專利名稱：使鹽酸貝尼地平從片劑中迅速溶出的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有鹽酸貝尼地平(Benidipine Hydrochloride)的藥物組合物，其中含有用于促進(jìn)藥物主成分的鹽酸貝尼地平快速吸收的、具有快速溶出性的鹽酸貝尼地平。
背景技術(shù)：
鹽酸貝尼地平屬于二氫吡啶類鈣拮抗劑，因?yàn)樗鳛楦哐獕?、腎實(shí)質(zhì)性高血壓、心絞痛等的治療藥物，既安全又有效而被廣泛的使用。而且，鹽酸貝尼地平與硝苯啶或氨氯地平等其他的鈣拮抗劑不同，已知它作用于成骨細(xì)胞和骨芽細(xì)胞而不損害骨形成，具有骨保護(hù)作用，而且已知它能增強(qiáng)普遍認(rèn)為是造骨活性指標(biāo)的堿性磷酸酶的活性，使之作用于骨代謝并刺激骨芽細(xì)胞的功能?？墒巧胁恢懊嫠岬降南醣洁せ虬甭鹊仄骄哂羞@種作用 [Calcified Tissue International, 1998 年、第 62 卷，p. 554-556]。此外，鹽酸貝尼地平在大鼠的骨質(zhì)疏松癥模型中也顯示出骨質(zhì)增加作用和骨強(qiáng)度增加作用，而且也可通過X線檢查觀測到骨質(zhì)增加情況。即提示鹽酸貝尼地平它在骨代謝的平衡中，更加偏向有助于骨保護(hù)的一面[新藥與臨床、第42卷、第11號別刊(平成5年11月)、P. 58 (2298) -66 (2306)]。 而已知這一系列的鹽酸貝尼地平的骨質(zhì)保護(hù)作用是通過骨代謝相關(guān)的甲狀旁腺激素(PTH) 等鈣代謝調(diào)節(jié)激素實(shí)現(xiàn)的，且提示由于鹽酸貝尼地平的快速吸收和迅速代謝所造成的血中甲狀旁腺激素的瞬間性升高有助于骨的形成。但已知血中甲狀旁腺激素的長時(shí)間升高反而對骨代謝帶來不良影響。根據(jù)上述理由，為避免對骨代謝帶來不良影響這種副作用，人們希望開發(fā)一種能促進(jìn)其快速吸收的、具有快速溶出性的含鹽酸貝尼地平的藥物組合物。另一方面，已知鹽酸貝尼地平的常規(guī)性制劑的例子(特公平2-51525號公報(bào))。還有，由于鹽酸貝尼地平在水性溶劑中的溶解度非常低，因此在口服的情況下，有必要設(shè)法使藥物在消化管液中快速地從藥物組合物中溶出。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供具有快速溶出性的含鹽酸貝尼地平的藥物組合物，使得促進(jìn)作為藥物主成分的鹽酸貝尼地平的快速吸收。本發(fā)明涉及下述(1) 00)(1) 一種含鹽酸貝尼地平的藥物組合物，其特征在于，含有體積平均粒徑為1. 0 50. 0 μ m的鹽酸貝尼地平結(jié)晶、或含有體積平均粒徑為1. 0 50. Oym的粉體，其中，該粉體含有鹽酸貝尼地平結(jié)晶和具有水溶性或親水性的功能添加劑。(2) 一種含鹽酸貝尼地平的藥物組合物，其特征在于，含有體積平均粒徑和數(shù)均粒徑為4. 5 30. 0 μ m的鹽酸貝尼地平結(jié)晶、或含有體積平均粒徑為4. 5 μ m 50. 0 μ m的粉體，其中，該粉體含有鹽酸貝尼地平結(jié)晶和具有水溶性或親水性的功能添加劑。(3)上述⑴或⑵記載的藥物組合物，其中，在含有鹽酸貝尼地平結(jié)晶和具有水溶性或親水性的功能添加劑的粉體中，鹽酸貝尼地平結(jié)晶與具有水溶性或親水性的功能添加劑的重量比為1 99 99 1。(4)上述(1) C3)任一項(xiàng)所記載的藥物組合物，其中，在含有鹽酸貝尼地平結(jié)晶和具有水溶性或親水性的功能添加劑的粉體中，具有水溶性或親水性的功能添加劑為具有水溶性或親水性的賦形劑。(5)上述⑴和(4)任一項(xiàng)所記載的藥物組合物，其中，在含有鹽酸貝尼地平結(jié)晶和具有水溶性或親水性的功能添加劑的粉體中，具有水溶性或親水性的賦形劑為淀粉類、 淀粉衍生物、糖類、糖醇類、纖維素類、纖維素衍生物或糊精。