專利名稱：一種雌二醇透皮噴霧劑及其制備方法
一種雌二醇透皮噴霧劑及其制備方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種雌二醇透皮噴霧劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
雌二醇是內(nèi)源性雌激素，主要的臨床應(yīng)用有改善更年期癥狀(治療更年期綜 合癥)、降低缺血性心血管疾病的危險(xiǎn)性和病死率、預(yù)防早老性癡呆即阿爾茲海默病、防 治骨質(zhì)疏松癥等。目前，雌二醇最常用的給藥方法是口服、陰道給藥和經(jīng)皮給藥?？诜慕o藥方 法，由于存在肝首過(guò)效應(yīng)，雌二醇的口服生物利用度很低，半衰期為1.7h;且雌二醇會(huì) 影響肝內(nèi)蛋白質(zhì)的代謝，可能導(dǎo)致膽囊炎等疾病， 存在較大的副作用。陰道給藥方式會(huì) 對(duì)患者產(chǎn)生子宮放大反應(yīng)的副作用，且患者適應(yīng)性差。理想的經(jīng)皮給藥方式候選藥物的分子量應(yīng)在500以下，熔點(diǎn)小于200°C，在水和 油中均有一定的溶解度，飽和水溶液的pH在5 9之間。由于皮膚對(duì)外界物質(zhì)的屏障作 用，候選藥物的日給藥劑量一般小于50mg/天。另外，生物半衰期短(<5h)、首過(guò)效 應(yīng)大、分布容積小的藥物，制成經(jīng)皮給藥制劑可以避免首過(guò)效應(yīng)，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間， 減少血藥濃度波動(dòng)。雌二醇的理化性質(zhì)符合經(jīng)皮給藥候選藥物的要求。雌二醇經(jīng)皮給藥不但可以達(dá)到與口服給藥一樣好的效果，而且能避免肝臟首過(guò) 效應(yīng)和血藥濃度的波動(dòng)，同時(shí)，胃腸道的副反應(yīng)也更少。雌二醇的經(jīng)皮給藥已廣泛用于 絕經(jīng)后潮紅、盜汗等癥狀的治療，同時(shí)，也用于心血管疾病、骨質(zhì)疏松和卵巢功能退化 的預(yù)防。目前，雌二醇的經(jīng)皮給藥制劑有貼劑、乳膏和凝膠等。雌二醇的經(jīng)皮給藥貼 劑含有活性物質(zhì)雌二醇和一些促透劑或其他活性物質(zhì)，并具有對(duì)活性物質(zhì)和濕氣不滲 透的背層、含活性物質(zhì)的基質(zhì)層以及保護(hù)層的層狀結(jié)構(gòu)。市場(chǎng)上在售的雌二醇貼劑 有伊爾、得美素(Dermestril)、松奇(Fem 7)、歐適可(Oesclim)、康美華(Climara)， 國(guó)外市場(chǎng)還有 Esclim、Estraderm TTS 、Alora 、MENOSTAR、Vivelle-Dot 等。申 請(qǐng)?zhí)枮镃N95194678.1、CN99808853.6、CN95197296.0的中國(guó)專利申請(qǐng)以及中國(guó)專利 ZL95194677.3、ZL95111587.1、ZL99808852.8、ZL94192007.0 和 ZL01819090.1 中公開(kāi)了 不同的雌二醇貼劑，這些雌二醇貼劑都具有基本層狀結(jié)構(gòu)，但它們又各自具有不同的特 點(diǎn)。市場(chǎng)上在售的凝膠商品有雌二醇凝膠、愛(ài)斯妥(Estr0Gel)，國(guó)外市場(chǎng)還有Elestrin、 Divigel 。貼劑給藥存在著皮膚刺激性和粘貼性能的問(wèn)題，乳膏和凝膠等半固體制劑不 能準(zhǔn)確地決定給藥劑量，容易因摩擦而去除，不僅影響透皮效果，而且污染衣物，患者 順應(yīng)性差，存在著技術(shù)缺陷。美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)維瓦士(VIVUS)公司的雌二醇定量透皮噴霧 劑伊伐米特(EvaMist)上市，用于治療絕經(jīng)后婦女中度至嚴(yán)重的血管舒縮癥狀。此透皮 噴霧劑由雌二醇、揮發(fā)性溶媒乙醇和水楊酸乙基己酯組成，但存在著藥效持久性相對(duì)較 差的技術(shù)問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種具有持續(xù)穩(wěn)定的血藥濃度的雌二醇透皮噴霧劑，該藥劑以噴 霧的形式給藥于皮膚，溶劑揮發(fā)后形成均一的聚合物薄膜，藥物以分子的形式分散在薄 膜中，不但提高了藥物經(jīng)皮滲透的效果，而且患者順應(yīng)性好。本發(fā)明還提供了一種雌二醇透皮噴霧劑的制備方法，該制備方法簡(jiǎn)單，可操作 性強(qiáng)，工藝條件要求不高，簡(jiǎn)單易行，易于工業(yè)化生產(chǎn)。一種雌二醇透皮噴霧劑，由以下重量百分比的原料組成雌二醇0.1% 10%;聚合物0.5% 10% ；促滲劑 0 20%;增塑劑 0 10%;溶劑 余量。為了達(dá)到更好的發(fā)明效果，優(yōu)選所述的雌二醇透皮噴霧劑，由以下重量百分比 的原料組成雌二醇0.2% 6%;聚合物 2% 8%;促滲劑 0 5%;增塑劑 0 1%;溶劑 余量。