專利名稱：艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮吸收制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物與保健品制劑領(lǐng)域，具體說是涉及一種艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透 皮吸收制劑及制備方法。
背景技術(shù)：
艾地苯醌是輔酶QlO的合成類似物，具有強抗氧化性和清除自由基的功能，能選 擇性激活神經(jīng)細胞線粒體呼吸鏈循環(huán)過程而提高葡萄糖利用率及促進ATP生成，已有大量 的基礎(chǔ)實驗和臨床實驗證實艾地苯醌在治療腦血管疾病引起的精神障礙和語言障礙、腦功 能代謝障礙，以及治療老年性癡呆和延緩機體各組織器官衰老方面具有很好療效。此外，中 國專利00809884. 0公開并保護了艾地苯醌和/或其酯衍生物在局部施用以預防和治療皮 膚的加速老化、皺紋形成以及皮膚損傷的皮膚用制劑。胃腸道途徑是目前艾地苯醌最主要的給藥途徑，該途徑除存在一定的胃腸道刺激 癥狀外，最重要的是首過效應(first-pass effect)，藥動學研究表明(Bodmer M.，Vankan P. ,DreierM. ,et al. Pharmacokinetics and metabolism of idebenone in healthy male subjects. Eur J ClinPharmacol, (2009) 65 :493_501)，艾地苯醌的生物利用度極低，經(jīng)胃 腸道進入血液的原形艾地苯醌有99%因首過效應被代謝失活，從而嚴重影響了艾地苯醌藥 理學作用的發(fā)揮。因此，采用非胃腸道給藥途徑、避免首過效應對艾地苯醌藥效的發(fā)揮具有 重要意義。藥物透皮輸送系統(tǒng)可以有效地避免胃腸道的首過效應，使藥物直接通過龐大的 真皮下毛細血管網(wǎng)直接進入體循環(huán)發(fā)揮藥效。皮膚的角質(zhì)層是限制藥物透過的主要屏障， 其主要有凋亡的細胞和脂質(zhì)構(gòu)成，大量的研究已經(jīng)證實脂類物質(zhì)很容易穿透該層到達真皮 層。納米脂質(zhì)載體(NanostructuredLipid Carriers, NLC)是不同于霜劑、乳劑、亞微乳、 微乳(0/W型、W/0型以及W/0/W型)、凝膠、脂質(zhì)體、聚合物納米粒、固體脂質(zhì)納米粒(Solid Lipid Nanoparticles, SLN)的一種藥物載體，相對于這些劑型來說，納米脂質(zhì)載體能裝載 更多的藥物成分，儲存期能更牢固的將活性成分包裹在粒子基體內(nèi)。通過使用分子結(jié)構(gòu)完 全不同的脂質(zhì)混合物來制備粒子，粒子內(nèi)部形成大量不規(guī)則空間，從而限制了所載藥物的 自由移動，大大減少了粒子在存放過程中藥物泄露的現(xiàn)象。由于納米脂質(zhì)載體的材料是由 脂質(zhì)構(gòu)成，與皮膚層具有很好的相容性，如果通過特定技術(shù)制備小于200nm的脂質(zhì)粒子，它 可能會很好地通過皮膚屏障進入血液循環(huán)，可能會避免胃腸道給藥對艾地苯醌的首過效 應。盡管有些藥物的納米脂質(zhì)載體已經(jīng)被制備出來，但是不同的藥物，其制成相應的納米脂 質(zhì)載體的制備方法的技術(shù)參數(shù)存在很大的差異，因此亟需一種艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮 吸收制劑及制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有更好的化學穩(wěn)定性，可以避免對胃腸道的刺激和首 過效應，可以提高生物利用度的艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮吸收制劑的制備方法。本發(fā)明的第二個目的是提供一種艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮吸收制劑。
本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下—種艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮吸收制劑的制備方法，包括如下步驟(1)按質(zhì)量百分比取 艾地苯醌0. 01-20% ；固態(tài)脂質(zhì)材料1-20% ； 液態(tài)脂質(zhì)材料 0. 1-15% ；表面活性劑10-3%表面活性劑20. 