(6)上述(1) C3)任一項(xiàng)所記載的藥物組合物，其中，在含有鹽酸貝尼地平結(jié)晶和具有水溶性或親水性的功能添加劑的粉體中，具有水溶性或親水性的功能添加劑為崩解劑。(7)上述(6)記載的藥物主成物，其中，崩解劑為淀粉類、淀粉衍生物、纖維素類或纖維素衍生物。(8)上述(1) C3)任一項(xiàng)所記載的藥物組合物，其中，在含有鹽酸貝尼地平結(jié)晶和具有水溶性或親水性的功能添加劑的粉體中，具有水溶性或親水性的功能添加劑為具有水溶性或親水性的粘合劑。(9)上述(8)記載的藥物組合物，其中，具有水溶性或親水性的粘合劑為纖維素類、纖維素衍生物、聚乙烯醇、部分皂化的聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。(10)上述(1) (9)任一項(xiàng)所記載的藥物組合物，其特征在于，是被包衣的。(11) 一種使鹽酸貝尼地平從藥物組合物中迅速溶出的方法，其特征在于，在含有鹽酸貝尼地平的藥物組合物中，使鹽酸貝尼地平結(jié)晶的體積平均粒徑為Ι.Ομπι 50. Oym,或在含有粉體的藥物組合物中，使所述粉體的體積平均粒徑為Ι.Ομπι 50.0 μ m，其中該粉體含有鹽酸貝尼地平結(jié)晶和具有水溶性或親水性的功能添加劑。(12) 一種使鹽酸貝尼地平從藥物組合物中迅速溶出的方法，其特征在于，在含有鹽酸貝尼地平的藥物組合物中，鹽酸貝尼地平的體積平均粒徑和數(shù)均粒徑為4.5μπι 30. Oym,或在含有粉體的藥物組合物中，使所述粉體的體積平均粒徑為4. 5 μ m 50.0 μ m，其中該粉體含有鹽酸貝尼地平結(jié)晶和具有水溶性或親水性的功能添加劑。(13)上述(11)或(1 中記載的迅速溶出方法，其中，在含有鹽酸貝尼地平結(jié)晶和具有水溶性或親水性的功能添加劑的粉體中，鹽酸貝尼地平結(jié)晶和具有水溶性或親水性的功能添加劑的重量比為1 99 99 1。(14)上述(11) (13)任一項(xiàng)記載的迅速溶出方法，其中，在含有鹽酸貝尼地平結(jié)晶和具有水溶性或親水性的功能添加劑的粉體中，具有水溶性或親水性的功能添加劑為具有水溶性或親水性的賦形劑。(15)上述(11) (14)任一項(xiàng)記載的迅速溶出方法，其中，在含有鹽酸貝尼地平結(jié)晶和具有水溶性或親水性的功能添加劑的粉體中，具有水溶性或親水性的賦形劑為淀粉類、淀粉衍生物、糖類、糖醇類、纖維素類、纖維素衍生物或糊精。(16)上述(11) (1 任一項(xiàng)記載的快速溶出方法，其中，在含有鹽酸貝尼地平結(jié)晶和具有水溶性或親水性的功能添加劑的粉體中，具有水溶性或親水性的功能添加劑為崩解劑。(17)上述(16)中記載的迅速溶出方法，其中，崩解劑為淀粉類、淀粉衍生物、纖維素類或纖維素衍生物。(18)上述(11) (1 任一項(xiàng)中記載的迅速溶出方法，其中，在含有鹽酸貝尼地平結(jié)晶和具有水溶性或親水性的功能添加劑的粉體中，具有水溶性或親水性的功能添加劑為具有水溶性或親水性的粘合劑。(19)上述(18)中記載的迅速溶出方法，其中，具有水溶性或親水性的粘合劑為纖維素類、纖維素衍生物、聚乙烯醇，部分皂化的聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮。(20)在上述(11) (19)任一項(xiàng)中記載的迅速溶出方法，其中，藥物組合物為被包衣的藥物組合物。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的藥物組合物，優(yōu)選含鹽酸貝尼地平并且表現(xiàn)出約40% 100%的D30min 值(是指溶出實(shí)驗(yàn)中，在第30min的時(shí)鹽酸貝尼地平的溶出率)。另外，此時(shí)的溶出實(shí)驗(yàn)條件與下述實(shí)驗(yàn)例子中所記載的溶出實(shí)驗(yàn)條件是相同的。