專(zhuān)利名稱(chēng)：一種注射用還原型谷胱甘肽的凍干方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射用還原型谷胱甘肽的制備方法，具體涉及一種注射用還原型谷胱甘肽的凍干方法。
背景技術(shù)：
谷胱甘肽是一種具有重要生理功能的天然活性肽，它由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸組成。谷胱甘肽在體內(nèi)以2種形態(tài)存在，即還原型谷胱甘肽(reduced glutathione，簡(jiǎn)稱(chēng)GSH)和氧化型谷胱甘肽(oxidized glutathione!,簡(jiǎn)稱(chēng)GSSG)，在機(jī)體中大量存在并起主要作用的是還原型谷胱甘肽賈貞，王丹，游松.谷胱甘肽的研究進(jìn)展.沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào).2009年3月第沈卷第3期。還原型谷胱甘肽因存在活潑的巰基在水中不穩(wěn)定且對(duì)熱敏感，故一般采用無(wú)菌操作法制成注射用凍干粉針劑供臨床使用。目前市售的注射用還原型谷胱甘肽凍干粉的生產(chǎn)工藝可分為兩種，第一種是將原料凍干，在無(wú)菌操作條件下進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)、粉碎過(guò)篩后分裝，優(yōu)點(diǎn)為生產(chǎn)成本較低，其缺點(diǎn)是藥粉易吸潮，藥粉結(jié)塊并增加重量，同時(shí)容易產(chǎn)生裝量不準(zhǔn)， 藥物分解變質(zhì)，在無(wú)菌操作過(guò)程中存在極大的污染風(fēng)險(xiǎn)等；第二種是將藥物配制成液體后直接進(jìn)行無(wú)菌分裝，然后進(jìn)行冷凍干燥，較好地克服了第一種方法存在的缺點(diǎn)，生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)單，避免了無(wú)菌操作過(guò)程中存在的污染風(fēng)險(xiǎn)，提高了藥品質(zhì)量嚴(yán)婷，秦詠九，徐新元.注射用還原型谷胱甘肽產(chǎn)品質(zhì)量初步考察.China Pharmacist 2003, Vol.6 No. 9。但第二種方法目前還存在三方面問(wèn)題(1)直接生產(chǎn)成本高主要原因在于還原型谷胱甘肽溶液本身粘度大，產(chǎn)品凍干升華過(guò)程中水分升華困難，凍干過(guò)程控制難度大，凍干周期長(zhǎng)，且規(guī)格越大，產(chǎn)品水溶液濃度越大，其凍干難度也越大，所以只能選擇底面積大，瓶口直徑大的較大規(guī)格的注射劑瓶， 如中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN200910055295. 1中采用IOml注射劑瓶?jī)龈?. 3g、0. 6g還原型谷胱甘肽來(lái)降低難度系數(shù)，但這樣做會(huì)減小產(chǎn)能，增加生產(chǎn)成本。(2)批與批之間產(chǎn)品質(zhì)量不均一由于其凍干工藝較為復(fù)雜，部分生產(chǎn)廠(chǎng)商在凍干過(guò)程中以實(shí)際制品溫度為主要控制溫度，由于制品溫度與人員手工操作放置探頭于瓶中的高低位置及溫度傳感器在瓶口部分占用的水分升華通道的面積以及溫度傳感器在板層的位置等均有直接影響關(guān)系，因此在實(shí)際生產(chǎn)操作中存在較大變量很難做到前后批次產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控，造成批與批之間產(chǎn)品質(zhì)量不均一。(3)無(wú)法提供大規(guī)格產(chǎn)品由于注射用還原型谷胱甘肽對(duì)于絕大部分病患群體在安全范圍內(nèi)使用劑量大，小規(guī)格產(chǎn)品在臨床上只能多支聯(lián)用，不僅增加污染風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)消耗較高材料成本，目前的凍干工藝能提供產(chǎn)品的最大規(guī)格為1. 