專利名稱：一種環(huán)八肽及其制備方法和在制藥中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物技術領域，涉及一種環(huán)八肽化合物，以其為有效成分的藥物組合物，其制備方法及其在制備糖尿病性腎病或慢性腎病藥物或食品中的應用。
背景技術：
腎病防治不容忽視?，F(xiàn)代激烈競爭的社會中，生活方式包括飲食方式的改變，致使世界范圍內肥胖和糖尿病在增多。控制糖尿病的血糖相對容易，但仍無法阻滯其進一步發(fā)展，糖尿病不可避免的并發(fā)癥病成為其致殘和致死的重要原因。糖尿病腎病為糖尿病的并發(fā)癥之一，臨床多見。而糖尿病腎病又是腎衰形成的重要因素，在美國，約44%的終末其腎病源于糖尿病腎病。腎衰患者由于需要腎臟供體或透析，因此經濟和社會負擔較重。腎科雖小，卻有大病。關于腎病的治療，目前除了一些預防措施如血糖、血壓控制外，并沒有特效的治療方法。一些血管緊張素II受體抑制劑、血管緊張素轉化酶拮抗劑、免疫抑制劑等在腎病干預中能發(fā)揮作用，但其療效和副作用都有待于進一步改善。雖然糖尿病可導致腎病， 但腎病確切的發(fā)病機制還不很清楚，目前動物實驗或臨床上在研究的如腎素阻滯劑、糖基化終產物抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、抗氧化劑以及內皮素A受體拮抗劑等，其療效還在進一步觀察中，其中部分藥物因強烈副作用而終止了其臨床研究。傳統(tǒng)觀點認為，糖尿病腎病主要由糖代謝紊亂、脂質代謝紊亂、血流動力學異常以及遺傳等非免疫性因素造成的腎臟病變。然而，一項對448例歐洲糖尿病腎病患者的腎組織病理檢查發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者腎組織中炎癥細胞數量明顯增加。動物試驗也發(fā)現(xiàn)SD大鼠注射STZ (I型糖尿病模型)第2 天腎臟巨噬細胞數量已明顯增加，并且在腎組織中檢測到高表達的IL-6、MCP-l、IL-li3和 ICAM-UVCAM-I等促炎癥細胞因子。巨噬細胞浸潤及炎癥介質表達上調與腎臟細胞外基質的合成增加相關，表明在糖尿病腎病早期腎組織的炎癥反應已明顯加強。該研究結果提示炎癥反應可能參與糖尿病腎病的發(fā)生機制。最近，Chow FY等證實，I型糖尿病小鼠腎組織中浸潤的巨噬細胞促進成纖維細胞增殖和腎臟纖維化，表明炎癥細胞可能與糖尿病腎病晚期腎臟纖維化有關。我們最近的研究也證實I型糖尿病動物早期腎小球和腎小管中巨噬細胞的數量以及MCP-1、TGF-β 1的表達均有增加。并發(fā)現(xiàn)糖尿病時體內蓄積的代謝毒素一晚期氧化蛋白產物(AOPPs)能夠進一步促進糖尿病動物腎組織中巨噬細胞浸潤和MCP-I和 TGF- β 1表達上調。通過阻斷實驗表明AOPPs主要通過活化NADPH氧化酶，促進腎組織超氧陰離子生成，從而激活redox敏感的炎癥反應，造成糖尿病動物腎臟病變和腎功能進一步惡化。因此腎病發(fā)展過程中伴隨炎癥，以炎癥過程為靶點去尋找抗炎藥物可能有助于腎病的治療。細胞外基質如IV型膠原(Collagen IV)、層粘蛋白(LN)、III型前膠原(PIII)、透明質酸(HA)等不僅是腎臟系膜的主要組分，同時也是腎基底膜的重要成分。然而在膠原成分中，最重要的是IV膠原蛋白。IV型膠原是典型的基質膠原，可由活化的腎小球系膜細胞、內皮細胞、上皮細胞、腎小管上皮細胞等合成和分泌。因此IV型膠原的合成和分泌增多及降解減少是許多腎臟疾病發(fā)展、ECM積聚、終至腎小球硬化和腎間質纖維化的主要原因或重要參與因素之一。抑制IV型膠原的合成或分泌將有助于腎病治療。
