專利名稱：一種口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口腔崩解片及其制備方法，特別涉及一種包含雙組分作為粘結(jié)劑的口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
口腔崩解片，或稱口腔速溶片，是指能在口腔內(nèi)迅速崩解或溶解的制劑，此類制劑在口腔中遇到唾液能迅速崩解并大部分溶解，無需水就可以服用?？谇槐澜庵苿┏霈F(xiàn)于20世紀(jì)70年代后期，Gregory等采用冷凍干燥技術(shù)制造了高孔隙率的藥物劑型，該劑型在口腔遇到唾液后崩解?？谇槐澜庵苿┲饕m合以下情況幼兒、老人、臥床體位難變動(dòng)和缺水條件下患者用藥；吞咽困難(如食道癌)的患者用藥，如止吐藥昂丹司瓊、鹽酸雷莫司瓊等；患者不主動(dòng)或不配合情況下用藥，如抗抑郁苯甲酸利扎曲普坦、佐米曲普坦等；需增大接觸面積或降低胃腸道刺激的藥物，如阿司匹林、布洛芬等；可經(jīng)口腔黏膜吸收的急救藥品或須迅速起效的藥品，如硝酸甘油、硝苯地平、硫酸沙丁胺醇等。口腔崩解片特別適合嬰幼兒、咽喉疾病、帕金森氏癥、艾滋病、甲狀腺手術(shù)、頭頸部放療、偏頭痛、精神紊亂、腦癱、腎衰等疾病以及一些長(zhǎng)期臥床治療的病人。目前已有幾十個(gè)該品種在各國(guó)上市。中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已將口腔崩解片作為一種新劑型，國(guó)家藥審中心已受理300多個(gè)該品種的申請(qǐng)，該市場(chǎng)正在迅速發(fā)展壯大。目前，口腔崩解制劑的制備方法，除了冷凍干燥法外，還包括直接壓片法，直接壓片法是采取先以明膠作為粘合劑、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等作為崩解劑，另加入少量泡騰劑、崩解劑、矯味劑以及潤(rùn)滑劑，以較小壓力直接壓片而成。該方法工藝設(shè)備簡(jiǎn)單、生產(chǎn)周期短、因此目前市場(chǎng)上出售的口腔崩解制劑大部分是采用該技術(shù)制備的，但由于該方法中主要是通過使用崩解劑而使得制劑在口腔中迅速崩解，但是由于大多數(shù)的崩解劑不溶于水，因此采用該方法制備的口腔崩解制劑在患者口腔中崩解后，由于崩解劑只是崩解成小的顆粒，所以常常會(huì)有砂礫的感覺，急需要用水將其沖下；而在冷凍干燥法中，由于不使用崩解劑、所采用的輔料全部是水溶性的，崩解的原理是通過制劑中溶劑干燥后留下的多空隙性，使得制劑在口腔中崩解后，藥物以及輔料能快速且完全分散于唾液中，從而克服了直接壓片法制備的口腔崩解劑在口腔中砂礫感的缺陷，因此從長(zhǎng)遠(yuǎn)前景來看，采用該方法制備口腔崩解制劑具有十分廣泛的市場(chǎng)前景。目前采用冷凍干燥法制備口腔崩解制劑，對(duì)于略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶的藥物而言(中國(guó)藥典2010版規(guī)定，略溶指Ig溶質(zhì)溶于30 不到IOOml的溶劑，微溶指Ig溶質(zhì)溶于100 不到IOOOml溶劑；極微溶解指Ig溶質(zhì)溶于1000 不到10000ml溶劑，幾乎不溶或不溶指Ig溶質(zhì)在溶劑10000ml中不能完全溶解)，只適合制備載有小劑量藥物的凍干片，即每片凍干片中所含藥物活性成分重量與該凍干片體積之比小于62. 5mg/cm3。當(dāng)每片凍干片所含藥物活性成分重量與該凍干片體積之比大于62. 5mg/cm3后，采用目前的常規(guī)使用的配方所制備的口腔崩解片的崩解速率顯著下降，溶出度降低，不符合藥典規(guī)定的質(zhì)量檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。在單片藥物劑量一定的情況下，為了提高藥物的崩解速率并使溶出度達(dá)到藥典規(guī)定的質(zhì)量檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，在現(xiàn)有配方的基礎(chǔ)上，只能采用增大注樣體積的辦法，即增大藥片體積和相應(yīng)的骨架支持劑和粘合劑，這樣就相應(yīng)地降低了藥物在凍干片中的含量。例如，將制備過程中的注樣體積從O. 4ml增大到I. Oml或更大體積，相應(yīng)地為了保持凍干片的外觀結(jié)構(gòu)和形態(tài)，也必須增大輔料如骨架支持劑和粘合劑的用量。