如在用刷子或墊刷拭或擦洗牙齒期間)，在暴露于水和施加物理力期間溶解的水溶性聚合物。在一些實施方案中，聚合物不溶，但是由于可分散而在水中可破裂，即，由于施加機械力或剪切力，聚合物破裂成為小的碎片。在一些實施方案中，聚合物不溶但可溶脹。當(dāng)在使用期間聚合物不完全破裂時，其可為防水聚合物或水穩(wěn)定的親水性聚合物，例如某些類型的纖維素，例如，紙。可用的實例描述于Schiraldi等人的美國專利號 4，713，243 ;均屬于 Xu 的 6,419,903,6,419,906,6, 514，483 ;和 Boyd等人的6，669，929 ;均屬于Boyd等人的美國專利公開號2004/0126332,2004/0136924和2004/0042976 ;以及 Moro 等人的 2004/0062724。優(yōu)選選擇聚合物以提供以下的至少之一:(I)微顆粒在載體中的期望的穩(wěn)定性，
(2)在使用組合物期間，聚合物的期望的分解速率，或(3)在使用組合物期間，顆粒的期望
的暴露速率。在優(yōu)選的實施方案中，聚合物涂層為水溶性的，包含，例如，水溶性聚合物、水可分散的聚合物或具有任選的水溶性填料的水不溶性聚合物。水不溶性聚合物、水溶性聚合物或任選的水溶性填料的相對量可經(jīng)選擇以釋放一定量的活性成分，所述活性成分的量與使用組合物的強烈程度和時間長度成比例，例如，在使用水性組合物期間，通過刷拭、擦洗或其它機械作用。在特定實施方案中，水溶性聚合物為纖維素醚聚合物，例如羥烷基烷基纖維素，包括市售可得自Dow Chemical Company of Midland, Mich.,美國的輕丙基甲基纖維素(HPMC)，如 METH0CEL 產(chǎn)品，包括，例如，METHOCEL E5、METH0CEL E5 LV、METH0CEL E50、METHOCEL E15和METHOCEL K100、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素(CMC)和它們的混合物。其它可用的聚合物包括聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)(其重均分子量可為100,000或更多并直到1，500，000)、乙酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物例如K0LLID0N VA64 (可得自BASF，按重量計60:40的乙烯基吡咯燒酮)和 PLASD0NE S630 PVP (可得自 International Specialty Products, Wayne,N.J.，美國，按重量60:40的乙烯基吡咯烷酮:乙酸乙烯酯)、PVA的氧化乙烯接枝共聚物例如K0LLIC0AT IR (可得自BASF，75重量％ PVA、25重量％聚乙二醇接枝)、聚乙烯醇(PVA)、丙烯酸酯和聚丙烯酸(包括聚丙烯酸酯聚合物、交聯(lián)的聚丙烯酸酯聚合物、交聯(lián)的聚丙烯酸(例如，CARB0P0L ))、乙烯基己內(nèi)酰胺/丙烯酸鈉聚合物、丙烯酸甲酯、馬來酸聚乙烯基烷基醚-馬來酸共聚物(例如，GANTREZ )、乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物、聚丙烯酰胺、聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸酯)、丙烯酰甲基丙基磺酸/丙烯酸甲酯/苯乙烯單體的三元共聚物、膦酸酯苯乙烯聚合物、聚乙烯膦酸酯、聚丁烯膦酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯基膦酸酯、聚烷撐、聚氧化烯烴(包括聚氧化乙烯，即聚乙二醇)以及羧基乙烯基聚合物。如專業(yè)技術(shù)人員認識的，膜還可包含所述聚合物的衍生物、共聚物和其它混合物。
