專利名稱：原料含有水蛭素的藥物組合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于中藥技術領域，具體涉及一種原料為水蛭素、透明質酸酶和纖溶素的 藥物組合物及其該藥物組合物的新用途。
背景技術：
腦血管疾病是指發(fā)生在腦部血管，因顱內血液循環(huán)障礙而造成腦組織損害的一組 疾病。人們生活中所講的“腦血管意外”、“卒中”和“中風”都屬于腦血管疾病。心腦血管病是全球范圍造成死亡的最主要原因與其它任何原因相比，心腦血管 病每年造成的死亡最多。根據WHO公布的信息，2004年全球范圍約有1710萬人死于心腦 血管病，占全球死亡的四％。在這些死亡中，估計有720萬死于冠心病，570萬死于腦卒中。 到2030年，約2360萬人將死于心腦血管病，主要死于心臟病和腦卒中。心腦血管疾病造成 的80%以上的死亡病例發(fā)生在低收入和中等收入國家。在這些國家中，罹患心腦血管疾病 和其它非傳染性疾病的人不易獲得符合其需要的有效和公平的醫(yī)療服務(包括早期檢測 服務)，而且預防措施不足。因此，在低收入和中等收入國家中，許多人年紀輕輕就死于心腦 血管疾病，而且往往在生命最旺盛時離開人世。根據《2007年中國衛(wèi)生統計年鑒》提供的數 據，2006年中國城市居民冠心病死亡率為57. 1/10萬，占所有心臟病死亡的60. 9%。農村 居民冠心病死亡率為33. 74/10萬，占心臟病總死亡的47%?？傮w上看城市地區(qū)冠心病死亡 率高于農村地區(qū)。2009年衛(wèi)生部年鑒公布2008年我國因冠心病死亡的比例是121/10萬， 為我國第二大致死原因。

發(fā)明內容
基于上述原因，我們通過試驗研究確定，原料為水蛭素、纖溶素和透明質酸酶的藥 物具有治療腦血管疾病的新用途，通過“對小鼠腦缺血的影響”、“對大鼠腦缺血的影響”等 試驗，證明了水蛭素、纖溶素和透明質酸酶制備的新的藥物組合物，對腦血管疾病，特別是 腦梗塞、內皮細胞損傷導致的腦血管疾病具有非常好的藥理作用。本發(fā)明通過下述技術方案實現的。原料為水蛭素、透明質酸酶和纖溶素的藥物組合物在制備治療腦血管疾病的藥物 中的應用。其中腦血管疾病是指腦梗塞。其中腦血管疾病是指血管內皮損傷導致的腦血管疾病。一種新的藥物組合物，其中原料為水蛭素0. 1-1重量份，透明質酸酶1-5重量份， 纖溶素0. 1-0. 5重量份。該藥物組合物具有治療腦血管疾病的作用，特別是針對腦梗塞和 血管內皮損傷導致的腦血管疾病具有治療作用。上述所述藥物包括但不限于腸溶制劑。
上述所述腸溶制劑為腸溶片。 上述所述腸溶制劑為腸溶膠囊。
上述所述腸溶制劑為腸溶微丸。藥理試驗例試驗1對小鼠腦缺血的影響(結扎雙側頸總動脈合并血壓下降法)試驗動物KM小白鼠，23 士 2g。試驗藥物試驗1組水蛭素。試驗2組水蛭素0. Ig,纖溶素0. 2g。試驗3組水蛭素0. lg，透明質酸酶lg，纖溶素0. 2g。試驗4組水蛭素lg，透明質酸酶lg，纖溶素0. lg。試驗5組水蛭素0. 3g，透明質酸酶4. 5g，纖溶素0. 3g。試驗方法將小鼠隨機分組模型組、試驗藥物組；試驗藥物組灌腸給藥，給藥量 lmg/kg，每天1次，模型組給予蒸餾水，等容不等量，灌腸給藥，每天1次。各組給藥5天后， 于末次給藥1小時，用12%烏拉坦按1.0g/kg，腹腔注射麻醉后，將小鼠仰臥固定，經頸正 中切口，分離雙側頸動脈并套以“0”號絲線，將雙側頸動脈同時結扎阻斷并確定無血流通過 后，30min后切斷絲線灌流lOmin，再次阻斷30min后，放開線，使血流再通。阻斷的同時， 在距尾尖1. 5cm處剪斷放血，放血量小于體重的6%，以造成全腦低灌流，放血后熱凝止血。 術畢腹腔注射生理鹽水1ml。于結扎前后動態(tài)觀察并記錄缺血30min和再灌注90min腦電 圖變化。實施結扎術以腦電圖呈條直線為標準。氣管套管接小動物呼吸機，進行人工通氣 (通氣量20ml/kg，頻率70-80次/分)。(1)采用卒中指數評分和神經病學癥狀評分標準。卒中指數評分總分25分，O 3為“癥狀組”;3 9分為“中間組”，可能有損傷； > 10分明顯有損傷。