專利名稱：一種細(xì)辛腦藥物組合物、制備方法及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了一種細(xì)辛腦藥物組合物，包含細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸、氨基酸、強(qiáng)堿性 物質(zhì)，進(jìn)一步的本發(fā)明公開了所述藥物組合物的制備方法和基于此藥物組合物的注射制 劑，屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
細(xì)辛腦，又名α-細(xì)辛腦或α-細(xì)辛醚，提取自石菖蒲的揮發(fā)油，也可由化工方法 合成。廣泛的研究發(fā)現(xiàn)細(xì)辛腦具有止咳、祛痰、平喘、鎮(zhèn)靜、解痙、抗驚厥等效果，也能抑制肺 炎雙球菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的生長(zhǎng)，是一種應(yīng)用非常廣泛的藥物成分。細(xì)辛腦在水中的溶解度很低，根據(jù)溫度的不同，其溶解度在0. 1-lmg/ml之間，在 常見的有機(jī)溶劑如乙醇、甲醇中溶解度也僅能達(dá)到1. 87,1. 76mg/ml,由此可見采用溶于水 或者溶解于常見的有機(jī)溶劑不能獲得較高濃度的細(xì)辛腦溶液。制備一種溶解度良好的細(xì)辛 腦溶液或其他形式的細(xì)辛腦組合物形式與細(xì)辛腦的藥用用途緊密相關(guān)，較低的溶解度將導(dǎo) 致其所制備出的藥物需要加大用量才能起效，安全性沒有保證。為了使細(xì)辛腦易溶于水，已經(jīng)有多種細(xì)辛腦組合物形式被廣泛研究，主要的研究 方向是將細(xì)辛腦制備成液體制劑如乳液、微乳等液體形式。中國(guó)專利申請(qǐng)200510073418. 6公開了一種細(xì)辛腦的注射用溶液，所制備的注射 液包含細(xì)辛腦、吐溫、亞硫酸氫鈉、依地酸鈣鈉等成分，從而提高細(xì)辛腦的溶解性。為了使其 制備的注射液具有良好的溶出度，這種方案使用了大量的吐溫，溶解一單位量的細(xì)辛腦最 多需使用15倍量的吐溫。由于細(xì)辛腦注射用溶液是為了應(yīng)用于臨床治療，而吐溫作為藥用 輔料具有明顯的副作用，因此該專利所公開的注射液臨床安全性不佳。中國(guó)專利申請(qǐng)200510130064. 4公開了一種細(xì)辛腦藥用注射乳劑。乳劑是一種由 水、油、乳化劑制備的混懸液，含有注射用植物油、乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑等組分。由于乳劑中 均含有不同類別的注射用植物油等大分子油脂，其粒徑較大，對(duì)細(xì)辛腦溶解度的改善有限； 并且乳劑是一種混懸液，長(zhǎng)期放置穩(wěn)定性不好，容易有藥物析出。中國(guó)專利申請(qǐng)200610092307. 7同樣公開了一種亞微乳制劑，以細(xì)辛腦為活性成 分，采用油相、水相、乳化劑、助乳化劑等藥物輔料作為載體。如上所述，由于使用了植物油 等油類組分，所制備的微乳粒徑不低于IOOnm(根據(jù)其說明書內(nèi)容)。另外該微乳使用的藥 物輔料種類很多，在實(shí)際生產(chǎn)中質(zhì)量難于控制，其藥物制劑長(zhǎng)期存放的穩(wěn)定性會(huì)受到影響。為了克服上述方案的缺陷，近年來基于膠束系統(tǒng)的增溶方案成為研究熱點(diǎn)，尤其 是以磷脂或者聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯為出發(fā)點(diǎn)構(gòu)造不同的膠束載體系統(tǒng)被廣泛研 究。例如中國(guó)專利申請(qǐng)200810184788公開了一種以蛋白質(zhì)-磷脂為載藥系統(tǒng)的增溶體系， 能夠得到平均粒度小于IOOOnm的分散體系。然而一方面正如該申請(qǐng)?jiān)谄浼夹g(shù)方案中所述 該增溶體系更適合在有機(jī)溶劑或者大分子油脂類物質(zhì)中進(jìn)行溶解從而達(dá)到合適的增溶效 果，在水或者水溶液中的增溶效果和穩(wěn)定性、載藥量是不佳的。根據(jù)其測(cè)試即便是在油脂中 其粒徑也只能達(dá)到不低于90nm的水平，分散效果并不理想；另一方面，作為一種廣泛的增溶體系，本領(lǐng)域技術(shù)人員不知道也不能預(yù)期其是否適用于細(xì)辛腦或者用于細(xì)辛腦的增溶效 果。中國(guó)專利申請(qǐng)2007100U875公開了一種以HS15(聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯)為基礎(chǔ) 的增溶體系，以HS15與其他多種表面活性劑搭配使用，尤其可以與磷脂搭配使用，該方案 盡管可以達(dá)到較好的增溶效果和分散體系，然而其所得到的溶液載藥量太低，需要使用大 量的HS15、磷脂等才能達(dá)到其效果；該方案使用了多種表面活性劑，分散體系非常復(fù)雜，本 領(lǐng)域技術(shù)人員無法預(yù)期其不同的輔料對(duì)不同藥物成分的作用機(jī)制，更無法預(yù)期其是否可以 用于細(xì)辛腦或者效果；并且該技術(shù)方案最終是在大量乙醇中存在的，無法避免乙醇的副作 用。