2g，不能很好的滿(mǎn)足臨床需求。因此，提供一種凍干周期短、產(chǎn)量高、成本低、質(zhì)量穩(wěn)定均一并適合生產(chǎn)大規(guī)格注射用還原型谷胱甘肽的凍干工藝，成為目前業(yè)內(nèi)迫切需要解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種凍干周期短、產(chǎn)量高、成本低、質(zhì)量穩(wěn)定可控的凍干工藝。本發(fā)明提供了一種注射用還原型谷胱甘肽的凍干方法，預(yù)凍過(guò)程結(jié)束后，進(jìn)行一、 二期凍干升華，其特征為一期凍干升華過(guò)程為30分鐘內(nèi)抽真空至5 10Pa，將隔板溫度在40 60分鐘內(nèi)升溫至-2 0°C，保持10-20小時(shí)，再將隔板溫度降溫至_10 -12°C， 保持10-30小時(shí)，然后在5-15小時(shí)內(nèi)將隔板溫度升溫至0°C，全過(guò)程均維持在5 lOI^a。其中，一期凍干升華過(guò)程中，優(yōu)選為在30分鐘內(nèi)抽真空至8 10Pa，且全過(guò)程均維持在8 10Pa。本凍干方法可以在凍干機(jī)隔板常溫狀態(tài)下開(kāi)始進(jìn)行預(yù)凍過(guò)程，但優(yōu)選為在預(yù)凍過(guò)程之前，將凍干機(jī)隔板溫度預(yù)冷至10 20°C，更優(yōu)選為凍干機(jī)隔板溫度預(yù)冷至15 18°C。預(yù)凍過(guò)程和二期凍干升華過(guò)程均可以采用本領(lǐng)域常規(guī)方法，但優(yōu)選為預(yù)凍過(guò)程為將隔板溫度降溫至-7 -10°C，并保溫0. 75 1. 5小時(shí)，在1 1. 5小時(shí)內(nèi)快速降溫至_45°C， 并保持0. 5 4小時(shí)；二期凍干升華過(guò)程為將隔板溫度快速升溫至60°C，保持6 12小時(shí)。根據(jù)本發(fā)明提供的凍干方法，優(yōu)選為在充氮?dú)鈼l件下將處方量的還原型谷胱甘肽原料加入20°C以下注射用水中，攪拌均勻，加入藥用級(jí)氫氧化鈉溶液，攪拌使溶液澄清， 調(diào)節(jié)藥液pH在5. 2 5. 7之間，定量分裝于西林瓶中半加塞后進(jìn)行凍干。本發(fā)明提供的凍干方法，具體為0. 3g，0. 6g規(guī)格產(chǎn)品用5ml的西林瓶生產(chǎn)，1. 2g規(guī)格用IOml瓶生產(chǎn)，1. 8g規(guī)格用15ml瓶生產(chǎn)，在生產(chǎn)過(guò)程中全部?jī)龈蛇^(guò)程以隔板溫度為基準(zhǔn)進(jìn)行控制，隔板溫度恒定性能要強(qiáng)，即要求凍干設(shè)備隔板表面溫度與導(dǎo)熱油進(jìn)口溫度的偏離范圍為導(dǎo)熱油到達(dá)-20°C以下設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)溫度5分鐘時(shí)間內(nèi)兩者溫差不低于2°C。本發(fā)明提供的凍干方法主要包含以下步驟(1)將凍干機(jī)隔板溫度預(yù)冷至10°C 20°C以下，放入半加塞灌裝完畢的液體產(chǎn)品，開(kāi)始進(jìn)入凍干程序此步驟的目的是從開(kāi)始配制到灌裝結(jié)束的全過(guò)程均使該液態(tài)產(chǎn)品處于低溫防氧化的保護(hù)下，使溶液狀態(tài)均勻，避免出現(xiàn)分層、析出結(jié)晶等不利于凍干水分升華和造成最終所得成品質(zhì)量不均勻的情況。(2)將隔板溫度降溫至-7 -10°C，并保溫0.75 1.5小時(shí)左右，使所有產(chǎn)品的溶液狀態(tài)均勻一致，在1 1. 5小時(shí)以?xún)?nèi)快速降溫至-45°c，并保持0. 