毛發(fā)臟亂顫抖1分，運動減少或遲鈍1分，耳觸覺遲鈍3分，頭翹 起3分，后肢外展呈“八”字3分，上瞼下垂1分，轉圈3分，驚厥或爆發(fā)運動3分，極度 MM 6 分。神經病學癥狀評分標準總分10分，O分正常，1 3分輕度損傷，4 6分中度損 傷，7 10分嚴重損傷。有自發(fā)探究0分，刺激時能走動1分，正常步態(tài)0分，共濟失調 1分，爬行2分，無步態(tài)3分；能進食0分，不能進食1分；能飲水0分，不能飲水1分； 疼痛刺激可移動0分，僅頭或軀干運動1分，肢體回縮或無反應2分。(2)腦含水量測定取全腦分離出大腦皮層，稱其濕重后在100°C烤箱中烤干Mh，連續(xù)烤干3次，取其 平均值計算腦含水量。試驗結果結果見表1。
表1對小鼠腦缺血的影響
泔別卒屮指數分數抻經病學癥狀分數腦含水量 %模型組15±39±231.3±3.6試驗1組8±16±118.9±2.7**試驗2組7±25±115.5±1.6**試驗3組4±14±19.4±0.8**Δ&試驗4組3士 14±19.1±1.0**Δ&實驗5組4士 13±18.9±0.8**Δ&注與模型組比較呷< 0. 01 ；與試驗1組比較Δ P < 0. 05 ；與試驗2組比較&Ρ < 0. 05。試驗2對小鼠腦缺血的影響(插線法阻斷大腦中動脈法)試驗動物昆明種小鼠，20_25g。試驗藥物試驗1組水蛭素。試驗2組水蛭素0. lg，透明質酸酶lg。試驗3組水蛭素0. lg，透明質酸酶lg，纖溶素0. lg。試驗4組水蛭素lg，透明質酸酶lg，纖溶素0. 5g。試驗5組水蛭素0. 8g，透明質酸酶1. 5g，纖溶素0. 2g。試驗試劑2%紅四氮唑(TTC)溶液；10%甲醛液。試驗儀器激光多普勒血流測定儀；計算機圖像分析系統。模型制備將小鼠隨機分組模型組、試驗藥物組；試驗藥物組灌腸給藥，給藥量 lmg/kg,每天1次，模型組給予蒸餾水，等容不等量，灌腸給藥，每天1次。給藥5天后，于 末次給藥1小時，小鼠頸部正中切口，手術顯微鏡下暴露左側頸總動脈(CCA)和頸外動脈 (ECA)。電凝并剪斷頸外動脈分支枕動脈和頸內動脈(ICA)顱外段分支翼腭突動脈。于CCA 分叉處切斷ECA，自斷口送入末端呈球型5-0單股尼龍線，直視下將線頭轉入ICA，向上至遇 阻力為止，線頭末端至CCA分叉處距離為(11.0 士 0.5)mm。再灌注小鼠在插線后1小時或 2小時后，將尼龍線自ECA斷口徐徐拔出，實現再灌流。缺血后M小時，將小鼠麻醉、斷頭， 取腦，于腦切片器中距額極l、3、5、7mm處冠狀切開大腦，將腦片浸入37°C的2%紅四氮唑 (TTC)溶液中孵育30分鐘，取出置于10%甲醛液中固定、拍照。采用計算機圖像分析系統 (NIH1.61)處理攝影圖像，計算梗塞面積。試驗結果結果見表2。表2對小鼠腦缺血影響表2對小鼠腦缺血的影響
權利要求
1.原料為水蛭素、透明質酸酶和纖溶素的藥物在制備治療腦血管疾病的藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述的應用，其中腦血管疾病是指腦梗塞。
3.根據權利要求1所述的應用，其中腦血管疾病是指血管內皮損傷導致的腦血管疾病。
4.根據權利要求1所述的應用，其中原料為水蛭素0.1-1重量份，透明質酸酶1-5重量 份，纖溶素0. 1-0. 5重量份。
5.根據權利要求1所述的應用，其中藥物為腸溶制劑。
6.根據權利要求5所述的應用，其中腸溶制劑為腸溶片。
7.根據權利要求5所述的應用，其中腸溶制劑為腸溶膠囊。
8.根據權利要求5所述的應用，其中腸溶制劑為腸溶微丸。
全文摘要
本發(fā)明屬于中藥技術領域，本發(fā)明公開了原料為水蛭素、透明質酸酶和纖溶素的藥物組合物，及其藥物組合物在制備治療腦血管疾病的藥物中的應用。本發(fā)明通過“對小鼠腦缺血的影響“、”對大鼠腦缺血的影響”等試驗，證明了水蛭素、纖溶素和透明質酸酶制備的藥物對腦血管疾病，特別是腦梗塞、內皮細胞損傷導致的腦血管疾病具有非常好的藥理作用。
文檔編號A61K38/58GK102085360SQ20111000768
公開日2011年6月8日 申請日期2011年1月14日 優(yōu)先權日2011年1月14日
發(fā)明者張海燕, 甘奇志 申請人:重慶時珍閣普生藥業(yè)有限公司