聚合物可包含水溶性聚合物和水不溶性聚合物的混合物，條件是在施用時釋放顆粒?？捎玫乃蝗苄跃酆衔锇扇苡谥辽僖环N有機溶劑的聚合物；例如，丙烯酸共聚物(其中羧酸官能團未被中和)、交聯(lián)的聚(乙烯基吡咯烷酮)例如可得自BASF的K0LLID0N CL或CL-M、聚(乙酸乙烯酯)(PVAc)、某些纖維素衍生物例如乙酸纖維素、硝酸纖維素、烷基纖維素例如乙基纖維素、丁基纖維素和異丙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、蟲膠、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯均聚物、硅酮聚合物(例如，二甲基硅酮)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、不溶于有機溶劑的聚合物例如纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氨酯和尼龍、天然或合成的橡膠和它們的混合物。合適的成膜丙烯酸共聚物的一個實例為LUVMER 30E,為丙烯酸叔丁酯/丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物的30重量％乙醇溶液，市售可得自BASF (Florham Park, N.J.，美國)。水不溶性聚合物可制備為分散液(例如，通過乳液聚合)并且可使用合適的乳化劑穩(wěn)定。一種可用的PVAc乳液例如為K0LLIC0AT SR 30D，為PVAc在水的30重量％分散液，使用2.7重量％PVP和0.3%十二烷基硫酸鈉穩(wěn)定。丙烯酸共聚物分散液的實例為K0LLIC0AT EMM 30D，為丙烯酸乙酯:甲基丙烯酸甲酯共聚物(丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸甲酯的重量比為約2:1)的30重量％水性分散液，據(jù)報道平均分子量為 800，000，可得自 BASF。其它可用的聚合物或水溶性填料不受限制地包括天然樹膠，例如藻酸鈉、角叉菜膠、黃原膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠、瓜爾豆膠、支鏈淀粉、瓊脂、甲殼質(zhì)、殼聚糖、果膠、刺梧桐樹膠、玉米蛋白、大麥醇溶蛋白、oliadin、刺槐豆膠、黃蓍膠和其它多糖；淀粉，例如麥芽糊精、直鏈淀粉、高直鏈淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、稻米淀粉、木薯淀粉、豌豆淀粉、甜馬鈴薯淀粉、大麥淀粉、小麥淀粉、臘質(zhì)種玉米淀粉、改性淀粉(例如，輕丙基化的高直鏈淀粉淀粉)、糊精、果聚糖、愛生蘭和面筋；和蛋白質(zhì)，例如膠原蛋白、乳清蛋白質(zhì)分離物、酪蛋白、牛奶蛋白質(zhì)、大豆蛋白質(zhì)、角蛋白和明膠。涂布聚合物還可包括可分散或可溶脹的填料，例如改性淀粉、藻酸酯、藻酸鹽的二價或多價離子鹽。水不溶性聚合物的其它非限制性實例包括乙酸纖維素、硝酸纖維素、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯均聚物、乙基纖維素、丁基纖維素、異丙基纖維素、蟲膠、疏水性硅酮聚合物(例如，二甲基硅酮)、PMMA (聚甲基丙烯酸甲酯)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素和天然或合成的橡膠；不溶于有機溶劑的聚合物，例如纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氨酯和尼龍。在水性組合物中，在聚合物涂層中水溶性聚合物和水不溶性和/或部分水溶性聚合物的相對量優(yōu)選使得涂層在水性組合物中儲存穩(wěn)定，但是在使用組合物期間分解。在各種實施方案中，涂層包括一定量的水溶性聚合物，其按重量計為涂層的0.1%-90%、1%-80%、5%-70%、9%-50%或10%-40%。除了水溶性聚合物以外或作為其代替，涂層可包括部分水不溶性或水可溶脹的聚合物，其量按重量計為涂層的0.1%-50%，優(yōu)選1%-10重量％。在各種實施方案中，在水性載體環(huán)境中穩(wěn)定親水性涂層的方法是在涂層中使用水溶性材料和水不溶性材料，使其在儲存在產(chǎn)品載體中時均衡以得到穩(wěn)定性，但其在使用時分解以釋放其中所含的活性成分。