所謂親水性是指在靜電相互作用或氫鍵等的相互作用下與水分子相互吸引的性質(zhì)。本發(fā)明中的鹽酸貝尼地平結(jié)晶的體積平均粒徑為1. 0 50. 0 μ m,優(yōu)選4. 5 50. Oym,更優(yōu)選4. 5 30. 0 μ m。還有，本發(fā)明中的含有鹽酸貝尼地平和具有水溶性或親水性的功能添加劑的粉體的體積平均粒徑為1. 0 50. 0 μ m,優(yōu)選4. 5 50. 0 μ m,更優(yōu)選 4. 5 μ m 30. 0 μ m。在其特征為含有粉體(該粉體含有鹽酸貝尼地平和具有水溶性或親水性的功能添加劑)的含鹽酸貝尼地平的藥物組合物中，鹽酸貝尼地平結(jié)晶和具有水溶性或親水性的功能添加劑的重量比優(yōu)選為1 99 99 1，更優(yōu)選1 50 1 2，還優(yōu)選 1 40 1 4。還有，該鹽酸貝尼地平結(jié)晶、和含有鹽酸貝尼地平與具有水溶性或親水性的功能添加劑的粉體，其各自的數(shù)均粒徑優(yōu)選為1. 0 50. 0 μ m,更優(yōu)選4. 5 30. 0 μ m,與體積平均粒徑相比，體積平均粒徑與數(shù)均粒徑之差優(yōu)選為50%以下的值?；虿还軘?shù)均粒徑，優(yōu)選體積平均粒徑為12 50. 0 μ m。這些優(yōu)選的體積平均粒徑可以更好地保持鹽酸貝尼地平的穩(wěn)定性、鹽酸貝尼地平含量的均一性等的藥物組合物的品質(zhì)。作為具有水溶性或親水性的功能添加劑，可列舉如下具有水溶性或親水性的賦形劑、崩解劑、具有水溶性或親水性的粘合劑等。作為具有水溶性或親水性的賦形劑，可列舉小麥淀粉，米淀粉，玉米淀粉，土豆淀粉等淀粉類，α化淀粉，部分α化淀粉，羥丙基淀粉等淀粉衍生物，乳糖，葡萄糖，麥芽糖， 普魯蘭糖等糖類，D-甘露醇、山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇等糖醇類，結(jié)晶纖維素等纖維素類，羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧乙基甲基纖維素等纖維素衍生物，糊精等。具有水溶性或親水性的賦形劑的使用量，優(yōu)選為藥物組合物的40 95質(zhì)量％，更優(yōu)選為60 95質(zhì)量％。
作為崩解劑，可列舉小麥淀粉，米淀粉，玉米淀粉，土豆淀粉等淀粉類，α化淀粉、部分α化淀粉、羥丙基淀粉等淀粉衍生物，結(jié)晶纖維素等纖維素類，羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素等纖維素衍生物，具有水溶性或親水性的崩解劑的使用量，優(yōu)選為藥物組合物的1 10質(zhì)量％，更優(yōu)選2 5質(zhì)量％。作為具有水溶性或親水性的粘合劑，可列舉結(jié)晶纖維素等纖維素類，羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧乙基甲基纖維素等纖維素衍生物，聚乙烯醇，部分皂化的聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮等，具有水溶性或親水性的粘合劑的使用量，優(yōu)選為藥物組合物的0. 1 10質(zhì)量％，更優(yōu)選0. 5 5質(zhì)量％。在本發(fā)明的藥物組合物中，上述具有水溶性或親水性的功能添加劑優(yōu)選含在上述粉體以外的藥物組合物中。關(guān)于含在上述粉體以外的藥物組合物中的具有水溶性或親水性的功能添加劑的量，例如當(dāng)其為具有水溶性或親水性的賦形劑時(shí)，則優(yōu)選其在上述粉體中的量、和上述粉體外的藥物組合物中的量的總和為藥物組合物的40 95質(zhì)量％，更優(yōu)選 60 95質(zhì)量％ ；當(dāng)其為崩解劑時(shí)，則優(yōu)選其在上述粉體中的量和上述粉體外的藥物組合物中的量的總和為藥物組合物的1 30質(zhì)量％，更優(yōu)選2 15質(zhì)量當(dāng)其為具有親水性的賦形劑時(shí)，則其優(yōu)選在上述粉體中的量和上述粉體外的藥物組合物中的量的總和為藥物組合物的0. 