5 4小時(shí)高速度的制冷效率能夠確保所有產(chǎn)品在很短時(shí)間內(nèi)快速越過(guò)臨界共晶點(diǎn)，形成堅(jiān)實(shí)的晶體骨架， 為后續(xù)的快速升華打好基礎(chǔ)；(3) 一期凍干升華過(guò)程先抽真空，然后采用極速升溫，降溫再升溫的一期凍干升華過(guò)程，能夠明顯縮短凍干周期，降低生產(chǎn)成本。本發(fā)明提供了一種使用5ml西林瓶進(jìn)行0. 3g、0. 6g規(guī)格產(chǎn)品的凍干制劑的制備工藝，使每一批次生產(chǎn)的產(chǎn)量較IOml西林瓶提高30%的產(chǎn)能，直接材料成本降低10%左右， 且凍干生產(chǎn)周期較目前生產(chǎn)周期縮短20 % 30 %，IOml西林瓶生產(chǎn)的1. 2g產(chǎn)品的凍干生產(chǎn)周期較目前生產(chǎn)周期縮短10%左右，是一種低成本、高產(chǎn)能的生產(chǎn)工藝；同時(shí)本發(fā)明提供的凍干工藝統(tǒng)一對(duì)隔板溫度進(jìn)行控制，所得產(chǎn)品批間差異小，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控；根據(jù)本發(fā)明提供的凍干工藝制備出的1.8g大規(guī)格產(chǎn)品，其質(zhì)量穩(wěn)定可靠，很好地滿(mǎn)足了臨床需要，是目前市場(chǎng)上該產(chǎn)品大劑量使用的首選。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明通過(guò)以下實(shí)施例和試驗(yàn)例來(lái)進(jìn)一步闡述說(shuō)明，但本發(fā)明并不僅限于此。以下各實(shí)施例、試驗(yàn)例中的制備例所用還原型谷胱甘肽原料均購(gòu)自日本Kyowa HakkoKogyo Co.，Ltd，產(chǎn)品批號(hào)為:099355。實(shí)施例1 制備0. 3g注射用還原型谷胱甘肽稱(chēng)取還原型谷胱甘肽原料3. Okg放入不銹鋼桶內(nèi)，然后加入5. 5kg的20°C以下注射用水，攪拌均勻，同時(shí)通入經(jīng)0. 22um濾芯過(guò)濾的氮?dú)饷荛]保護(hù)直至全部產(chǎn)品灌裝完畢， 加0. 2g/ml氫氧化鈉溶液約1900ml，同時(shí)攪拌使溶液澄清，調(diào)節(jié)藥液pH在5. 2 5. 7之間， 最后補(bǔ)加注射用水至11. 4kg，繼續(xù)攪拌10分鐘。藥液配制完畢經(jīng)0. 22um濾芯過(guò)濾后，分裝于5ml規(guī)格的西林瓶中，每瓶裝量1ml，灌裝10000瓶，同時(shí)對(duì)灌裝的產(chǎn)品加半塞，然后將產(chǎn)品放至已經(jīng)提前預(yù)冷隔板溫度至15°C的凍干箱內(nèi)直至全部產(chǎn)品灌裝完畢，關(guān)閉凍干箱門(mén)， 執(zhí)行凍干程序。產(chǎn)品的凍干程序如下將隔板溫度降溫至-10°C，并保溫45分鐘，使所有產(chǎn)品的溶液狀態(tài)均勻一致；設(shè)定隔板溫度1. 5小時(shí)以?xún)?nèi)快速降溫至_45°C，保持3小時(shí)；30分鐘內(nèi)抽箱體真空至5pa以?xún)?nèi)，然后開(kāi)始升溫，此后全過(guò)程均維持在5pa的真空度，升溫時(shí)首先將隔板溫度在40分鐘內(nèi)升溫至0°C，保持10小時(shí)，再將隔板溫度降溫至-10°C，保持14小時(shí)，然后在5小時(shí)內(nèi)將隔板溫度緩慢升溫至0°C后，直接將隔板溫度快速升溫至60°C，保持6小時(shí)，在真空的狀態(tài)下對(duì)產(chǎn)品壓全塞；整體凍干周期長(zhǎng)40小時(shí)。實(shí)施例2 制備0. 6g注射用還原型谷胱甘肽稱(chēng)取還原型谷胱甘肽原料6. Okg放入不銹鋼桶內(nèi)，然后加入11. Okg的20°C以下注射用水，攪拌均勻，同時(shí)通入經(jīng)0. 