在制備涂布溶液中，應(yīng)選擇用于所選聚合物的適當(dāng)溶劑和輔助溶劑，根據(jù)本領(lǐng)域的常識，以生產(chǎn)在操作溫度下可流動的成膜涂布溶液。用于穩(wěn)定微聚集體中的顆粒的表面活性劑優(yōu)選為非極性表面活性劑或在形成微聚集體之前或在施用之后能抑制顆粒聚集的任何表面活性劑。因此，合適的聚合物包括，例如，聚氧乙烯-脫水山梨糖醇-脂肪?；?、聚氧乙烯-脫水山梨糖醇-脂肪醚、聚羥基乙烯-脂肪單?；ァ⒕哿u基乙烯-脂肪二?；セ蚓哿u基乙烯-脂肪醚和它們的混合物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(例如，聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯65或聚山梨酸酯80，例如，聚山梨酸酯80，例如，聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯，例如吐溫80)以及生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS，例如，D-α-生育酚PEG 1000琥珀酸酯)和前述任何物質(zhì)的混合物?？谇蛔o理制劑:根據(jù)已知的方法，本發(fā)明的微聚集體可配制成為口腔護理組合物。特別優(yōu)選含有所述微聚集體的牙膏。氟化物離子源:口腔護理組合物還可包括一種或多種氟化物離子源，例如，可溶性氟化物鹽。各種各樣產(chǎn)生氟化物離子的材料可用作本發(fā)明組合物中的可溶性氟化物的來源。合適的產(chǎn)生氟化物離子的材料的實例可見于Briner等人的美國專利號3，535，421 ；Parran, Jr.等人的美國專利號4，885，155 ;和Widder等人的美國專利號3,678, 154，其通過引用結(jié)合到本文中。代表性 氟化物離子源包括但不限于氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、氟化胺、氟化銨和它們的組合。在某些實施方案中，氟化物離子源包括氟化亞錫、氟化鈉、單氟磷酸鈉以及它們的混合物。 在某些實施方案中，本發(fā)明的口腔護理組合物也可含有氟化物離子源或提供氟的成分，其量足以供應(yīng)25 ppm-25, 000 ppm的氟化物離子，通常至少500 ppm，例如，500-2000ppm,例如，1000-1600 ppm,例如，1450 ppm。氟化物的適當(dāng)水平取決于特定應(yīng)用。供一般消費者使用的牙膏通常具有1000-1500 ppm，兒科牙膏稍少。用于專業(yè)應(yīng)用的潔齒劑或涂層可具有高達5，000乃至25，000 ppm氟化物。在一種實施方案中，氟化物離子源可以0.01重量％_10重量％或0.03重量％_5重量％的水平加入到本發(fā)明的組合物中，而在另一實施方案中，按重量計為另一實施方案中組合物的0.1重量％_1重量％。提供適當(dāng)水平的氟化物離子的氟化物鹽的重量明顯基于鹽中的反離子的重量而變。當(dāng)組合物包含碳酸氫鈣時，出于穩(wěn)定性原因，比起氟化鈉，優(yōu)選單氟磷酸鈉。研磨劑:本發(fā)明的微聚集體可與研磨材料一起加入到潔齒劑中，所述研磨材料例如天然碳酸鈣、沉淀碳酸鈣、磷酸鈣研磨劑例如磷酸三鈣(Ca3(PO4)2)、羥基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)或二水合磷酸二鈣(CaHP04.2H20，在本文中有時也稱為DiCal)或焦磷酸鈣、和/或二氧化硅研磨劑例如平均顆粒尺寸最多為20 μ m的沉淀二氧化硅(例如由J.M.Huber銷售的Zeodent 115 )、偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、硅酸鋁、煅燒的氧化鋁、膨潤土或其它硅質(zhì)材料或它們的組合。發(fā)泡逝:本發(fā)明的口腔護理組合物也可包含當(dāng)刷拭口腔時提高產(chǎn)生的泡沫量的試齊U。提高泡沫量的試劑的說明性實例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物，包括但不限于藻酸酯聚合物。