1 30質(zhì)量％，更優(yōu)選0. 5 15質(zhì)量％。除了可以將上述具有水溶性或親水性的功能添加劑加入到本發(fā)明的藥物組合物中之外也可以向其中加入制劑領(lǐng)域中常用的其他的用于制劑的添加物，例如，潤滑劑、發(fā)泡劑、甜味劑、香料、著色劑等。作為潤滑劑，可列舉硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、多聚含氧硬脂酸40、滑石、鯨蠟醇、潤滑石蠟、無水硅酸，石蠟、硼酸、亮氨酸、聚氧乙烯烷基脂肪酸酯、苯甲酸鈉等。潤滑劑的使用量優(yōu)選為藥物組合物的0. 01 1質(zhì)量％，更優(yōu)選0. 01 0. 5質(zhì)量％。作為發(fā)泡劑，可列舉碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鈣等。作為甜味劑，可列舉(門)冬氨酰苯丙氨酸甲酯(注冊商標(biāo))、糖精、甘草甜味料等。作為香料，可列舉檸檬、橙、菠蘿、薄荷、薄荷腦等。作為著色劑，可列舉黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵、焦油色素等。作為包衣，可列舉糖衣、薄膜衣、聚合物包衣等。包衣的目的是矯味、賦予胃溶性或腸溶性、防止藥物的氧化或水解所導(dǎo)致的變質(zhì)等。為矯味而進(jìn)行包衣時(shí)所采用的包衣劑有甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯共聚物(E)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲基銨乙酯共聚物(RS)等。為了賦予胃溶性而進(jìn)行包衣時(shí)所采用的包衣劑有甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯共聚物(E)、聚乙烯縮醛二乙胺基乙酸酯(AEA)等。為了賦予腸溶性而進(jìn)行包衣時(shí)所采用的包衣劑有甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(L)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(LD)、醋酸纖維素、醋酸酞酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酰酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯等。另外，包衣不僅是因?yàn)榘聞┛捎糜诔C味或賦予胃溶性或腸溶性等目的，同時(shí)還有可能以比達(dá)到防止藥物被氧化或水解而變質(zhì)等目的。下面，關(guān)于本發(fā)明的含鹽酸貝尼地平的藥物組合物的優(yōu)選制造方法，以片劑為例進(jìn)行說明。該外，本發(fā)明的含鹽酸貝尼地平的藥物組合物的形態(tài)除了片劑以外，還有顆粒劑、散劑、丸劑等。(1)鹽酸貝尼地平結(jié)晶的粉碎和造粒工序雖然沒有對用于粉碎鹽酸貝尼地平結(jié)晶的粉碎機(jī)作特別的限定，但優(yōu)選用錘式粉碎機(jī)、噴射粉碎機(jī)等。經(jīng)過該粉碎工序，可以把鹽酸貝尼地平結(jié)晶加工成其體積平均粒徑為 1. 0 50. 0 μ m,優(yōu)選為4. 5 50. 0 μ m,更優(yōu)選為4. 5 30. 0 μ m。還有，經(jīng)過上述粉碎工序，優(yōu)選加工成數(shù)均粒徑為1. 0 50.0 μ m，更優(yōu)選4. 5 30. 0 μ m,相對于體積平均粒徑還優(yōu)選加工成體積平均粒徑和數(shù)均粒徑的差值為50 %以下的值?