中國(guó)專利申請(qǐng)200910164296以細(xì)辛腦為主藥，HS15為增溶劑的注射劑，從而初步改善 了細(xì)辛腦的溶解性能。對(duì)于選擇使用HS15作為增溶輔料而言，這類方案均存在下述問題 一方面在國(guó)內(nèi)目前HS15還不是合法可用的輔料，無工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用的可能性；另一方面人們 評(píng)價(jià)HS15作為毒性較低的輔料是由于長(zhǎng)期以來研究人員嘗試用HS15代替聚氧乙烯蓖麻油 作為紫杉烷(紫杉醇、多西他賽)的增溶輔料，其毒性和副作用是低于聚氧乙烯蓖麻油的， 并不意味著HS15應(yīng)用在別的藥物中毒性也低于別的增溶輔料，實(shí)際上HS15在藥物輔料中 屬于一種毒性較大的輔料，例如中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，張嘉等在“中國(guó)新藥雜志”2008. 17期發(fā)表 的文章“聚山梨酯-80和泊洛沙姆188等四種增溶劑對(duì)小鼠急性毒性”對(duì)聚山梨酯-80(吐 溫80)、泊洛沙姆188、羥丙基-β -環(huán)糊精、HS15的毒性進(jìn)行了研究，并通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)以急 性毒性大小而論，HS15 >聚山梨酯-80 >羥丙基-β-環(huán)糊精 >泊洛沙姆188。也就是說以 HS15代替吐溫作為細(xì)辛腦的增溶劑雖然改善了其溶解性，但同時(shí)也增大了其毒副作用。由 此而論，HS15并不是一種理想的細(xì)辛腦增溶劑。中國(guó)專利申請(qǐng)2009100599248公開了一種 細(xì)辛腦的注射劑，是一種膠束溶液，初步解決了常見細(xì)辛腦制劑粒徑較大的問題。但是該方 案依舊存在以下幾個(gè)問題(1)原料利用率和載藥量低。該方案采用離心獲得細(xì)辛腦膠束 薄膜的方法獲得注射液，在離心過程中會(huì)形成明顯的細(xì)辛腦損失( 制備方法比較復(fù)雜， 在制備時(shí)需要應(yīng)用超聲波分散、離心的方法無法應(yīng)用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)公開的細(xì)辛腦制劑在改善溶出依舊不盡人意，存在諸多問題。

發(fā)明內(nèi)容
在細(xì)辛腦制劑研究中，申請(qǐng)人驚喜的發(fā)現(xiàn)在傳統(tǒng)的磷脂、膽酸基礎(chǔ)上向其中加入 氨基酸中的非酸性氨基酸以及強(qiáng)堿性物質(zhì)(氫氧化鈉、氫氧化鉀或二者的混合物)用于細(xì) 辛腦可以顯著改善其在水溶液中的溶解性、穩(wěn)定性。采用該方案不需要使用傳統(tǒng)的吐溫、 HS15等毒性較大的增溶輔料，避免了其副作用；并且該方案制備方法簡(jiǎn)單，不需要使用離 心、超聲等無法應(yīng)用于工業(yè)大生產(chǎn)的技術(shù)，降低了生產(chǎn)成本，適合于工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)；采用 該方案所得到的溶液粒徑小于50nm，平均粒徑不高于25nm，明顯低于現(xiàn)有技術(shù)可以提供的 產(chǎn)品；該方案所提供的溶液在臨床應(yīng)用時(shí)根據(jù)需要采用生理鹽水、葡萄糖等稀釋至所需濃 度即可，方便使用。基于上述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明公開了一種細(xì)辛腦藥物組合物，是一種溶液，包含細(xì)辛腦、 磷脂、膽汁酸、氨基酸、強(qiáng)堿性物質(zhì)，其中所述氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨 酸、纈氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、絲氨酸、谷氨酰胺、蘇氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、 酪氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸中的一種或一種以上的混合物；所述的強(qiáng)堿性物質(zhì)是氫氧 化鈉、氫氧化鉀或者二者的混合物；進(jìn)一步的，本發(fā)明公開了所述的細(xì)辛腦藥物組合物溶液的制備方法和在制劑上的應(yīng)用。本發(fā)明藥物組合物，其中的細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸、氨基酸、強(qiáng)堿性物質(zhì)的質(zhì)量比可 以是1 1-100 1-150 1-200 0. 