聚氧乙烯可提高泡沫的量和通過本發(fā)明的口腔護理載體組分產(chǎn)生的泡沫的厚度。聚氧乙烯還常稱為聚乙二醇(“PEG”)或聚氧化乙烯。適用于本發(fā)明的聚氧乙烯的分子量為200，000-7，000，000。在一種實施方案中，分子量為600，000-2，000，000，在另一實施方案中，為800，000-1，000，000。Polyox 為由Union Carbide生產(chǎn)的高分子量聚氧乙烯的商品名。按重量計，聚氧乙烯可以本發(fā)明的口腔護理組合物的口腔護理載體組分的1%-90%的量存在，在一種實施方案中，為5%-50%，在另一實施方案中，為10%-20%?？谇蛔o理組合物中發(fā)泡劑的劑量(即，單一劑量)為0.01-0.9重量％，0.05-0.5重量％，在另一實施方案中，為0.1-0.2重量％。表面活性劑:任選包括在本發(fā)明的口腔護理組合物中的另一種試劑為表面活性劑或相容的表面活性劑的混合物。合適的表面活性劑為遍及寬的PH范圍內(nèi)相當(dāng)穩(wěn)定的那些，例如，陰離子、陽離子、非離子或兩性離子的表面活性劑。合適的表面活性劑更充分地描述于例如Agricola等人的美國專利號3，959，458 ；Haefele的美國專利號3，937，807 ;和Gieske等人的美國專利號4，051，234，其通過引用結(jié)合到本文中。在某些實施方案中，本文可用的陰離子表面活性劑包括在烷基中具有10-18個碳原子的硫酸烷基酯的水溶性鹽和具有10-18個碳原子的脂肪酸的磺化單甘油酯的水溶性鹽。十二烷基硫酸鈉、十二?；“彼徕c和椰油單甘油酯磺酸鈉為這種類型的陰離子表面活性劑的實例。也可利用陰離子表面活性劑的混合物。在另一實施方案中，可用于本發(fā)明的陽離子表面活性劑可寬泛地定義為具有一個含有8-18個碳原子的長烷基鏈的脂族季銨化合物的衍生物，例如十二烷基三甲基氯化銨、十六烷基氯化吡啶鐵、十六烷基三甲基溴化銨、二異丁基苯氧基乙基二甲基芐基氯化銨、椰油烷基三甲基亞硝酸銨、十六烷基氟化吡啶和它們的混合物。說明性的陽離子表面活性劑為在Briner等人的美國專利號3，535，421中描述的氟化季銨，其通過引用結(jié)合到本文中。某些陽離子表面活性劑也可在組合物中用作殺菌劑?？捎糜诒景l(fā)明 的組合物的說明性非離子表面活性劑可寬泛地定義為通過氧化烯基團(親水性性質(zhì))與有機疏水性化合物(其可為脂族或烷基芳族性質(zhì))縮合而生產(chǎn)的化合物。合適的非離子表面活性劑的實例包括但不限于普盧蘭尼克(Pluronic)、烷基苯酚的聚氧化乙烯縮合物、衍生自使氧化乙烯與氧化丙烯和乙二胺的反應(yīng)產(chǎn)物縮合的產(chǎn)物、脂族醇的氧化乙烯縮合物、長鏈叔胺氧化物、長鏈叔膦氧化物、長鏈二烷基亞砜和這些材料的混合物。在某些實施方案中，可用于本發(fā)明的兩性離子合成表面活性劑可寬泛地描述為脂族季銨、磷til和硫鈴!化合物的衍生物，其中脂族基團可為直鏈或支化的，并且其中脂族取代基中的一個含有8-18個碳原子，并且一個含有陰離子水增溶基團，例如，羧基、磺酸酯、硫酸酯、磷酸酯或膦酸酯。適于包括在所述組合物中的表面活性劑的說明性實例包括但不限于烷基硫酸鈉、十二酰基肌氨酸鈉、椰油酰胺基丙基甜菜堿和聚山梨酸酯20和它們的組合。在特定實施方案中，本發(fā)明的組合物包含陰離子表面活性劑，例如，十二烷基硫酸鈉。表面活性劑或相容的表面活性劑的混合物可按重量計以總組合物的0.1%-5.0%存在于本發(fā)明的組合物中，在另一實施方案中，為0.3%-3.0%,在另一實施方案中，為
0.5%-2.0%。調(diào)味劑:本發(fā)明的口腔護理組合物也可包括調(diào)味劑。用于本發(fā)明實踐的調(diào)味劑包括但不限于精油以及各種調(diào)味的醛、酯、醇和類似的材料。精油的實例包括留蘭香、胡椒薄荷、冬青、黃樟、丁香、鼠尾草、桉樹、馬郁蘭、肉桂、檸檬、酸橙、葡萄柚和橙的油。還可用諸如薄荷醇、香芹酮和茴香腦等化學(xué)物質(zhì)。某些實施方案采用胡椒薄荷和留蘭香的油。調(diào)味劑以0.1-5重量％和0.5-1.5重量％的濃度加入到口腔組合物中。