；蚣庸こ膳c數(shù)均粒徑無關(guān)的、體積平均粒徑為12 50. 0 μ m。除此之外，也可以用過篩、析晶、噴霧干燥來代替粉碎，把鹽酸貝尼地平結(jié)晶加工成體積平均粒徑為1. 0 50. 0 μ m。對于含有鹽酸貝尼地平結(jié)晶和具有水溶性或親水性的功能添加劑的粉體，可以先將上述具有水溶性或親水性的功能添加劑添加到鹽酸貝尼地平結(jié)晶中之后，通過粉碎、過篩、析晶、噴霧干燥等，將其加工成體積平均粒徑為1. 0 50. 0 μ m,優(yōu)選4. 5 50. 0 μ m，更優(yōu)選 4. 5 30. 0 μ m。另外，通過上述的粉碎、過篩、析晶、噴霧干燥等，加工成數(shù)均粒徑優(yōu)選為1.0 50. Oym,更優(yōu)選4. 5 30. 0 μ m，相對于體積平均粒徑，還優(yōu)選體積平均粒徑和數(shù)均粒徑的差值為50%以下的值?；蚩杉庸こ膳c數(shù)均粒徑無關(guān)的、體積平均粒徑為12 50.0 μ m。然后，向被加工成體積平均粒徑為1. 0 50. 0 μ m的鹽酸貝尼地平結(jié)晶或含有鹽酸貝尼地平和具有水溶性或親水性的功能添加劑的粉體中，根據(jù)需要加入上述各種制劑用添加劑，進(jìn)行造粒，得到造粒物。作為造粒的方法，不特別限定其種類，優(yōu)選采用濕法造粒。 作為造粒機(jī)，可采用流動層造粒機(jī)、轉(zhuǎn)動攪拌造粒機(jī)、擠壓式造粒機(jī)等。本發(fā)明的含鹽酸貝尼地平的藥物組合物中的鹽酸貝尼地平的使用量講，因投入量的不同而不同，但是片劑中優(yōu)選0. 01 50質(zhì)量％，更優(yōu)選0. 01 30質(zhì)量％。(2)含有鹽酸貝尼地平的片劑的制造工序?qū)⑸鲜?1)中獲得的造粒物干燥后，加入潤滑劑后進(jìn)行混合并壓縮成型。此時(shí)，也可加入上述各種用于制劑的添加劑。對于用于壓縮成型的壓片機(jī)，沒有特別的限制，優(yōu)選用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)，優(yōu)選壓縮成型壓力為300kg 5000kg為宜。還有，為了矯味、為了賦予胃溶性或腸溶性，可以對藥物組合物進(jìn)行包衣，其中包括對造粒物也就是壓縮成型前的原顆粒進(jìn)行包衣的方法和對壓縮成型后的片劑進(jìn)行包衣的方法等。對壓縮成型前的原顆粒進(jìn)行包衣的方法有在包衣裝置中，向乳糖或結(jié)晶纖維素的球形顆粒上附著粘合劑的同時(shí)，使之附著活性成分鹽酸貝尼地平結(jié)晶，通過靜置棚式干燥機(jī)、流動層干燥機(jī)等進(jìn)行干燥，獲得含鹽酸貝尼地平結(jié)晶的原顆粒。此外，在包衣裝置中，把包衣劑溶解或分散于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，例如水、甲醇、乙醇?-丙醇、乙酸乙酯、乳酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、1，1，1_三氯乙烷等，或這些溶劑的混合溶劑等中，將上述包衣劑溶液噴霧在原顆粒上進(jìn)行包衣，用靜置棚式干燥機(jī)或流動層干燥機(jī)進(jìn)行干燥，獲得被包衣的粉體。對于此時(shí)的包衣機(jī)沒有特別的限定，優(yōu)選使用流動層包衣干燥裝置、離心流動造粒裝置、旋轉(zhuǎn)流動包衣干燥裝置等。另外，對在壓縮成型后的片劑上進(jìn)行包衣的包衣裝置沒有特別的限定，優(yōu)選采用筒式薄膜包衣干燥裝置或流動層包衣裝置?？筛鶕?jù)以下兩種方式實(shí)現(xiàn)鹽酸貝尼地平從本發(fā)明的藥物組合物中的快速溶出， 一是在含鹽酸貝尼地平的藥物組合物中，使鹽酸貝尼地平結(jié)晶的體積平均粒徑為1.0 50. 0 μ m、優(yōu)選體積平均粒徑和數(shù)均粒徑為4. 