1-2% ；藥學可接受的輔料1-4%； 超純水余量(2)將所述艾地苯醌、固態(tài)脂質(zhì)材料、液態(tài)脂質(zhì)材料和表面活性劑1混合均勻，加 熱到60-90°C為脂相；將處方量的表面活性劑2與超純水在60-90°C混合均勻為水相；在攪 拌下，在保持脂相與水相溫度一致條件下，將脂相緩慢加入水相中；(3)用下述兩種方法之一種進行處理①在保持混合體系60-90°C溫度下以7000-13000r/min高速乳勻剪切2-8min進行 初步乳化，再用超聲破碎儀以80-200W功率進行超聲破碎2-8min ；經(jīng)過高速乳勻剪切和超 聲破碎儀處理2-4次后，將混合液冷卻至室溫，即制成裝載艾地苯醌的納米結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)載 體，加入所述藥學可接受的輔料，即制成一種艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮吸收制劑；②在保持混合體系60-90°C溫度下以7000-13000r/min高速乳勻剪切2_8min進 行初步乳化，再用高壓勻漿機在400-1000bar、70-85°C的條件下進行勻漿處理2_4個循環(huán) 后，將混合液冷卻至室溫，即制成裝載艾地苯醌的納米結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)載體，加入所述藥學可接 受的輔料，即制成一種艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮吸收制劑。優(yōu)選的是所述艾地苯醌為0. 5-5%，所述固態(tài)脂質(zhì)材料為5-10%，所述液態(tài)脂質(zhì) 材料為1. 5-5%，所述表面活性劑1為0. 1_2%，所述表面活性劑2為0. 2-1. 5%，所述藥學 可接受的輔料為1.4-2%。所述固態(tài)脂質(zhì)材料為甘油棕櫚酸硬脂酸酯、山崳酸甘油酯、三山崳酸甘油酯、單硬 脂酸甘油酯、十六烷酸鯨蠟醇酯、鯨蠟醇、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯、三月桂酸甘油 酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三油酸甘油酯、硬脂酸、棕櫚酸、二十二碳烷酸和維生素C棕櫚酸酯 至少一種。所述液態(tài)脂質(zhì)材料為辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、角鯊烯、液體石蠟、亞油酸、油 酸、維生素E、月桂酸己酯、棕櫚酸異丙酯、聚乙二醇-6-甘油單油酸酯、2-辛基月桂醇、大豆 油、玉米油、葵花籽油、橄欖油和花生油至少一種。所述表面活性劑1為吐溫-80、泊洛沙姆-188、卵磷脂、磷脂酰膽堿、分子蒸餾單 甘酯、司盤80、椰油酰兩性基乙酸鈉、四丁酚醛和聚甘油-3-甲基葡萄糖二硬脂酸酯至少一 種。所述表面活性劑2為吐溫-80、泊洛沙姆-188、卵磷脂、磷脂酰膽堿、分子蒸餾單 甘酯、司盤80、椰油酰兩性基乙酸鈉、四丁酚醛和聚甘油-3-甲基葡萄糖二硬脂酸酯至少一 種。所述藥學可接受的輔料按質(zhì)量百分比包含0-0. 2%的增稠劑、0. 1-0. 5%的透皮吸收促進劑、0.01-0. 的金屬螯合劑、0. 1-0. 5%的防腐劑、0. 1-0. 3%的穩(wěn)定劑和 0. 1-2. 6%的保濕劑。所述增稠劑為羧甲基羥乙基纖維素、鯨蠟羥乙基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維 素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素，聚丙烯酸類，海藻酸及 其鹽、果膠、瓜爾膠或漢生膠；所述透皮吸收促進劑為1，2_丙二醇、氮酮、冰片、薄荷腦、二甲基亞砜和杏仁油聚 乙二醇甘油酯至少一種；所述金屬螯合劑為乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸二鈉；所述防腐劑為尼泊金甲酯或尼泊金丙脂；所述穩(wěn)定劑為丁基化羥基甲苯、丁基化羥基茴香醚或沒食子酸丙酯；所述保濕劑為甘油、山梨醇、聚乙二醇或透明質(zhì)酸鈉。所述制劑中裝載艾地苯醌的納米結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)載體的粒徑為40. 2-110. 2nm，包封率 為 80. 5% -99. 1%, ζ 電位為-25. 5 -34. 4mV。實驗證明本發(fā)明的艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮吸收制劑在儲存過程中穩(wěn)定性明 顯提高，可以避免有些制劑如乳劑、亞微乳、微乳、凝膠、脂質(zhì)體、聚合物納米粒、固體脂質(zhì) 納米粒等在放置過程中的藥物泄露和載藥量降低的現(xiàn)象。也避免了艾地苯醌在霜劑或油劑 中達到一定濃度后出現(xiàn)結(jié)晶的現(xiàn)象。本發(fā)明的方法在制備過程中不使用任何有機溶劑，從而避免了有機溶劑的殘留， 保證了該制劑使用過程中的安全性。本發(fā)明的方法制備的艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮吸收制劑粒徑在40. 2-110. 2nm, 包封率為80. 5% -99. 1%, ζ電位為-25. 5 -34. 4mV，形態(tài)穩(wěn)定。該制劑不含任何有機溶 劑，與皮膚相容性好，長期使用無刺激性，最重要的是避免了首過效應，大大提高了生物利 用度。


圖1為本發(fā)明一種艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮吸收制劑的制備方法步驟(3)中第