為了達(dá)到雌二醇透皮噴霧劑持續(xù)穩(wěn)定給藥的目的，需要加入能形成薄膜的聚合 物，所述的聚合物優(yōu)選為甲基丙烯酸酯共聚物、乙烯吡咯烷酮共聚物、纖維素衍生物中 的一種或多種，具體使用時(shí)可根據(jù)這些聚合物理化性質(zhì)通過(guò)溶劑調(diào)節(jié)其在雌二醇透皮噴 霧劑中的濃度，以使雌二醇透皮噴霧劑在使用時(shí)的成膜速度和成膜性狀良好。所述的甲基丙烯酸酯共聚物優(yōu)選為丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲氨基乙酯/甲 基丙烯酸甲酯聚合物(如尤特奇ElOO (Eudragit ElOO))、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯 /甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物(如尤特奇RSPO(Eudragit RS PO)、尤特奇RL PO (Eudragit RL PO))、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯聚合物(如尤特奇SlOO (Eudragit SlOO))、腸溶型I號(hào)樹(shù)脂、腸溶型II號(hào)樹(shù)脂、腸溶型III號(hào)樹(shù)脂中的一種或多種。所述的乙烯吡咯烷酮共聚物優(yōu)選為乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯共聚物(如 Plasdone S630)、乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯共聚物(如Agrimer VA64)、聚乙烯基吡咯烷酮 K30 (PVP K30)中的一種或多種。所述的纖維素衍生物優(yōu)選為羥丙基纖維素，所述的羥丙基纖維素可選用低取代 羥丙基纖維素(L-HPC)、Klucel EF> Klucel MF、Klucel GF等中的一種或多種(Klucel為
羥丙基纖維素的商品名)。所述的聚合物在噴霧劑給藥于皮膚后，溶劑揮發(fā)后形成均一的聚合物薄膜，使 藥物分子均勻分散在薄膜中，使得藥劑具有持久穩(wěn)定的血藥濃度。為了進(jìn)一 步改善雌二醇透皮噴霧劑的性能，可以在雌二醇透皮噴霧劑中加入促 滲劑，以增加雌二醇透皮速率，所述的促滲劑優(yōu)選為飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸酯、不飽和脂肪酸酯、月桂氮蘋(píng)酮(即氮酮)、醇、萜烯中的一種或多種。更優(yōu)選 地，促滲劑為月桂氮蘋(píng)酮、吐溫20、油酸、薄荷醇(又名薄荷腦)、肉豆蔻酰異丙酯中的 一種或多種。所述的增塑劑優(yōu)選為檸檬酸三乙酯、檸檬酸丁酯、聚山梨酯80、醋酸三甘酯中 的一種或多種。它們可以使聚合物形成的薄膜有一定的柔軟性，有利于粘附于皮膚上。所述的溶劑選用藥用級(jí)溶劑，優(yōu)選為乙醇、丙二醇、異丙醇中的一種或多種， 它們可以溶解噴霧劑中的各種組分，形成均一的液體，其中乙醇具有較低的沸點(diǎn)容易揮 發(fā)，丙二醇和異丙醇既可起到溶劑的作用也可起到增塑劑的作用。所述的雌二醇透皮噴霧劑的制備方法，包括以下步驟以重量百分比計(jì)，取0.1% 10%雌二醇、0.5% 10%聚合物、0 20%促滲 齊U、ο ιο%增塑劑和余量的溶劑混合均勻后形成溶液，裝于噴霧裝置中，得到雌二醇 透皮噴霧劑。本發(fā)明的有益效果是相對(duì)于現(xiàn)有的藥貼劑、乳膏等其他的經(jīng)皮給藥方式，本發(fā)明雌二醇透皮噴霧 齊U，以噴霧的形式給藥于皮膚，溶劑揮發(fā)后形成均一的聚合物薄膜，藥物以分子的形式 分散在薄膜中，雌二醇通過(guò)噴霧經(jīng)皮滲透途徑給藥，能夠延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，維持穩(wěn)定 的血藥濃度，減少藥物的副作用。本發(fā)明雌二醇透皮噴霧劑，用月桂氮蘋(píng)酮、油酸或肉豆蔻酸異丙酯等為促滲 齊U，增加了雌二醇的透皮速率，使雌二醇能有效地滲入體內(nèi)，以使雌二醇發(fā)揮藥效，保 證藥劑的高效、快速。本發(fā)明雌二醇透皮噴霧劑，其選擇的原料組成和配比合理，刺激性小，副作用 少，患者順應(yīng)性好。本發(fā)明雌二醇透皮噴霧劑裝于噴霧裝置內(nèi)可直接使用，使用方便、簡(jiǎn)單，并可 根據(jù)需要，自由的調(diào)整用藥量。


圖1是本發(fā)明實(shí)施例20制備的雌二醇透皮噴霧劑、市場(chǎng)上在售雌二醇貼劑和雌 二醇凝膠劑的經(jīng)皮滲透曲線；其中，■代表雌二醇透皮噴霧劑； 代表雌二醇貼劑；Δ 代表雌二醇凝膠。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明通過(guò)以下的實(shí)施例做進(jìn)一步闡述。除非另有說(shuō)明，所述的百分比均為重
量百分比。實(shí)施例1 13按下表稱取雌二醇、聚合物、增塑劑和促滲劑，加乙醇溶解至10g，裝于定量噴 霧裝置內(nèi)，制得雌二醇透皮噴霧劑。將制得的雌二醇透皮噴霧劑噴霧于玻璃板上，觀察是否能夠形成噴霧、成膜速 度和所成膜的性狀。表1噴霧劑的處方組成及成膜性能