22um濾芯過(guò)濾的氮?dú)饷荛]保護(hù)直至全部產(chǎn)品灌裝完畢， 加0. 2g/ml氫氧化鈉溶液約3800ml，同時(shí)攪拌使溶液澄清，調(diào)節(jié)藥液pH在5. 2 5. 7之間， 最后補(bǔ)加注射用水至22. 8kg,繼續(xù)攪拌10分鐘。藥液配制完畢經(jīng)0. 22um濾芯過(guò)濾后，分裝于5ml規(guī)格的西林瓶中，每瓶裝量anl，灌裝10000瓶，同時(shí)對(duì)灌裝的產(chǎn)品加半塞，然后將產(chǎn)品放至已經(jīng)提前預(yù)冷隔板溫度至15°C的凍干箱內(nèi)直至全部產(chǎn)品灌裝完畢，關(guān)閉凍干箱門(mén)， 執(zhí)行凍干程序。產(chǎn)品的凍干程序如下將隔板溫度降溫至_7°C，并保溫75分鐘，使所有產(chǎn)品的溶液狀態(tài)均勻一致；設(shè)定板溫1. 5小時(shí)以?xún)?nèi)快速降溫至_45°C，保持3小時(shí)；30分鐘內(nèi)抽箱體真空至8pa以?xún)?nèi)，然后開(kāi)始升溫，此后全過(guò)程均維持在8pa的真空度，升溫時(shí)首先將隔板溫度在60分鐘內(nèi)升溫至0°C，保持15小時(shí)，再將隔板溫度降溫至-12°C，保持M小時(shí)，然后在10小時(shí)內(nèi)將隔板溫度緩慢升溫至0°C后，直接將隔板溫度快速升溫至60°C，保持10小時(shí)，在真空的狀態(tài)下對(duì)產(chǎn)品壓全塞；整體凍干周期長(zhǎng)65小時(shí)。實(shí)施例3 制備1. 2g注射用還原型谷胱甘肽稱(chēng)取還原型谷胱甘肽原料12. Ok g放入不銹鋼桶內(nèi)，然后加入22. Okg的20°C以下注射用水，攪拌均勻，同時(shí)通入經(jīng)0. 22um濾芯過(guò)濾的氮?dú)饷荛]保護(hù)直至全部產(chǎn)品灌裝完畢，加0. 2g/ml氫氧化鈉溶液約7600ml，同時(shí)攪拌使溶液澄清，調(diào)節(jié)藥液pH在5. 2 5. 7之間，最后補(bǔ)加注射用水至45. Wcg，繼續(xù)攪拌10分鐘。藥液配制完畢經(jīng)0. 22um濾芯過(guò)濾后，
5分裝于IOml規(guī)格的西林瓶中，每瓶裝量細(xì)1，灌裝10000瓶，同時(shí)對(duì)灌裝的產(chǎn)品加半塞，然后將產(chǎn)品放至已經(jīng)提前預(yù)冷隔板溫度至18°C的凍干箱內(nèi)直至全部產(chǎn)品灌裝完畢，關(guān)閉凍干箱門(mén)，執(zhí)行凍干程序。產(chǎn)品的凍干程序如下將隔板溫度降溫至-10°C，并保溫90分鐘，使所有產(chǎn)品的溶液狀態(tài)均勻一致；設(shè)定隔板溫度1. 5小時(shí)以?xún)?nèi)快速降溫至_45°C，保持4小時(shí)；30分鐘內(nèi)抽箱體真空至IOpa以?xún)?nèi)，然后開(kāi)始升溫，此后全過(guò)程均維持在IOpa的真空度，升溫時(shí)首先將隔板溫度在50分鐘內(nèi)升溫至0°C，保持17小時(shí)，再將隔板溫度降溫至-12°C，保持30小時(shí)，然后在15小時(shí)內(nèi)將隔板溫度緩慢升溫至0°C后，直接將隔板溫度快速升溫至60°C，保持10小時(shí)，在真空的狀態(tài)下對(duì)產(chǎn)品壓全塞；整體凍干周期長(zhǎng)83小時(shí)。實(shí)施例4 制備1. Sg注射用還原型谷胱甘肽稱(chēng)取還原型谷胱甘肽原料18. Okg放入不銹鋼桶內(nèi)，然后加入33. Okg的20°C以下注射用水，攪拌均勻，同時(shí)通入經(jīng)0. 22um濾芯過(guò)濾的氮?dú)饷荛]保護(hù)直至全部產(chǎn)品灌裝完畢，加0. 2g/ml氫氧化鈉溶液約11400ml，同時(shí)攪拌使溶液澄清，調(diào)節(jié)藥液pH在5. 2 5. 7 之間，最后補(bǔ)加注射用水至68. 4kg，繼續(xù)攪拌10分鐘。