①種方式制備的艾地苯醌納米脂質(zhì)載體的電鏡照片。圖2為本發(fā)明一種艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮吸收制劑的制備方法步驟(3)中第
②種方式制備的艾地苯醌納米脂質(zhì)載體的電鏡照片。
具體實施例方式本發(fā)明所用的艾地苯醌化學名稱為6-(10_羥基癸基)-2，3_ 二甲氧基-5-甲 基-1，4-苯醌。藥學可接受的輔料優(yōu)選如下增稠劑為羧甲基羥乙基纖維素、鯨蠟羥乙基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、 羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素，聚丙烯酸類，海藻酸及其 鹽、果膠、瓜爾膠或漢生膠；透皮吸收促進劑為1，2_丙二醇、氮酮、冰片、薄荷腦、二甲基亞砜或杏仁油聚乙二 醇甘油酯；
金屬螯合劑為乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸二鈉；防腐劑為尼泊金甲酯或尼泊金丙脂；穩(wěn)定劑為丁基化羥基甲苯、丁基化羥基茴香醚或沒食子酸丙酯；保濕劑為甘油、山梨醇、聚乙二醇或透明質(zhì)酸鈉。下面通過具本實施例對本發(fā)明作進一步的說明，但并不是對本發(fā)明范圍的限制。實施例1
材料用量艾地苯醌l.Og山崳酸甘油酯7. Og辛酸三甘油酯l.Og癸酸三甘油酯2. Og泊洛沙姆-1882.4g椰油酰兩性基乙酸鈉0.2g1，2-丙二醇0.2g乙二胺四乙酸二鈉0. Ig尼泊金甲酯0.2g丁基化羥基甲苯0.2g聚乙二醇4000. 3g超純水85. 4g總量100. Og 稱取處方量的艾地苯醌、山崳酸甘油酯、辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯和泊洛沙 姆-188混合均勻，加熱到80°C形成脂相；將處方量的椰油酰兩性基乙酸鈉與超純水在80°C 混合均勻，形成水相；在攪拌下，在80°C溫度下將脂相緩慢加入水相中混合，在80°C溫度 下，并以7000r/min高速乳勻剪切2min進行初步乳化，之后再使用超聲破碎儀以200w功 率進行超聲破碎2min ；經(jīng)過以上4個循環(huán)的高速乳勻剪切和超聲破碎后，混合液逐漸冷卻 至室溫，即制成裝載艾地苯醌的納米結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)載體。載體粒徑在80. 1 士4. 2nm，包封率為 90. 2% 93.4%，ζ電位為-26. 3 -28. 7mV。隨后在該體系中加入處方量的藥學可接受 的輔料即得到艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮吸收制劑。對該制劑應用智能透皮吸收儀進行小 鼠皮膚體外透皮吸收實驗，透皮速率為77. 4士4. 5 μ g/(cm2 · h)。
實施例權(quán)利要求
1.一種艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮吸收制劑的制備方法，其特征是包括如下步驟(1)按質(zhì)量百分比取艾地苯醌0.01-20%;固態(tài)脂質(zhì)材料1-20% ；液態(tài)脂質(zhì)材料0. 1-15% ；表面活性劑10-3%表面活性劑20. 1-2% ；藥學可接受的輔料 1-4% ；超純水余量；(2)將所述艾地苯醌、固態(tài)脂質(zhì)材料、液態(tài)脂質(zhì)材料和表面活性劑1混合均勻，加熱到 60-90°C為脂相；將處方量的表面活性劑2與超純水在60-90°C混合均勻為水相；在攪拌下， 在保持脂相與水相溫度一致條件下，將脂相緩慢加入水相中；(3)用下述兩種方法之一種進行處理①在保持混合體系60-90°C溫度下以7000-13000r/min高速乳勻剪切2-8min進行初步 乳化，再用超聲破碎儀以80-200W功率進行超聲破碎2-8min ；經(jīng)過高速乳勻剪切和超聲破 碎儀處理2-4次后，將混合液冷卻至室溫，即制成裝載艾地苯醌的納米結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)載體，加 入所述藥學可接受的輔料，即制成一種艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮吸收制劑；②在保持混合體系60-90°C溫度下以7000-13000r/min高速乳勻剪切2-8min進行初步 乳化，再用高壓勻漿機在400-1000bar、70-85°C的條件下進行勻漿處理2_4個循環(huán)后，將混 合液冷卻至室溫，即制成裝載艾地苯醌的納米結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)載體，加入所述藥學可接受的輔 料，即制成一種艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮吸收制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮吸收制劑的制備方法， 其特征是所述艾地苯醌為0. 