專利名稱：用于解熱抗炎鎮(zhèn)痛的中藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及從救必應(yīng)提取有效部位后制備解熱抗炎鎮(zhèn)痛的中 藥制劑。
背景技術(shù)：
中藥材“救必應(yīng)”為冬青科植物鐵冬青(Ilex rotunda Thunb.)的干燥樹皮，廣 泛分布于中國南方各省，主產(chǎn)于廣西、廣東省，民間常用于清熱解毒，消腫止痛。用于暑濕 發(fā)熱，咽喉腫痛，濕熱瀉痢，脘腹脹痛，風(fēng)濕痹痛，濕疹，瘡癤，跌打損傷(2010版中國藥典一 部，293頁)。目前已有用救必應(yīng)或和其他藥材一起，加水提取或水提酒沉，制成治療胃腸 炎，消化不良等的藥物，如救必應(yīng)胃痛片，復(fù)方救必應(yīng)膠囊，腹可安片，腸胃適膠囊等。救必應(yīng)是有著廣泛用途的藥材，目前對其藥理作用的研究主要集中于心血管系 統(tǒng)，其次是體外抗菌作用的一些研究。張榕文等曾對救必應(yīng)抑菌抗炎有效部位進(jìn)行篩選，但 未見有有效成分部位的報(bào)道[中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2008 (8) :1820-1822]。據(jù)文獻(xiàn)“中國醫(yī)刊”，2005,40(9) :22報(bào)道解熱抗炎鎮(zhèn)痛藥是一類具有抗炎、解 熱、鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕作用的常用藥物。由于此類藥物具有糖皮質(zhì)激素類又稱留體類樣抗炎、抗 風(fēng)濕作用，但又與留體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，故此類藥物又稱非留體類抗炎鎮(zhèn) 痛藥，臨床上廣泛應(yīng)用與急慢性炎癥及疼痛的治療，但長期使用易引起胃腸道、腎臟、肝臟 和血液系統(tǒng)等組織以及系統(tǒng)的不良反應(yīng)。中藥的解熱抗炎鎮(zhèn)痛藥物大多以復(fù)方為主，但由 于未知有效成分，質(zhì)量難于控制。因此，開發(fā)安全、有效、不良反應(yīng)小的解熱抗炎鎮(zhèn)痛藥藥物 具有重要的意義，有廣闊的市場前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是從救必應(yīng)藥材中提取有效部位制成解熱抗炎鎮(zhèn)痛的中藥制劑。本發(fā)明所提供的解熱抗炎鎮(zhèn)痛的中藥制劑，含有救必應(yīng)藥材的乙醇或水的提取物 及藥學(xué)上允許的輔料制成的中藥口服制劑，所說的提取物是取救必應(yīng)藥材，用醇提水沉法 或水提醇沉法制得的稀浸膏，加入硅膠混勻，干燥后置于連續(xù)循環(huán)提取分離器中，用有機(jī)溶 劑(1)加熱回流提取，直至分離器中的流出液無紫丁香苷，提取液回收溶劑至干，再用有機(jī) 溶劑( 加熱回流溶解，濾過，放置，濾取沉淀物，干燥得提取物，Ig救必應(yīng)提取物干品中含 有紫丁香苷0. 50 0.85g，所說的有機(jī)溶劑(1)為丙酮，或用氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇中 的二種混合溶劑；當(dāng)采用二種混合溶劑時(shí)優(yōu)選用氯仿甲醇或乙醇體積比為1 0.02 0. 1的混合溶劑或用二氯甲烷甲醇或乙醇體積比為1 0. 02 0. 1的混合溶劑；所說的有機(jī)溶劑O)為甲醇、乙醇、二氯甲烷或氯仿中的二種混合溶劑，優(yōu)選乙 醇或甲醇二氯甲烷體積比為1 0. 2 3的混合溶劑或用乙醇或甲醇氯仿體積比為 1 0.2 3的混合溶劑。所說的醇提水沉法制得稀浸膏的方法，是取救必應(yīng)藥材可用常規(guī)的工藝提取，優(yōu) 選采用每次用4-7倍藥材重量的50-95%乙醇溶液加熱回流二次，每次2小時(shí)，或浸漬二次，每次M小時(shí)以上，或用50-95%乙醇溶液滲漉提取至用薄層層析檢查，未見紫丁香苷斑點(diǎn) 為止，過濾提取液，合并濾液，濃縮至救必應(yīng)藥材重量的0. 