在單個口腔護理組合物劑量(即，單一劑量)中，調(diào)味劑的劑量為0.001-0.05重量％，在另一實施方案中，為0.005-0.015重量％。螯合劑:本發(fā)明的口腔護理組合物也可任選包括一種或多種能絡(luò)合存在于細菌細胞壁的鈣的螯合劑。該鈣的結(jié)合減弱細菌細胞壁并且加強細菌溶解。適于在本發(fā)明中用作螯合劑的另一組試劑為可溶性焦磷酸鹽。用于本發(fā)明的組合物中的焦磷酸鹽可為任何堿金屬焦磷酸鹽。在某些實施方案中，鹽包括四堿金屬焦磷酸鹽、二堿金屬二酸焦磷酸鹽·、三堿金屬一酸焦磷酸鹽和它們的混合物，其中所述堿金屬為鈉或鉀。鹽可按它們的水合和非水合形式兩者使用?？捎糜诒景l(fā)明的組合物的有效量的焦磷酸鹽通常足以提供至少1.0重量％焦磷酸鹽離子，1.5重量％-6重量％, 3.5重量％-6重量％的這些離子。增稠劑:在制備口腔護理組合物中，有時必須加入一些增稠材料以提供期望的稠度或穩(wěn)定或增強制劑的性能。在某些實施方案中，增稠劑為羧基乙烯基聚合物、角叉菜膠、羥乙基纖維素和纖維素醚的水溶性鹽，例如羧甲基纖維素鈉和羧甲基羥乙基纖維素鈉。也可加入天然樹膠，例如刺梧桐樹膠、阿拉伯樹膠和黃蓍膠。膠態(tài)硅酸鋁鎂或細分的二氧化硅可用作增稠組合物的組分，以進一步改進組合物的質(zhì)地。在某些實施方案中，按重量計使用總組合物的0.5%-5.0%的增稠劑的量。塵:本發(fā)明的口腔護理組合物也可任選包括一種或多種酶?？捎玫拿赴ㄈ魏慰捎玫牡鞍酌?、葡聚糖水解酶、內(nèi)切糖苷酶、淀粉酶、齒斑葡聚糖酶、脂肪酶和黏蛋白酶或它們的相容的混合物。在某些實施方案中，酶為蛋白酶、葡聚糖酶、內(nèi)切糖苷酶和齒斑葡聚糖酶。在另一實施方案中，酶為木瓜蛋白酶、內(nèi)切糖苷酶、或葡聚糖酶和齒斑葡聚糖酶的混合物。適用于本發(fā)明的另外的酶公開于Dring等人的美國專利號5，000, 939 ;美國專利號4，992，420 ;美國專利號4，355，022 ;美國專利號4，154，815 ;美國專利號4，058，595 ;美國專利號3，991，177 ;和美國專利號3，696，191，均通過引用結(jié)合到本文中。在本發(fā)明中，若干相容的酶的混合物中的酶在一種實施方案中構(gòu)成0.002%-2.0%，或在另一實施方案中，
0.05%-1.5%，或在又一實施方案中，0.1%-0.5%。水:水也可存在于本發(fā)明的口腔組合物中。用于制備商品口腔組合物的水應(yīng)為去離子的并且不含有機雜質(zhì)。水通常構(gòu)成組合物的余量，并且按重量計占口腔組合物的10%-90%、20%-60%或10%-30%。該量的水包括加入的游離的水加上連同其它材料(例如山梨糖醇或本發(fā)明的任何組分)被引入的量。濕潤劑:在口腔組合物的某些實施方案中，還期望加入濕潤劑以防止組合物當(dāng)暴露于空氣時硬化。某些濕潤劑也可為潔齒劑組合物賦予期望的甜味或香味。在一種實施方案中，濕潤劑(基于純的濕潤劑)通常按重量計占潔齒劑組合物的15%-70%，或者在另一實施方案中，為30%-65%。合適的濕潤劑包括可食用的多羥基醇，例如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以和其它多元醇和這些濕潤劑的混合物。在某些實施方案中，可使用甘油和山梨糖醇的混合物作為本文的牙膏組合物的濕潤劑組分。
除了上述組分以外，本發(fā)明的實施方案可含有多種任選的潔齒劑成分，其中的一些在下面描述。任選的成分包括但不限于，例如粘合劑、起泡劑、調(diào)味劑、增甜劑、另外的抗斑塊劑、研磨劑和著色劑。這些和其它任選的組分進一步描述于Majeti的美國專利號5，004，597 ；Agricola等人的美國專利號3，959，458 ;和Haefele的美國專利號3，937，807，均通過引用結(jié)合到本文中.噴霧干燥:使相對不溶的金屬、金屬鹽或金屬氧化物顆粒(例如，氧化鋅粉末)、表面活性劑和涂布聚合物的懸浮液通過噴霧干燥機，以產(chǎn)生干燥的聚合物涂布的微聚集體。噴霧干燥為工業(yè)中已確立的技術(shù)，其可用于由濕的原料生產(chǎn)自由流動的干燥的顆粒產(chǎn)品。使用噴霧干燥技術(shù)的方法為本領(lǐng)域熟知?？