5 30. 0 μ m ；二是在含有粉體(該粉體含鹽酸貝尼地平結(jié)晶和具有水溶性或親水性的功能添加劑)的藥物組合物中，使含鹽酸貝尼地平結(jié)晶和具有水溶性或親水性功能添加劑的粉體的體積平均粒徑為1. 0 50. 0 μ m、優(yōu)選為4. 5 50.0 μ m。例如根據(jù)上述本發(fā)明的藥物組合物的制造方法來制造含貝尼地平的藥物組合物。下面，用實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，不過本發(fā)明并非僅局限于此。實(shí)施例1(鹽酸貝尼地平原藥的粉碎)將5000g鹽酸貝尼地平原藥(Lot P_010、協(xié)和發(fā)酵制造、體積平均粒徑65. Oym, 數(shù)均粒徑10. 3 μ m)在粉碎機(jī)樣品粉碎機(jī)(KIIWG-1F型，不二 ”々夕' >制造)中進(jìn)行1次粉碎處理。再將得到的粉碎后的鹽酸貝尼地平結(jié)晶在噴射粉碎機(jī)(PJM-100SP、日本二 - - ι 7午”工業(yè)社制造)中進(jìn)行1次粉碎處理，得到粉碎的鹽酸貝尼地平結(jié)晶。通過流動石蠟懸濁以濕法在顯微鏡下做圖像分析(奧林巴斯SP-500型)以該測定粉碎后的鹽酸貝尼地平結(jié)晶的平均粒徑。其結(jié)果是，粉碎后的鹽酸貝尼地平結(jié)晶，其體積平均粒徑為9. 4μπι， 數(shù)均粒徑為4. 9 μ m。 實(shí)施例2
(鹽酸貝尼地平原藥的粉碎)將5000g鹽酸貝尼地平原藥(Lot P-010、協(xié)和發(fā)酵制造、體積平均粒徑65. Oym, 數(shù)均粒徑10.3μπι)用粉碎機(jī)樣品粉碎機(jī)(KIIWG-1F型，不二 ^々夕^制造)進(jìn)行1次粉碎處理，獲得粉碎的鹽酸貝尼地平結(jié)晶。通過流動石蠟懸濁以濕法在顯微鏡下做圖像分析 (奧林巴斯SP-500型)以該測定粉碎的鹽酸貝尼地平結(jié)晶的平均粒徑。其結(jié)果是，粉碎的鹽酸貝尼地平結(jié)晶，其體積平均粒徑為14. 5 μ m，數(shù)均粒徑為6. 2μπι。(使用粉碎的鹽酸貝尼地平結(jié)晶制造片劑)用上述已粉碎的鹽酸貝尼地平結(jié)晶，根據(jù)以下的處方和制造方法，得到片劑。(片劑處方)被粉碎的鹽酸貝尼地平結(jié)晶 4. 33kg乳糖68. 69kg馬鈴薯淀粉41. 38kg聚乙烯醇4. ^ig硬脂酸鎂1. 4kg_____________________________________120. Okg(片劑制造方法)在聚乙烯醇水溶液的噴霧下，用流動層造粒機(jī)對被粉碎的鹽酸貝尼地平結(jié)晶、乳糖和馬鈴薯淀粉進(jìn)行造粒，再用V型混合機(jī)混合作為潤滑劑的硬脂酸鎂，得到用于壓片的顆粒。使用該用于壓片的顆粒，獲得片劑直徑7πιπιΦ、片劑重量130mg的片劑。實(shí)施例3(鹽酸貝尼地平原藥的過篩)將5000g鹽酸貝尼地平原藥(Lot P_010、協(xié)和發(fā)酵制造、體積平均粒徑65. Oym, 數(shù)均粒徑10.3 μ m)用震動過篩機(jī)[100mesh(150ym)過篩]進(jìn)行處理，得到過篩的鹽酸貝尼地平結(jié)晶。通過流動石蠟懸濁以濕法在顯微鏡下做圖像分析(奧林巴斯SP-500型)，以該測定過篩后的鹽酸貝尼地平結(jié)晶的平均粒徑。其結(jié)果是，過篩后的鹽酸貝尼地平結(jié)晶，其體積平均粒徑為26. 3 μ m，數(shù)均粒徑為6. 6 μ m。(使用過篩后的貝尼地平結(jié)晶制造片劑)使用上述過篩后的貝尼地平結(jié)晶，根據(jù)以下處方和制造方法得到片劑。(片劑處方)過篩后的鹽酸貝尼地平結(jié)晶 4.33kg乳糖68.69kg馬鈴薯淀粉41.38kg聚乙烯醇4. ^ig硬脂酸鎂1.4kg______________________________-120. Okg(片劑制造方法)在聚乙烯醇水溶液的噴霧下，用流動層造粒機(jī)對過篩后的鹽酸貝尼地平結(jié)晶、乳糖和馬鈴薯淀粉進(jìn)行造粒，再用V型混合機(jī)混合作為潤滑劑的硬脂酸鎂，得到用于壓片的顆粒。