4 0. 8倍，得濃縮液，再加濃縮 液重量2 5倍的水?dāng)噭蚝?，濾過，取濾液濃縮至救必應(yīng)藥材投料重量的0. 2倍，即得稀浸膏。所說的水提醇沉法制得稀浸膏的方法，是取救必應(yīng)藥材用常規(guī)的工藝提取，優(yōu)選 采用每次用5-9倍藥材重量的水煎煮二次，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液濃縮至救必應(yīng)藥材 投料重量的0. 3 0. 5倍，得濃縮液，加濃縮液重量2 4倍的95%乙醇沉淀，放置M小時(shí) 以上，濾過，取濾液濃縮至救必應(yīng)藥材投料重量的0. 2倍，即得稀浸膏。為了患者服用的方便和根據(jù)提取物的特性，本發(fā)明的口服制劑可將救必應(yīng)提取物 添加制備不同劑型時(shí)所需的各種常規(guī)輔料，按常規(guī)的中藥制劑工藝制成任何一種口服制劑 如片劑、硬膠囊、軟膠囊、顆粒劑、口服液、糖漿劑、滴丸劑或緩釋片等。本發(fā)明的藥物具有清熱瀉火、解熱鎮(zhèn)痛、抗炎的作用。本發(fā)明的有益效果1、藥物活性成分的提取，原料易得，工藝簡單、操作方便，可大批量投入生產(chǎn)；2、產(chǎn)品質(zhì)量易控制；3、是有效的解熱抗炎鎮(zhèn)痛中藥口服制劑。
具體實(shí)施例方式以下通過試驗(yàn)例來證明本發(fā)明的有益效果試驗(yàn)例本發(fā)明的活性成分救必應(yīng)提取物的解熱抗炎鎮(zhèn)痛試驗(yàn)受試藥物的制備救必應(yīng)提取物A取救必應(yīng)藥材10kg，粉碎成粗粉，加95%乙醇溫浸提取二次，每次M小時(shí)，濾過， 提取液濃縮至^g，加入15kg水?dāng)噭蚝?，濾過，取濾液濃縮至^cg,加入1. 5kg硅膠攪勻分 散，干燥，加于連續(xù)循環(huán)提取分離器中，用氯仿甲醇體積比為1 0.04的混合溶劑回流提 取，直至分離器中的流出液用薄層層析法檢查已無紫丁香苷，回收溶劑至干，再用乙醇氯 仿體積比為1 0.5的混合溶劑加熱溶解，濾過，靜置，濾取沉淀物，干燥，得救必應(yīng)提取物。 用高效液相法測定得救必應(yīng)提取物干品中紫丁香苷質(zhì)量含量為80. 86%。救必應(yīng)提取物B取救必應(yīng)藥材10Kg，粉碎成粗粉，加水煎煮二次，每次2小時(shí)，合并，濾過，濾液濃 縮至4Kg，加12Kg乙醇沉淀，放置M小時(shí)，濾過，濾液濃縮后用硅膠分散，干燥，加于連續(xù)循 環(huán)提取分離器中，用氯仿甲醇體積比為1 0.05的混合溶劑回流提取，回收溶劑至干，再 用乙醇氯仿體積比為1 0.5的混合溶劑加熱回流溶解，濾過，靜置，濾取沉淀物，干燥， 得救必應(yīng)提取物。用高效液相法測定救必應(yīng)提取物干品中紫丁香苷質(zhì)量含量為75.45%。紫丁香苷含量測定方法采用高效液相液相色譜法，具體方法如下色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈水 (14 86)作流動相；檢測波長為220nm。對照品溶液的制備取取紫丁香苷對照品適量，精密稱定，加50%甲醇制成每Iml 中含紫丁香苷0. lmg，即得。供試品溶液的制備取上述救必應(yīng)提取物，研細(xì)，取適量，精密稱定，加50 %甲醇適 量，超聲處理10分鐘，放冷，制成每Iml中含提取物0. Img,即得。
測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10 μ 1，注入液相色譜儀，測定， 計(jì)算即得。1.試驗(yàn)方法1. 1 二甲苯致小鼠耳廓腫脹試驗(yàn)ICR小鼠50只，早、$各半，隨機(jī)分為4組，每組10只，分別為空白對照組、阿司匹 林組劑量為100mg/kg、救必應(yīng)提取物A低、高劑量組，劑量分別為30、50mg/Kg、救必應(yīng)提取 物B組劑量為50mg/Kg。給藥組以IOg混與0. ImlCMC-Na溶液中灌胃給藥，空白對照組以 相應(yīng)體積的CMC-Na溶液灌胃，每天1次，連續(xù)3天。