權(quán)利要求
1.一種雌二醇透皮噴霧劑，由以下重量百分比的原料組成 雌二醇 0.1% 10%;聚合物 0.5% 10% ； 促滲劑 0 20%; 增塑劑 0 10% ； 溶劑 余量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雌二醇透皮噴霧劑，其特征在于，所述的雌二醇透皮噴霧 劑，由以下重量百分比的原料組成雌二醇 0.2% 6%; 聚合物 2% 8%; 促滲劑 0 5%; 增塑劑 0 1%; 溶劑 余量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雌二醇透皮噴霧劑，其特征在于，所述的聚合物為甲基 丙烯酸酯共聚物、乙烯吡咯烷酮共聚物、纖維素衍生物中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的雌二醇透皮噴霧劑，其特征在于，所述的甲基丙烯酸酯共 聚物為丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲氨基乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物、丙烯酸乙酯/甲 基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯聚合物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯聚合 物、腸溶型I號(hào)樹(shù)脂、腸溶型II號(hào)樹(shù)脂、腸溶型III號(hào)樹(shù)脂中的一種或多種；所述的乙烯吡咯烷酮共聚物為乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯共聚物、乙烯吡咯烷酮/ 醋酸乙烯共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮K30中的一種或多種； 所述的纖維素衍生物為羥丙基纖維素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雌二醇透皮噴霧劑，其特征在于，所述的促滲劑為飽和 脂肪酸、不飽和脂肪酸、飽和脂肪酸酯、不飽和脂肪酸酯、月桂氮蘋(píng)酮、醇、萜烯中的 一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的雌二醇透皮噴霧劑，其特征在于，所述的促滲劑為月桂氮蘋(píng) 酮、吐溫20、油酸、薄荷醇、肉豆蔻酰異丙酯中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雌二醇透皮噴霧劑，其特征在于，所述的增塑劑為檸檬 酸三乙酯、檸檬酸丁酯、聚山梨酯80、醋酸三甘酯中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雌二醇透皮噴霧劑，其特征在于，所述的溶劑為乙醇、 丙二醇、異丙醇中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的雌二醇透皮噴霧劑，其特征在于，所述的雌二醇透皮噴霧 劑，由以下重量百分比的原料組成雌二醇 0.1% ； 尤特奇RSPO 5% ； 月桂氮蘋(píng)酮5% ；乙醇 余量。
10.根據(jù)據(jù)權(quán)利要求1所述的雌二醇透皮噴霧劑的制備方法，包括以下步驟以重量百分比計(jì)，取0.1% 10%雌二醇、0.5% 10%聚合物、0 20%促滲劑、 0 10%增塑劑和余量的溶劑混合均勻后形成溶液，裝于噴霧裝置中，得到雌二醇透皮 噴霧劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種雌二醇透皮噴霧劑，由以下重量百分比原料組成0.1％～10％雌二醇；0.5％～10％聚合物；0～20％促滲劑；0～10％增塑劑；余量為溶劑。本發(fā)明的雌二醇透皮噴霧劑以噴霧的形式給藥于皮膚，溶劑揮發(fā)后形成均一的聚合物薄膜，藥物以分子的形式分散在薄膜中，不但提高藥物經(jīng)皮滲透的效果，具有持續(xù)穩(wěn)定的血藥濃度，而且患者順應(yīng)性好。雌二醇透皮噴霧劑裝于噴霧裝置內(nèi)可直接使用，使用方便、簡(jiǎn)單，并可根據(jù)需要，自由的調(diào)整用藥量。本發(fā)明還公開(kāi)了雌二醇透皮噴霧劑的制備方法，可操作性強(qiáng)，工藝條件要求不高，簡(jiǎn)單易行，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P15/00GK102018671SQ201110001018
公開(kāi)日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2011年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月5日
發(fā)明者俞振偉, 梁文權(quán), 梁漪 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)