但是藥品體積的增大，一是不利于病人吞服藥物，帶來服藥的不便利性；二是藥品體積增大，也會(huì)帶來相應(yīng)輔料的增加，造成生產(chǎn)成本的上升，例如，當(dāng)藥片體積增大一倍，則相應(yīng)輔料的量也會(huì)增加一倍，除去工藝等成本，藥品成本將增加30% 50% ;三是藥品體積增大，勢(shì)必造成包裝體積變大，攜帶不方便 ，這會(huì)嚴(yán)重削弱口腔崩解片攜帶方便的固有優(yōu)點(diǎn)。四是即使采用這種方法制備的口腔崩解片，其解決問題的實(shí)質(zhì)仍然是使所制備的凍干片中藥物活性成分重量與該凍干片體積之比小于62. 5mg/cm3，不屬于本發(fā)明中所提到的解決凍干片其藥物活性成分重量與該凍干片體積之比大于62. 5mg/cm3的大載藥量?jī)龈善澜怆y和溶出不完全的問題范疇。另外，也有處方中加入崩解劑，用干壓法制成口腔崩解片，但是由于制備工序的差異，該法在采用凍干法所制備的口腔崩解片中卻不能應(yīng)用。目前，市面上銷售的人用口腔崩解片，最大規(guī)格為20mg/片，正是由于藥物活性成分載藥量的限制，成為凍干型口腔崩解片發(fā)展的一個(gè)技術(shù)瓶頸問題。因此，如何在不改變或少改變藥片體積前提下，實(shí)現(xiàn)凍干型口腔崩解片的大劑量載藥，成為急需解決的技術(shù)難題。因此，本發(fā)明的發(fā)明者為了克服上述的缺陷，進(jìn)行了深入地研究，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種優(yōu)秀的凍干型口腔崩解片的藥物輔料組合。應(yīng)用該特定的輔料組合，可以解決略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶藥物在凍干型口腔崩解片中大載藥量技術(shù)瓶頸，具有良好的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的發(fā)明者經(jīng)過長(zhǎng)期研究和實(shí)驗(yàn)探索，經(jīng)過大量的試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)明膠和普魯蘭可以彌補(bǔ)各自的不足。在此基礎(chǔ)上，發(fā)明人將明膠或其它輔助粘結(jié)劑和普魯蘭的用量、加入方式等進(jìn)行了多輪排列組合試驗(yàn)，終于發(fā)現(xiàn)普魯蘭的加入以及用量的選取對(duì)于成功制備崩解和溶出效果良好的大載藥量口腔崩解片具有非常重要的作用，而且通過將特定量的普魯蘭和特定量的輔助粘結(jié)劑共同作為粘結(jié)劑使用，已經(jīng)成功研制出符合以上要求的口腔崩解片，載藥量大、崩解迅速、溶出效果完全。需要說明的是，采用冷凍干燥制備工藝制備口腔崩解片時(shí)，片劑的成型均采用液體注模，即將藥液直接向鋁塑板上的藥窩中注樣。受此特殊工藝影響，藥液加樣量是非常有限的，小幅加大注藥量就有可能導(dǎo)致藥液濺出藥窩。因此，無論是大規(guī)格還是小規(guī)格的凍干型口腔崩解片均采用相同的加樣體積。在口腔崩解片制備過程中當(dāng)定體積基質(zhì)液注樣后馬上預(yù)凍，后經(jīng)冷凍干燥，所形成的口腔崩解片體積與注樣時(shí)基質(zhì)液的體積基本一致，可通過基質(zhì)液注樣體積折算成藥片體積，采用折算后的體積來表征口腔崩解片的固體體積。因此，不同規(guī)格的口腔崩解片的注樣量相同，固體成形后的藥片體積也相同。另外，對(duì)于冷凍型口腔崩解片，其載藥量是指單位藥片體積中的藥物成份重量。藥物活性成份的重量與藥片體積的比值，為載藥量的最科學(xué)表述指標(biāo)。發(fā)明人曾試圖用藥物活性成份與藥片的重量比來描述載藥量，但經(jīng)過深入的研究和比對(duì)后發(fā)現(xiàn)，載藥量與藥片體積直接相關(guān)，單一的重量參數(shù)并不能準(zhǔn)確地描述本發(fā)明。如上文所述，采用冷凍干燥法所制備的口腔崩解片固體體積與基質(zhì)液的注樣體積基本一致，在藥片體積不變的情況下，載藥量越高則表示在單位體積中所包含的藥物活性成分重量就越大，當(dāng)單位體積中藥物活性成分重量超過一定值時(shí)，則通過常規(guī)處方很難制備出崩解迅速、溶出完全的口腔崩解片，必須采用本發(fā)明才能制備出合格的口腔崩解片。本發(fā)明涉及的口腔崩解片，包括有效劑量的藥物活性成分、骨架支持劑、粘結(jié)劑和助懸劑，其中還可以包含甜味劑和香精進(jìn)行矯味。經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間不間斷嘗試，發(fā)現(xiàn)粘結(jié)劑的種類和用量對(duì)于大載藥量?jī)龈杀澜馄谋澜馑俾屎退幬锶艹鼍哂蟹浅Ｖ匾淖饔?