綜上，近年的研究進展表明糖尿病腎病和腎病的發(fā)生發(fā)展是與細胞因子如IL-6， MCP-I等以及細胞外基質如IV型膠原的過度分泌密切相關。觀察藥物對高糖誘導的腎系膜細胞的細胞因子和膠原蛋白的影響，已經成為目前研究糖尿病腎病藥物的常用方法。mmKBrachysternm ca斤ci/w )系石竹科短瓣花屬植物，主要用于風濕骨痛、 肝腎疾病、尿白濁等。最近的研究表明全株提取物可以治療骨病。由于風濕多與抗炎免疫相關，因此從中尋找到抗炎免疫活性物質是可能的?，F(xiàn)有技術中未見有本發(fā)明的化合物1的報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供新的具有藥用價值的化合物1 ；從短瓣花中提取、分離該類化合物的方法；以該類化合物為有效成分的藥物組合物；該發(fā)明化合物在制備抗糖尿病性腎病或/和慢性腎病的藥物中的應用。本發(fā)明的上述目的是由下述的技術方案得以實現(xiàn)的 具有下述結構式的化合物1
權利要求
1.具有下述結構式的化合物1，
2.制備權利要求1化合物1的方法，取干燥粉碎的短瓣花地上部分，用80%乙醇室溫提取三次，每次20升，每次7天；提取物合并，減壓濃縮至無醇味，加入適量水后用乙酸乙酯和正丁醇分別等體積萃取三次，得乙酸乙酯萃取部位，乙酸乙酯萃取物經200 - 300目硅膠柱層析，硅膠量為樣品的15倍，再以氯仿甲醇98 2,96 4,94 6,92 8,90 10， 88 12，86 14，84 16，82 18的梯度洗脫，每個梯度洗脫體積為3L，每份接收IOOOmL, 薄層層析，10%硫酸乙醇顯色，根據斑點相同進行合并，得到七個組份，其中組份G經RP-18 硅膠柱層析，以5 - 75%甲醇梯度洗脫，每增加10%為一個梯度，每梯度用2倍柱體積，每個梯度收集3份，共得到六個組份Gl - G6，其中第七個柱體積洗脫時收集的組份經硅膠真空柱層析，以氯仿一異丙醇7 1洗脫，薄層層析檢測合并相同組分，其中薄層板上只有經過6 N HCl IlO0C加熱水解1小時后，茚三酮試劑顯紅色的斑點合并，得化合物1。
3.藥物組合物，其中含有治療有效量的權利要求1的化合物1和藥學上可接受的載體。
4.預防和治療糖尿病性腎病或腎病的藥物，其中含有治療有效量的權利要求1的化合物1和藥學上可接受的載體。
5.權利要求1中化合物1在制備抗糖尿病腎病的藥物中的應用。
6.權利要求1中化合物1在制備抗慢性腎病的藥物中的應用。
7.權利要求1中化合物1在制備保健食品中的應用。
全文摘要
具有下述結構式的化合物1,是一類來自短瓣花中的環(huán)肽類成分，具有顯著的抑制腎系膜細胞株分泌IL-6,MCP-1和IV型膠原蛋白的作用。以該化合物為有效成分的藥物組合物，其制備方法及其在制備抗糖尿病性腎病和慢性腎病藥物或食品中的應用。
文檔編號A61K38/12GK102153630SQ20111000466
公開日2011年8月17日 申請日期2011年1月11日 優(yōu)先權日2011年1月11日
發(fā)明者侯凡凡, 呂青, 周麗麗, 程永現(xiàn), 趙君 申請人:中國科學院昆明植物研究所, 南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院