3_30 ；優(yōu)選的，細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸、氨基酸、強(qiáng)堿 性物質(zhì)的質(zhì)量比可以是1 2-50 2-60 1-80 0.5-10。本發(fā)明所用的氨基酸，是氨基酸中的非酸性氨基酸，選自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、 異亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、絲氨酸、谷氨酰胺、蘇氨酸、半胱氨酸、天冬 酰胺、酪氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸中的一種或一種以上的混合物，優(yōu)選的是甘氨酸、丙 氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸中的一種或一種以上的混合物。本發(fā)明所用的強(qiáng)堿性物質(zhì)是氫氧化鈉、氫氧化鉀或者二者的混合物，目的是使本 發(fā)明藥物組合物的水相溶液保持堿性，如果本領(lǐng)域技術(shù)人員采用其他能使水溶液產(chǎn)生堿性 的物質(zhì)也是可以的，本發(fā)明使用氫氧化鈉、氫氧化鉀是考慮到二者的來源廣泛，制備簡(jiǎn)單， 通常在制藥中使用，能夠適用于大規(guī)模的生產(chǎn)。本發(fā)明所用的磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆 磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、 二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰甘油脂、二棕 櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇 胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二 亞油酸甘油脂磷脂酰甘油的一種或一種以上的混合物，優(yōu)選大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷 脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、 磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇中的一種或一種以上的混合物，最優(yōu)選大豆磷脂、蛋黃磷脂、磷脂 酰膽堿、磷脂酰乙醇胺。本發(fā)明所用的膽汁酸選自游離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或其混合物，游離膽酸包括膽 酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸等，優(yōu)選為膽酸、去氧膽酸、鵝 去氧膽酸、豬去氧膽酸；結(jié)合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧基與甘氨酸(H2NCH2C00H)或 牛磺酸(H2NCH2CH2S03H)或其他含有氨基的化合物中的氨基形成酰胺鍵后的產(chǎn)物，優(yōu)選為 甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、牛磺膽酸、牛磺去氧膽酸、牛 磺鵝去氧膽酸、?；切苋パ跄懰幔辉谏钊胙芯勘景l(fā)明藥物組合物溶液性質(zhì)的基礎(chǔ)上，申請(qǐng)人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)通過在本發(fā) 明組合物中加入水溶性的多元醇可以改善本發(fā)明組合物的溶解性。本發(fā)明所用的多元醇是 一類水溶性多元醇，尤其是小分子的水溶性多元醇，包括但不限于丙二醇、丙三醇、乙二醇、 聚乙二醇，優(yōu)選丙二醇。所述的聚乙二醇可以是目前藥學(xué)上可用的任何水溶性的聚乙二醇， 包括但不限于 PEG200、PEG400、PEG600、PEG800 等，優(yōu)選 PEG400。在加入水溶性多元醇時(shí)，加入的量可以根據(jù)實(shí)際制劑的需要進(jìn)行調(diào)節(jié)，通常的其 質(zhì)量以細(xì)辛腦用量的0.1-1000倍為優(yōu)選。在上述基礎(chǔ)上，結(jié)合制劑的需要，本發(fā)明藥物組合物溶液中還可以加入常見的藥 用輔料如等張調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、冷凍干燥賦型劑等。所述的等張調(diào)節(jié)劑包括但不限于0.9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖溶液，優(yōu)選采用 0.9%氯化鈉溶液。 