偟膩碚f，生產(chǎn)的顆粒尺寸受到存在于濕進料中的主要顆粒尺寸的影響，并且通常在I ym-50 μ m范圍，沿著主尺寸軸測量，主要尺寸通常為5微米-30微米；主要尺寸優(yōu)選為10微米-25微米。特別優(yōu)選的實施方案含有噴霧干燥的聚合物涂布的氧化鋅顆粒，其通常為球形形狀，并且主要尺寸為20微米。此外，與大多數(shù)材料一樣，所得到的顆粒尺寸將跨顆粒尺寸分布而變化。得到的顆粒尺寸分布通常為單峰，然而，也出現(xiàn)雙峰或多峰分布，其中多于一種代表性尺寸類型存在于所得到的材料中。通常，代表總體的較大顆粒沿著主軸或直徑大于5 μ m。優(yōu)選微聚集體的尺寸在約5 μ -50 μ m范圍之間。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉所述技術(shù)，并且可用方法的描述容易得到，例如在上述US6，368，586中，其還提供用于生產(chǎn)含有金屬氧化物和聚合物的最終的自由流動顆粒的備選路線的有教益的描述，其全文通過弓I用結(jié)合到本文中，如同在本文中詳細描述。
實施例

按以下表I中指出的比例，根據(jù)混合程序制備制劑。表I。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)合物，所述復(fù)合物包含基本不溶的金屬、金屬鹽或金屬氧化物的聚合物涂布的、表面活性劑穩(wěn)定的顆粒的微聚集體。
2.權(quán)利要求1的復(fù)合物，其中所述聚合物為水溶性聚合物或水溶性聚合物的共混物。
3.權(quán)利要求2的復(fù)合物，其中所述聚合物包含羥丙基甲基纖維素。
4.權(quán)利要求2-3中任一項的復(fù)合物，其中所述表面活性劑為非離子表面活性劑。
5.權(quán)利要求4的復(fù)合物，其中所述非離子表面活性劑選自聚氧乙烯-脫水山梨糖醇-脂肪?；ァ⒕垩跻蚁?脫水山梨糖醇-脂肪醚、聚羥基乙烯-脂肪單?；?、聚羥基乙烯-脂肪二?；セ蚓哿u基乙烯-脂肪醚。
6.權(quán)利要求5的復(fù)合物，其中所述表面活性劑包含聚山梨酸酯80。
7.權(quán)利要求1-6中任一項權(quán)利要求的復(fù)合物，其中所述微聚集體的主要尺寸平均為5微米-50微米。
8.權(quán)利要求1-7中任一項權(quán)利要求的復(fù)合物，其中所述微聚集體通過噴霧干燥包含氧化鋅顆粒、表面活性劑和水溶性聚合物的混合物而形成。
9.權(quán)利要求1-8中任一項權(quán)利要求的復(fù)合物，其中所述微聚集體包含涂布有纖維素醚聚合物的氧化鋅顆粒，所述微聚集體總體為球形形狀，并且主要尺寸平均為20微米。
10.一種口腔護理組合物，所述組合物包含多種權(quán)利要求1-9中任一項權(quán)利要求的復(fù)合物。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中所述組合物為牙膏。
12.一種用于延遲牙斑和/或牙石的累積的方法，所述方法包括使口腔表面與多種權(quán)利要求1-9中任一項權(quán)利要求的復(fù)合物接觸。
13.—種制備權(quán)利要求1-9中任一項權(quán)利要求的復(fù)合物的方法，所述方法包含 使涂布聚合物與基本不溶的金屬、金屬鹽或金屬氧化物和表面活性劑，任選與非聚合物載體和/或消泡劑一起，在合適的溶劑或載體中混合， 噴霧干燥所述混合物；和 回收這樣得到的復(fù)合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于口腔以延遲牙斑和/或牙石的累積的復(fù)合物和口腔護理組合物。所述復(fù)合物為包含基本不溶的金屬、金屬鹽或金屬氧化物(例如氧化鋅)的聚合物涂布的、表面活性劑穩(wěn)定的顆粒的微聚集體。還提供了用于延遲牙斑和/或牙石的累積的方法。
文檔編號A61K8/86GK103189037SQ201080070037
公開日2013年7月3日 申請日期2010年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月8日
發(fā)明者S.米勒, 徐國鋒, 費林, 楊英, S.賈拉茨 申請人:高露潔-棕欖公司