末次給藥后Ih于小鼠右耳前后兩面均 勻涂抹二甲苯0. 05ml，左耳作對照，1. 后將小鼠脫頸處死，沿耳廓基線剪下兩耳，用直徑 8mm的打孔器分別在同一部位打下圓耳片，用電子天平稱重，以左右耳片重量之差為腫脹 度。1. 2醋酸致血管通透性增加試驗(yàn)ICR小鼠50只，早、$各半，動物分組及給藥同上2. 1項(xiàng)試驗(yàn)。末次給藥后lh，尾靜 脈注射 0.5% Evans blue 溶液 0. lml/10g，隨即腹腔注射 0. 6%醋酸 0. lml/10g，20min 后， 脫頸椎處死，腹腔注射6ml生理鹽水，輕揉腹部，剪開腹腔，用吸管吸出洗滌液，加入生理鹽 水至10ml，3000rpm離心15min，取上清液，590nm處測OD值。1. 3角叉菜膠致大鼠足趾腫脹試驗(yàn)SD大鼠50只，早、$各半，動物分組及給藥同上2. 1項(xiàng)試驗(yàn)，連續(xù)給藥1周。末次 給藥后Ih于每鼠右后足趾皮下注射角叉菜膠溶液0. Iml致炎，用足趾容積測定儀分別 測定致炎前和致炎后1、3、5、幾足趾容積，以各鼠致炎前后容積的差值為腫脹度。1.4小鼠熱板試驗(yàn)經(jīng)55°C熱板篩選痛閾值5 30s ICR雌性小鼠50只，各小鼠測2次痛閾值，取均 值作為基礎(chǔ)痛閾值，然后動物分組及給藥同上2. 1項(xiàng)試驗(yàn)，連續(xù)給藥5d。末次給藥后1、2、 3、4h分別測定小鼠痛閾值。1.5小鼠醋酸扭體試驗(yàn)ICR小鼠50只，早、$各半，動物分組及給藥同上2. 1項(xiàng)試驗(yàn)。每天1次，連續(xù)5天， 末次給藥后0. 5h，每只小鼠腹腔注射0. 7%醋酸溶液0. anl，計(jì)數(shù)15min內(nèi)小鼠出現(xiàn)的扭體 反應(yīng)，包括伸展后肢、腹部內(nèi)凹和臀部抬高次數(shù)，計(jì)算鎮(zhèn)痛率。1.6大鼠解熱試驗(yàn)SD大鼠50只，早、$各半，實(shí)驗(yàn)前3d，每天測肛溫1次，連續(xù)3d，選取體溫在36. 6 38. 0°C，且體溫變化不超過0. 30C的大白鼠供制備發(fā)熱模型用。根據(jù)體溫篩選分為4組， 隨機(jī)分成空白對照組，阿司匹林組，救必應(yīng)提取物A高、低劑量組，救必應(yīng)提取B組，每組10 只。每天給藥1次，連續(xù)5d，于給藥第5日致熱。致熱前各組大鼠禁食但不禁水他，給藥前 測體溫2次。然后各組給藥1次。給藥后各鼠立即于背部皮下注射20%酵母懸液10ml/kg 致熱，致熱后1，2，3，4，證各測大鼠體溫1次，求出各測定時(shí)刻體溫相對于正常體溫的變化 值。1. 7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均用SPSS10. O統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)數(shù)指標(biāo)采用(X 士S )表示。組間均數(shù)比 較采用單因素方差分析，P < 0. 05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
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2.結(jié)果2. 1救必應(yīng)提取物對小鼠耳廓腫脹的影響結(jié)果見表1，二甲苯能明顯誘導(dǎo)小鼠耳腫脹。致炎前連續(xù)給藥3d，發(fā)現(xiàn)救必應(yīng)提取 物A高低劑量組及救必應(yīng)提取物B組對二甲苯致小鼠耳廓急性炎癥有不同程度的抑制作用。2. 2救必應(yīng)提取物對血管通透性的影響結(jié)果見表1。實(shí)驗(yàn)表明，救必應(yīng)提取物A，B對醋酸所致毛細(xì)血管通透性增加有抑 制作用。表1救必應(yīng)提取物對小鼠耳廓腫脹和血管通透性的影響(i±S，η = 10)
權(quán)利要求