5-5%，所述固態(tài)脂質(zhì)材料為5-10%，所述液態(tài)脂質(zhì)材料為 1. 5-5%，所述表面活性劑1為0. 1_2%，所述表面活性劑2為0. 2-1. 5%，所述藥學可接受 的輔料為1.4-2%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮吸收制劑的制備方法，其特 征是所述固態(tài)脂質(zhì)材料為甘油棕櫚酸硬脂酸酯、山崳酸甘油酯、三山崳酸甘油酯、單硬脂酸 甘油酯、十六烷酸鯨蠟醇酯、鯨蠟醇、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、 三肉豆蔻酸甘油酯、三油酸甘油酯、硬脂酸、棕櫚酸、二十二碳烷酸和維生素C棕櫚酸酯至 少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮吸收制劑的制備方法，其特 征是所述液態(tài)脂質(zhì)材料為辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、角鯊烯、液體石蠟、亞油酸、油酸、 維生素E、月桂酸己酯、棕櫚酸異丙酯、聚乙二醇-6-甘油單油酸酯、2-辛基月桂醇、大豆油、 玉米油、葵花籽油、橄欖油和花生油至少一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮吸收制劑的制備方法，其特 征是所述表面活性劑1為吐溫-80、泊洛沙姆-188、卵磷脂、磷脂酰膽堿、分子蒸餾單甘酯、 司盤80、椰油酰兩性基乙酸鈉、四丁酚醛和聚甘油-3-甲基葡萄糖二硬脂酸酯至少一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮吸收制劑的制備方法，其特 征是所述表面活性劑2為吐溫-80、泊洛沙姆-188、卵磷脂、磷脂酰膽堿、分子蒸餾單甘酯、司盤80、椰油酰兩性基乙酸鈉、四丁酚醛和聚甘油-3-甲基葡萄糖二硬脂酸酯至少一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮吸收制劑的制備方法，其特 征是所述藥學可接受的輔料按質(zhì)量百分比包含0-0. 2%的增稠劑、0. 1-0. 5%的透皮吸收促 進劑、0.01-0. 的金屬螯合劑、0. 1-0. 5%的防腐劑、0. 1-0. 3%的穩(wěn)定劑和0. 1-0. 5%的 保濕劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮吸收制劑的制備方法，其特 征是所述增稠劑為羧甲基羥乙基纖維素、鯨蠟羥乙基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、 羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素，聚丙烯酸類，海藻酸及其 鹽、果膠、瓜爾膠或漢生膠；所述透皮吸收促進劑為1，2_丙二醇、氮酮、冰片、薄荷腦、二甲 基亞砜和杏仁油聚乙二醇甘油酯至少一種；所述金屬螯合劑為乙二胺四乙酸或乙二胺四乙 酸二鈉；所述防腐劑為尼泊金甲酯或尼泊金丙脂；所述穩(wěn)定劑為丁基化羥基甲苯、丁基化 羥基茴香醚或沒食子酸丙酯；所述保濕劑為甘油、山梨醇、聚乙二醇或透明質(zhì)酸鈉。
9.權(quán)利要求1-8之一的方法制備的艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮吸收制劑，所述制劑中 裝載艾地苯醌的納米結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)載體的粒徑為40. 2-110. 2nm，包封率為80. 5% -99. 1%, ζ 電位為-25. 5 -34. 4mV。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮吸收制劑及制備方法，制備步驟為將艾地苯醌、固態(tài)脂質(zhì)材料、液態(tài)脂質(zhì)材料和表面活性劑1混勻，加熱為脂相；將表面活性劑2與超純水混勻為水相；在攪拌下，在保持脂相與水相溫度一致條件下，將脂相緩慢加入水相中；高速乳勻剪切初步乳化，再超聲破碎，冷卻，制成裝載艾地苯醌的納米結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)載體，加入藥學可接受的輔料，制成艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮吸收制劑；本發(fā)明的艾地苯醌納米脂質(zhì)載體透皮吸收制劑粒徑為40.2-110.2nm，包封率為80.5％-99.1％，ζ電位為-25.5～-34.4mV，形態(tài)穩(wěn)定，不含有機溶劑，與皮膚相容性好，無刺激，避免了首過效應，提高了生物利用度。
文檔編號A61K31/122GK102091038SQ20111002300
公開日2011年6月15日 申請日期2011年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月20日
發(fā)明者李蓓, 葛志強 申請人:天津大學