藥液配制完畢經(jīng)0.22um濾芯過(guò)濾后，分裝于15ml規(guī)格的西林瓶中，每瓶裝量6ml，灌裝10000瓶，同時(shí)對(duì)灌裝的產(chǎn)品加半塞， 然后將產(chǎn)品放至已經(jīng)提前預(yù)冷隔板溫度至15°C的凍干箱內(nèi)直至全部產(chǎn)品灌裝完畢，關(guān)閉凍干箱門(mén)，執(zhí)行凍干程序。產(chǎn)品的凍干程序如下將隔板溫度降溫至-10°C，并保溫90分鐘，使所有產(chǎn)品的溶液狀態(tài)均勻一致；設(shè)定隔板溫度1. 5小時(shí)以?xún)?nèi)快速降溫至_45°C，保持4小時(shí)；30分鐘內(nèi)抽箱體真空至8pa以?xún)?nèi)，然后開(kāi)始升溫，此后全過(guò)程均維持在8pa的真空度，升溫時(shí)首先將隔板溫度在40分鐘內(nèi)升溫至0°C，保持15小時(shí)，再將隔板溫度降溫至_12°C，保持30小時(shí)，然后在15小時(shí)內(nèi)將隔板溫度緩慢升溫至0°C后，直接將隔板溫度快速升溫至60°C，保持12小時(shí)，在真空的狀態(tài)下對(duì)產(chǎn)品壓全塞；整體凍干周期長(zhǎng)83小時(shí)。試驗(yàn)例1各凍干周期比較根據(jù)中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN200910055295. 1說(shuō)明書(shū)具體實(shí)施方式
中實(shí)施例2、3、5提供的凍干工藝方法生產(chǎn)出0. 3g、0. 6g、l. 2g注射用還原型谷胱甘肽制備例1 :0. 3g注射用還原型谷胱甘肽滅菌配液鍋中先加注射用水約30L，控制水溫在40°C以下，加還原型谷胱甘肽 12. !3Kg，攪拌均勻，加質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%氫氧化鈉約16. 2L，同時(shí)攪拌使溶解澄清，加注射用水至總量82L，調(diào)節(jié)pH值至4. 8 5. 8，分析合格后，藥液先用0. 45um濾器過(guò)濾，再用0. 22um 微孔濾膜過(guò)濾除菌，濾液檢查可見(jiàn)異物合格后，分裝于IOml管制瓶?jī)?nèi)，每瓶0. 3g/2ml，每半小時(shí)抽查裝量的準(zhǔn)確度。灌裝結(jié)束后，由機(jī)器自動(dòng)半加塞，隨后將灌裝產(chǎn)品裝入抽底盤(pán)內(nèi)并及時(shí)送入凍干箱，關(guān)閉箱門(mén)。在1. 5 2小時(shí)內(nèi)將制品溫度從室溫降至-40°C，保溫1小時(shí)； 2小時(shí)內(nèi)將制品溫度從-40°C升至-17°C，保溫1小時(shí)；在2小時(shí)內(nèi)將制品溫度再降至-40 V， 保溫1小時(shí)后開(kāi)始抽真空并升溫至45 50°C，此過(guò)程需要49小時(shí)，保溫10小時(shí)左右出箱、 軋蓋、燈檢、包裝。每瓶含還原型谷胱甘肽0. 3g。整體凍干周期長(zhǎng)68小時(shí)。
制備例2 0. 6g注射用還原型谷胱甘肽滅菌配液鍋中先加注射用水約30L，控制水溫在40°C以下，加還原型谷胱甘肽 24. 6Kg，攪拌均勻，加質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%氫氧化鈉約32. 4L，同時(shí)攪拌使溶解澄清，加注射用水至總量82L，調(diào)節(jié)pH值至4. 8 5. 8，分析合格后，藥液先用0. 45um濾器過(guò)濾，再用0. 22um 微孔濾膜過(guò)濾除菌，濾液檢查可見(jiàn)異物合格后，分裝于IOml管制瓶?jī)?nèi)，每瓶0. 6g/2ml，每半小時(shí)抽查裝量的準(zhǔn)確度。灌裝結(jié)束后，由機(jī)器自動(dòng)半加塞，隨后將灌裝產(chǎn)品裝入抽底盤(pán)內(nèi)并及時(shí)送入凍干箱，關(guān)閉箱門(mén)。在1. 