所述的穩(wěn)定劑包括但不限于亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二丁基苯酚、沒食子酸丙酯、生育酚、甲硫氨酸、鹽酸半胱氨酸、乙酰半 胱氨酸、N-乙酰-DL-甲硫氨酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉中的 一種或一種以上的混合物，優(yōu)選亞硫酸鈉、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或其 混合物，最優(yōu)選亞硫酸鈉。所述的抗氧劑包括但不限于無水亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、 硫代硫酸鈉、叔丁基對(duì)羥基茴香醚，優(yōu)選無水亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉，最優(yōu)選無 水亞硫酸鈉。所述的賦型劑可選自但不限于是甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、水解明 膠、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮等中的一種或幾種，優(yōu)選為甘露醇或葡萄糖， 最優(yōu)選甘露醇。本發(fā)明藥物組合物溶液可以通過常規(guī)的制劑方法制備為細(xì)辛腦注射劑，包括但不 限于注射液、凍干粉針、濃溶液，結(jié)合臨床和應(yīng)用的需要，尤其是細(xì)辛腦注射液。將本發(fā)明藥物組合物經(jīng)過簡(jiǎn)單的過濾除菌等工藝即可將其制備為細(xì)辛腦注射液， 所制備的注射液具有藥物組合物溶液的優(yōu)異特性，方便使用。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，將溶液制備為凍干粉針是一種常見的制劑工藝。通過 向本發(fā)明藥物組合物溶液中加入凍干用賦形劑，如蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇等中 的一種或幾種的混合物在合適的凍干條件下可以將本發(fā)明藥物組合物制備為凍干粉針。在此基礎(chǔ)上，考慮到大量?jī)?chǔ)存和運(yùn)輸?shù)男枰景l(fā)明還公開了一種商業(yè)包裝，是基 于本發(fā)明藥物組合物獲得的。所述的商業(yè)包裝包括兩個(gè)獨(dú)立單元，第一單元含有細(xì)辛腦、磷 脂和膽汁酸；第二單元為含有氨基酸和強(qiáng)堿性物質(zhì)的水相溶劑，其中的氨基酸為甘氨酸、丙 氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、絲氨酸、谷氨酰胺、蘇氨酸、 半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸中的一種或一種以上的混合物，強(qiáng)堿 性物質(zhì)是氫氧化鈉、氫氧化鉀或者二者的混合物。在臨床應(yīng)用時(shí)，將商業(yè)包裝中的兩個(gè)獨(dú)立 單元混合均勻，按照臨床需要溶解于葡萄糖或者生理鹽水中使用。本發(fā)明提供了細(xì)辛腦藥物組合物的制備方法，包括將細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸加入到 有機(jī)溶劑中溶解，除掉有機(jī)溶劑的步驟，進(jìn)一步的包括加入含有氨基酸、強(qiáng)堿性物質(zhì)的水相 制備成藥物組合物膠束溶液的步驟。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種細(xì)辛腦注射液的制備方法，包括下述步 驟①將細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸溶解于有機(jī)溶劑中攪拌，形成澄清溶液。除掉有機(jī)溶劑， 作為有機(jī)相；②將氨基酸、強(qiáng)堿性物質(zhì)和/或其它輔料加入到水中混合，溶解，作為水相；③將上述的有機(jī)相和水相混合均勻，按照注射液的常規(guī)制備方法制成細(xì)辛腦注射 液。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種細(xì)辛腦凍干粉針的制備方法，包括下述 步驟①將細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸溶解于有機(jī)溶劑中攪拌，形成澄清溶液，除掉有機(jī)溶劑， 作為有機(jī)相；②將凍干賦形劑、氨基酸和強(qiáng)堿性物質(zhì)等加入到水中混合，溶解作為水相；