使用該用于壓片的顆粒，得到片劑直徑7πιπιΦ、片劑重量130mg的片劑。比較例1(用未粉碎或未過篩的鹽酸貝尼地平結(jié)晶制造片劑)用貝尼地平原藥(lot P-010、協(xié)和發(fā)酵制造、體積平均粒徑65.0 μ m、數(shù)均粒徑 10. 3 μ m)，根據(jù)以下的處方和制造方法得到片劑。(片劑處方)鹽酸貝尼地平原藥 4.33kg乳糖68.69kg馬鈴薯淀粉41.38kg聚乙烯醇4. ^ig硬脂酸鎂1.4kg_120. Okg(片劑制造方法)在聚乙烯醇水溶液的噴霧下，用流動層造粒機(jī)對鹽酸貝尼地平原藥(lot P-010、 協(xié)和發(fā)酵制造、體積平均粒徑65. 0 μ m、數(shù)均粒徑10. 3 μ m)、乳糖和馬鈴薯淀粉進(jìn)行造粒， 再用V型混合機(jī)混合作為潤滑劑的硬脂酸鎂，得到用于壓片的顆粒。用該用于片的顆粒，得到片劑直徑7πιπιΦ、片劑重量130mg的片劑。比較例2(用未粉碎或未過篩的鹽酸貝尼地平結(jié)晶制造片劑)用鹽酸貝尼地平原藥(lot P-005、協(xié)和發(fā)酵制造、體積平均粒徑147. Ιμπκ數(shù)均粒徑9. 7 μ m)，根據(jù)以下的處方和制造方法，得到片劑。(片劑處方)鹽酸貝尼地平原藥 4.33kg
0128]乳糖68.69kg
0129]馬鈴薯淀粉41.38kg
0130]聚乙烯醇4. ^ig
0131]硬脂酸鎂1.4kg
0132]_
0133]120. Okg(片劑制造方法)在聚乙烯醇水溶液的噴霧下，用流動層造粒機(jī)對鹽酸貝尼地平原藥(lot P-005、 協(xié)和發(fā)酵制造、體積平均粒徑147. 1 μ m、數(shù)均粒徑9. 7 μ m)、乳糖和馬鈴薯淀粉進(jìn)行造粒， 再用V型混合機(jī)混合作為潤滑劑的硬脂酸鎂，得到用于壓片的顆粒。使用該用于片的顆粒， 得到片劑直徑7πιπιΦ、片劑重量130mg的片劑。用表1表示實(shí)施例1、2、3和比較例1、2中所用的鹽酸貝尼地平結(jié)晶的體積平均粒徑和數(shù)均粒徑。表1鹽酸貝尼地平結(jié)晶的平均粒徑
權(quán)利要求
1.使鹽酸貝尼地平從片劑中迅速溶出的方法，其特征在于，在含有鹽酸貝尼地平的片劑中，使鹽酸貝尼地平結(jié)晶的體積平均粒徑為4. 5 30. 0 μ m。
2.使鹽酸貝尼地平從片劑中迅速溶出的方法，其特征在于，在含有鹽酸貝尼地平的片劑中，使鹽酸貝尼地平結(jié)晶的體積平均粒徑和數(shù)均粒徑為4. 5 μ m 30. 0 μ m。
3.權(quán)利要求1或2記載的迅速溶出方法，其中，鹽酸貝尼地平的含量在該片劑中為 0. 01 50質(zhì)量％。
4.權(quán)利要求1或2記載的迅速溶出方法，其中，片劑為被包衣的片劑。
5.權(quán)利要求3記載的迅速溶出方法，其中，片劑為被包衣的片劑。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供使鹽酸貝尼地平從片劑中迅速溶出的方法，其特征在于，在含有鹽酸貝尼地平的片劑中，使鹽酸貝尼地平結(jié)晶的體積平均粒徑為4.5～30.0μm，或者使鹽酸貝尼地平結(jié)晶的體積平均粒徑和數(shù)均粒徑為4.5～30.0μm。
文檔編號A61P43/00GK102166212SQ201110022099
公開日2011年8月31日 申請日期2004年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月17日
發(fā)明者后藤知彥, 早川榮治, 竹重一彥 申請人:協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社