5 2小時(shí)內(nèi)將制品溫度從室溫降至-40°C，保溫1小時(shí)； 2小時(shí)內(nèi)將制品溫度從_40°C升至-17°C，保溫1小時(shí)；在2小時(shí)內(nèi)將制品溫度再降至-40 V， 保溫1小時(shí)后開(kāi)始抽真空并升溫至45 50°C，此過(guò)程需要61小時(shí)，保溫10小時(shí)左右出箱、 軋蓋、燈檢、包裝。每瓶含還原型谷胱甘肽0. 6g。整體凍干周期長(zhǎng)80小時(shí)。制備例3 :1. 2g注射用還原型谷胱甘肽滅菌配液鍋中先加注射用水約55L，控制水溫在40°C以下，加還原型谷胱甘肽 49. ^ig,攪拌均勻，加質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%氫氧化鈉約64. 8L，同時(shí)攪拌使溶解澄清，加注射用水至總量164L，調(diào)節(jié)pH值至4. 8 5. 8，分析合格后，藥液先用0. 45um濾器過(guò)濾，再用0. 22um 微孔濾膜過(guò)濾除菌，濾液檢查可見(jiàn)異物合格后，分裝于IOml管制瓶?jī)?nèi)，每瓶1. 2g/^il，每半小時(shí)抽查裝量的準(zhǔn)確度。灌裝結(jié)束后，由機(jī)器自動(dòng)半加塞，隨后將灌裝產(chǎn)品裝入抽底盤(pán)內(nèi)并及時(shí)送入凍干箱，關(guān)閉箱門(mén)。在1. 5 2小時(shí)內(nèi)將制品溫度從室溫降至-40°C，保溫1小時(shí)； 2小時(shí)內(nèi)將制品溫度從_40°C升至-17°C，保溫1小時(shí)；在2小時(shí)內(nèi)將制品溫度再降至-40 V， 保溫1小時(shí)后開(kāi)始抽真空并升溫至45 50°C，此過(guò)程需要76小時(shí)，保溫10小時(shí)左右出箱、 軋蓋、燈檢、包裝。每瓶含還原型谷胱甘肽1. 2g。整體凍干周期長(zhǎng)95小時(shí)。由本申請(qǐng)實(shí)施例1-3與制備例1-3比較可知，采用本申請(qǐng)?zhí)峁┑膬龈晒に囍苽渫?guī)格的注射用還原型谷胱甘肽，凍干周期大大縮短，0. 3g、0. 6g的產(chǎn)量也有大幅提高，有效地降低生產(chǎn)成本。
權(quán)利要求
1.一種注射用還原型谷胱甘肽的凍干方法，預(yù)凍過(guò)程結(jié)束后，進(jìn)行一、二期凍干升華， 其特征為一期凍干升華過(guò)程為30分鐘內(nèi)抽真空至5 10Pa，將隔板溫度在40 60分鐘內(nèi)升溫至-2 0°C，保持10-20小時(shí)，再將隔板溫度降溫至-10 -12°C，保持10-30小時(shí)， 然后在5-15小時(shí)內(nèi)將隔板溫度升溫至0°C，全過(guò)程均維持在5 lOI^a。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干方法，其特征為預(yù)凍過(guò)程為將隔板溫度降溫至-7 -10°C，并保溫0. 75 1. 5小時(shí)，在1 1. 5小時(shí)內(nèi)快速降溫至_45°C，并保持0. 5 4小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干方法，其特征為二期凍干升華過(guò)程為將隔板溫度快速升溫至60°C，保持6 12小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3任一所述的凍干方法，其特征為預(yù)凍過(guò)程之前，將凍干機(jī)隔板溫度預(yù)冷至10 20°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的凍干方法，其特征為在充氮?dú)鈼l件下將處方量的還原型谷胱甘肽原料加入20°C以下注射用水中，攪拌均勻，加入藥用級(jí)氫氧化鈉溶液，攪拌使溶液澄清，調(diào)節(jié)藥液PH在5. 2 5. 7之間，定量分裝于注射劑瓶中半加塞后進(jìn)行凍干。