1.一種用于解熱抗炎鎮(zhèn)痛的中藥制劑，其特征在于含有救必應(yīng)藥材的乙醇或水的提 取物及藥學(xué)上允許的輔料制成的中藥口服制劑，所說的提取物是取救必應(yīng)藥材，用醇提水 沉法或水提醇沉法制得的稀浸膏，加入硅膠混勻，干燥后置于連續(xù)循環(huán)提取分離器中，用有 機(jī)溶劑(1)加熱回流提取，直至分離器中的流出液無紫丁香苷，提取液回收溶劑至干，再用 有機(jī)溶劑(2)加熱回流溶解，濾過，放置，濾取沉淀物，干燥得提取物，Ig救必應(yīng)提取物干品 中含有紫丁香苷0. 50 0. 85g，所說的有機(jī)溶劑(1)為丙酮，或用氯仿、二氯甲烷、甲醇或乙 醇中的二種混合溶劑；所說的有機(jī)溶劑(2)為甲醇、乙醇、二氯甲烷或氯仿中的二種混合溶 劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的解熱抗炎鎮(zhèn)痛的中藥制劑，其特征在于所說的醇提水沉 法制得稀浸膏的方法是取救必應(yīng)藥材，每次用4-7倍藥材重量的50-95%乙醇溶液加熱回 流二次，每次2小時(shí)，或浸漬二次，每次24小時(shí)以上，或用50-95 %乙醇溶液滲漉提取至用 薄層層析檢查，未見紫丁香苷斑點(diǎn)為止，過濾提取液，合并濾液，濃縮至救必應(yīng)藥材重量的 0. 4 0. 8倍，得濃縮液，再加濃縮液重量2 5倍的水?dāng)噭蚝?，濾過，取濾液濃縮至救必應(yīng) 藥材投料重量的0. 2倍，即得稀浸膏。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的解熱抗炎鎮(zhèn)痛的中藥制劑，其特征在于所說的水提醇沉法 制得稀浸膏的方法是取救必應(yīng)藥材，每次用5-9倍藥材重量的水煎煮二次，每次2小時(shí)，濾 過，合并濾液濃縮至救必應(yīng)藥材投料重量的0. 3 0. 5倍，得濃縮液，加濃縮液重量2 4 倍的95%乙醇沉淀，放置24小時(shí)以上，濾過，取濾液濃縮至救必應(yīng)藥材投料重量的0. 2倍， 即得稀浸膏。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的解熱抗炎鎮(zhèn)痛的中藥制劑，其特征在于所說的有機(jī)溶劑(1) 采用二種混合溶劑時(shí)用氯仿甲醇或乙醇體積比為1 0. 02 0. 1的混合溶劑或用二氯 甲烷甲醇或乙醇體積比為1 0. 02 0. 1的混合溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的解熱抗炎鎮(zhèn)痛的中藥制劑，其特征在于所說的有機(jī)溶劑(2) 為乙醇或甲醇二氯甲烷體積比為1 0. 2 3的混合溶劑或用乙醇或甲醇氯仿體積比 為1 0. 2 3的混合溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的解熱消炎鎮(zhèn)痛的中藥制劑，其特征在于所說的中藥口服制 劑為片劑、硬膠囊、軟膠囊、顆粒劑、口服液、糖漿劑、滴丸劑或緩釋片。
全文摘要
用于解熱抗炎鎮(zhèn)痛的中藥制劑，涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及從救必應(yīng)提取有效部位制備解熱抗炎鎮(zhèn)痛的中藥制劑。本發(fā)明的中藥制劑，含有救必應(yīng)藥材的乙醇或水的提取物及藥學(xué)上允許的輔料，所說的提取物是取救必應(yīng)藥材，用醇提水沉法或水提醇沉法制得的稀浸膏，加入硅膠混勻，干燥后置于連續(xù)循環(huán)提取分離器中，用有機(jī)溶劑加熱回流提取，提取液回收溶劑至干，再用有機(jī)溶劑加熱回流溶解，濾過，放置，濾取沉淀物，干燥得提取物，1g救必應(yīng)提取物干品中含有紫丁香苷0.50～0.85g。本發(fā)明的藥物具有清熱瀉火、解熱鎮(zhèn)痛、抗炎的作用；藥物活性成分的提取，原料易得，工藝簡單、操作方便，可大批量投入生產(chǎn)；產(chǎn)品質(zhì)量易控制。
文檔編號A61K36/185GK102078346SQ20111000832
公開日2011年6月1日 申請日期2011年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月14日
發(fā)明者劉國樵 申請人:劉國樵