③將上述步驟的有機(jī)相和水相混合均勻，按照常規(guī)凍干制劑的制備方法制成凍干 粉針。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種細(xì)辛腦商業(yè)包裝的制備方法，包括下述 步驟①將細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸溶解于有機(jī)溶劑中攪拌，形成澄清溶液，除掉有機(jī)溶劑， 加入水溶性多元醇作為有機(jī)相；②將氨基酸、強(qiáng)堿性物質(zhì)和/或其他常用輔料溶解于水中，得到水相；③將上述有機(jī)相和水相分別按照常規(guī)注射液的制備方法制成有機(jī)相注射用濃溶 液和水相注射液，并包裝組成商業(yè)包裝。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，提供了另一種細(xì)辛腦商業(yè)包裝的制備方法，包括下 述步驟①將細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸溶解于有機(jī)溶劑中攪拌，形成澄清溶液，作為有機(jī)相；②將氨基酸、強(qiáng)堿性物質(zhì)和/或其他常用輔料溶解于水中，得到水相；③將上述有機(jī)相和水相分別按照常規(guī)注射液的制備方法制成有機(jī)相注射用濃溶 液和水相注射液，并包裝組成商業(yè)包裝。在上述制備方法中，所述的有機(jī)溶劑泛指可以溶解細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸的有機(jī)溶 劑，包括但不限于乙醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮中的一種或一種以上的混合物。細(xì)辛腦、磷脂、 膽汁酸可以以任意順序加入到有機(jī)溶劑中，在本步驟中也可以加入其他輔料。在上述制備方法中，水相加入輔料的順序不受到限制.在制備水相時(shí)可以根據(jù)制 劑的需要向其中加入合適的輔料，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，針對(duì)不同的規(guī)格、不同的劑型 等條件選擇合適的輔料是顯而易見的。細(xì)辛腦可以廣泛應(yīng)用于治療呼吸道感染、氣管炎和支氣管炎、哮喘、急慢性膽囊 炎、膽石癥、癲癇發(fā)作等疾病，因此顯然的，本申請(qǐng)?zhí)峁┝吮景l(fā)明的細(xì)辛腦藥物組合物溶液 在制備治療上述疾病的細(xì)辛腦藥物中的用途。申請(qǐng)人:的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)中的增溶體系，例如磷脂-膽汁酸混合膠束、 蛋白-磷脂膠束系統(tǒng)、HS15-磷脂膠束系統(tǒng)等常見的膠束類型，本發(fā)明藥物組合物通過采用 將氨基酸強(qiáng)堿性物質(zhì)加入到磷脂、膽汁酸中形成的溶液具有顯著的協(xié)同作用，對(duì)細(xì)辛腦的 增溶作用更為明顯，穩(wěn)定性也顯著增強(qiáng)，并且所得注射液可以達(dá)到更好的載藥量和藥物濃 度(現(xiàn)有技術(shù)最高僅可以提供左右的載藥量、5mg/ml的濃度，而本發(fā)明的技術(shù)方案最高 可以提供10%的載藥量，12. 5mg/ml的濃度)。
具體實(shí)施例方式下面將通過實(shí)施例來說明實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案，這些實(shí)施方式并不對(duì)本發(fā)明構(gòu) 成進(jìn)一步限定。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有知識(shí)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行等同替換或相應(yīng)改進(jìn)，屬于本 發(fā)明的范圍。在下列實(shí)施例中，申請(qǐng)人提供了將本發(fā)明藥物組合物溶液制備成注射制劑 (注射液、凍干粉針、商業(yè)包裝)的方法，僅作為本發(fā)明藥物組合物應(yīng)用的一個(gè)實(shí)例，并不限 制本發(fā)明藥物組合物溶液僅用于此用途。實(shí)施例權(quán)利要求
1.一種細(xì)辛腦藥物組合物，包含細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸、氨基酸、強(qiáng)堿性物質(zhì)；所述氨基 酸是甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、絲氨酸、谷氨 酰胺、蘇氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸中的一種或一種以上的 混合物，強(qiáng)堿性物質(zhì)是氫氧化鈉、氫氧化鉀或者二者的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸、氨基酸、強(qiáng)堿性物質(zhì)的質(zhì)量比 是 1 1-100 1-150 1-200 0.3-30.