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的凍干方法，其特征為預(yù)先將凍干機(jī)隔板溫度預(yù)冷至15°C;預(yù)凍過(guò)程為將隔板溫度降溫至-10°C，并保溫0. 75小時(shí)，在1. 5小時(shí)內(nèi)快速降溫至-45°c，并保持3小時(shí)；凍干一期升華過(guò)程為30分鐘內(nèi)抽真空至5Pa，將隔板溫度升溫至0°C，保持10 小時(shí)，再將隔板溫度降溫至-10°C，保持14小時(shí)，然后在5小時(shí)內(nèi)將隔板溫度升溫至0°C，全過(guò)程均維持在5Pa ；二期升華過(guò)程為將隔板溫度快速升溫至60°C，保持6小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的凍干方法，其特征為預(yù)先將凍干機(jī)隔板溫度預(yù)冷至15°C;預(yù)凍過(guò)程為將隔板溫度降溫至_7°C，并保溫1. 25小時(shí)，在1. 5小時(shí)內(nèi)快速降溫至_45°C，并保持3小時(shí)；凍干一期升華過(guò)程為30分鐘內(nèi)抽真空至8Pa，將隔板溫度升溫至0°C，保持15小時(shí)，再將隔板溫度降溫至_12°C，保持M小時(shí)，然后在10小時(shí)內(nèi)將隔板溫度升溫至0°C，全過(guò)程均維持在8Pa ；凍干二期升華過(guò)程為將隔板溫度快速升溫至60°C，保持10小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的凍干方法，其特征為預(yù)先將凍干機(jī)隔板溫度預(yù)冷至18°C;預(yù)凍過(guò)程為將隔板溫度降溫至-10°C，并保溫1. 5小時(shí)，在1. 5小時(shí)內(nèi)快速降溫至_45°C，并保持4小時(shí)；凍干一期升華過(guò)程為30分鐘內(nèi)抽真空至10Pa，將隔板溫度升溫至0°C，保持17 小時(shí)，再將隔板溫度降溫至_12°C，保持30小時(shí)，然后在15小時(shí)內(nèi)將隔板溫度升溫至0°C， 全過(guò)程均維持在10 ；凍干二期升華過(guò)程為將隔板溫度快速升溫至60°C，保持10小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的凍干方法，其特征為預(yù)先將凍干機(jī)隔板溫度預(yù)冷至15°C;預(yù)凍過(guò)程為將隔板溫度降溫至-10°c，并保溫1. 5小時(shí)，在1. 5小時(shí)內(nèi)快速降溫至-45°c，并保持4小時(shí)；凍干一期升華過(guò)程為30分鐘內(nèi)抽真空至8Pa，將隔板溫度升溫至0°C，保持15小時(shí)，再將隔板溫度降溫至-12°C，保持30小時(shí)，然后在15小時(shí)內(nèi)將隔板溫度升溫至0°C，全過(guò)程均維持在8Pa ；凍干二期升華過(guò)程為將隔板溫度快速升溫至60°C，保持12小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種注射用還原型谷胱甘肽的凍干方法，具體為預(yù)凍過(guò)程結(jié)束后，一期凍干升華過(guò)程為先抽真空再升溫，將隔板溫度升溫至-2～0℃，保持10-20小時(shí)，再將隔板溫度降溫至-10～-12℃，保持10-30小時(shí)，然后在5-15小時(shí)內(nèi)將隔板溫度升溫至0℃。采用此一期升華方法能夠明顯縮短凍干周期，降低生產(chǎn)成本。
文檔編號(hào)A61K9/19GK102151251SQ201110004370
公開(kāi)日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2011年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月11日
發(fā)明者孟瑩, 李世旭, 林彤慧, 王洪波, 邢立娟 申請(qǐng)人:山東綠葉制藥有限公司