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸、氨基酸、強(qiáng)堿性物質(zhì)的質(zhì)量比 是 1 2-50 2-60 1-80 0.5-10。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，所述氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮 氨酸中的一種或一種以上的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，所述磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋 黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂 酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚 磷脂酰甘油脂、二棕櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二 肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油 脂磷脂酰乙醇胺、二亞油酸甘油脂磷脂酰甘油的一種或一種以上的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，膽汁酸選自游離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或二者的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，游離膽汁酸為膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、 熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；結(jié)合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧基與甘氨酸或 ?；撬嶂械陌被纬甚０锋I后的產(chǎn)物或這些產(chǎn)物的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中的游離膽汁酸為膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、 熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；其中的結(jié)合膽汁酸為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨 鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、甘氨豬去氧膽酸或其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，含有水溶性多元醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，所述的水溶性多元醇是丙二醇、丙三醇、乙二醇、 聚乙二醇中的一種或一種以上的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，所述的水溶性多元醇是丙二醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，所述的水溶性多元醇是PEG400。
13.—種細(xì)辛腦注射液，包含權(quán)利要求1所述的細(xì)辛腦藥物組合物。
14.一種細(xì)辛腦凍干粉針，包含權(quán)利要求1所述的細(xì)辛腦藥物組合物。
15.一種商業(yè)包裝，包括兩獨(dú)立單元，第一單元含有細(xì)辛腦、磷脂和膽汁酸；第二單元 為含有氨基酸和強(qiáng)堿性物質(zhì)的水相溶劑，其中的氨基酸為甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨 酸、纈氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、絲氨酸、谷氨酰胺、蘇氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、 酪氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸中的一種或一種以上的混合物，強(qiáng)堿性物質(zhì)是氫氧化鈉、氫 氧化鉀或者二者的混合物。
16.權(quán)利要求1-12任一權(quán)利要求的藥物組合物的制備方法，包括將細(xì)辛腦、磷脂、膽汁 酸加入到有機(jī)溶劑溶解，除掉有機(jī)溶劑的步驟。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的制備方法，還包括加入含有氨基酸、強(qiáng)堿性物質(zhì)的水相制備成膠束溶液的步驟。
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的細(xì)辛腦注射液的制備方法，包括下述步驟①將細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸溶解于有機(jī)溶劑中攪拌，形成澄清溶液，除掉有機(jī)溶劑，作為 有機(jī)相；②將氨基酸和強(qiáng)堿性物質(zhì)加入到水中，混合，溶解后作為水相；③將上述兩步驟所得有機(jī)相和水相混合均勻，形成細(xì)辛腦注射液。
19.根據(jù)權(quán)利要求14所述的細(xì)辛腦凍干粉針的制備方法，包括下述步驟①將細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸溶解于有機(jī)溶劑中攪拌，形成澄清溶液，除掉有機(jī)溶劑，作為 有機(jī)相；②將氨基酸、強(qiáng)堿性物質(zhì)和凍干賦形劑加入到水中，混合，溶解，作為水相；③將上述步驟的有機(jī)相和水相混合均勻，分裝、制備成成凍干粉針。
20.根據(jù)權(quán)利要求15所述的細(xì)辛腦商業(yè)包裝的制備方法，包括下述步驟①將細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸溶解于有機(jī)溶劑中攪拌，形成澄清溶液，除掉有機(jī)溶劑，加入 水溶性多元醇混合均勻作為有機(jī)相；②將氨基酸、強(qiáng)堿性物質(zhì)溶解于水中，得到水相；③將上述有機(jī)相和水相分別按照常規(guī)注射液的制備方法制成有機(jī)相注射用濃溶液和 水相注射液，并包裝組成商業(yè)包裝。
21.根據(jù)權(quán)利要求15所述的細(xì)辛腦商業(yè)包裝的制備方法，包括下述步驟①將細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸溶解于有機(jī)溶劑中攪拌均勻，形成澄清溶液作為有機(jī)相；②將氨基酸、強(qiáng)堿性物質(zhì)溶解于水中，得到水相；③將上述有機(jī)相和水相分別按照常規(guī)注射液的制備方法制成有機(jī)相注射用濃溶液和 水相注射液，并包裝組成商業(yè)包裝。
22.根據(jù)權(quán)利要求16-21任一制備方法，步驟①所述的有機(jī)溶劑是乙醇、乙醚、乙酸乙 酯、丙酮中的一種或幾種的混合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求16-21任一制備方法，還包括向步驟①所述的有機(jī)相中加入水溶性 多元醇的步驟。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備治療呼吸道感染、氣管炎和支氣管炎、哮 喘、急慢性膽囊炎、膽石癥、癲癇發(fā)作疾病藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種細(xì)辛腦的藥物組合物，包含細(xì)辛腦、磷脂、膽汁酸、氨基酸、強(qiáng)堿性物質(zhì)，進(jìn)一步的本發(fā)明公開了所述藥物組合物溶液的制備方法和由該藥物組合物制備的注射制劑。申請(qǐng)人的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明的藥物組合物解決了細(xì)辛腦在水中難以溶解的問題，并且所得的藥物組合物具有良好的穩(wěn)定性，適合工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/09GK102133211SQ20111000927
公開日2011年7月27日 申請(qǐng)日期2011年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月17日
發(fā)明者郝守祝 申請(qǐng)人:北京世紀(jì)博康醫(yī)藥科技有限公司