，尤其是?魯蘭的加入以及用量的選取對(duì)于成功制備崩解速率快、溶出完全的大載藥量?jī)龈善哂嘘P(guān)鍵的作用。除了普魯蘭外，還需要加入一定比例的輔助粘結(jié)劑，才能保證方案的順利實(shí)施。當(dāng)所述粘結(jié)劑包含占片劑重量的重量百分比為O. 16% 5. 98%的普魯蘭和占片劑重量的重量百分比為O. 88% 40. 13%的輔助粘結(jié)劑，可以制備出崩解迅速、溶出完全的藥物活性成分重量與該凍干片體積之比為62. 5mg/cm3 500mg/cm3的口腔崩解片。此處,所采用的單位為mg/cm3，表示在口腔崩解片中藥物活性成分重量與固體藥片體積之比。所述粘結(jié)劑中普魯蘭優(yōu)選占片劑重量的重量百分比為O. 27% 2. 60%，輔助粘結(jié)劑優(yōu)選占片劑重量的重量百分比為O. 90% 15. 08%。更優(yōu)選的是，當(dāng)所述藥物活性成分用量與所述崩解片體積之比為62. 5mg/cm3 125mg/cm3時(shí)，所述普魯蘭占片劑重量的重量百分比為O. 42% 5. 98%,優(yōu)選為O. 80% 2. 60%，所述輔助粘結(jié)劑占片劑重量的重量百分比為2. 55% 40. 13%，優(yōu)選為2. 80% 15.08%。當(dāng)所述藥物活性成分的重量與所述崩解片體積之比為125mg/cm3 250mg/cm3時(shí)，所述普魯蘭占片劑重量的重量百分比為O. 28% 3. 42%，優(yōu)選為O. 48% I. 58%，所述輔助粘結(jié)劑占片劑重量的重量百分比為I. 56% 26. 72%，優(yōu)選為I. 65% 9. 49%。當(dāng)所述藥物活性成分重量與所述崩解片體積之比為250mg/cm3 500mg/cm3時(shí)，所述普魯蘭占片劑重量的重量百分比為O. 16% I. 84%，優(yōu)選為O. 27% O. 88%,所述輔助粘結(jié)劑占片劑重量的重量百分比為O. 88% 16. 02%，優(yōu)選為O. 90% 5. 45%。此外，所述粘結(jié)劑中普魯蘭和粘結(jié)劑的重量比對(duì)于成功制備崩解速率快、溶出完全的大載藥量?jī)龈善哂休^大的意義，優(yōu)選普魯蘭和輔助粘結(jié)劑的重量比為I : I I : 2、I 3.3 I : 5或 I : 6.4 I : 10，更優(yōu)選為為 I : 2、1 3. 3,1 5、1 6· 4 或I 10。為了制備出崩解迅速、溶出完全的口腔崩解片，所述粘結(jié)劑中普魯蘭重量與所述崩解片體積之比為lmg/cm3 5mg/cm3,優(yōu)選為I. 5mg/cm3 2. 5mg/cm3 ;所述粘結(jié)劑中輔助粘結(jié)劑重量與所述崩解片體積之比為5mg/cm3 50mg/cm3,優(yōu)選為5mg/cm3 16mg/cm3。所述輔助粘結(jié)劑可以選擇但不限于以下原料中的一種或幾種乙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲殼素、甲殼糖、甲基纖維素、田菁膠、他拉膠、印度膠、卡波姆、紅藻膠、西黃芪膠、阿拉伯膠、桃膠、麥芽糖醇、角叉菜膠、羅望子膠、轉(zhuǎn)化糖、果糖、刺梧桐膠、變性淀粉、泊洛沙姆、海藻酸、海藻酸鈉、預(yù)凝膠淀粉、水解明膠和右旋糖酐，其中優(yōu)選明膠、水解明膠和海藻酸鈉。所述骨架支持劑選自但不限于以下原料中的一種或幾種甘氨酸、絲氨酸、精氨酸、甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、異麥芽糖醇、木糖、棉籽糖、麥芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羥丙基環(huán)糊精、磷酸鈉、氯化鈉、硅酸鋁，優(yōu)選甘露醇和甘氨酸。所述骨架支持劑的含量為重量比I. 93% 41. 81%，優(yōu)選為重量比4. 51% 33.30%。所述助懸劑選自但不限于以下原料中的一種或幾種甲殼素、甲殼糖、田菁膠、他拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃芪膠、紅賽拉膠、羅望子膠、刺梧桐膠、變性淀粉、海藻酸、海藻酸丙二醇酯、海藻酸鈉、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、黃原膠、魔芋膠、阿拉伯膠、海藻膠、瓜兒豆膠、瓊脂、羥甲基纖維素、乙基羥乙基纖維素、甲基纖維素、卡波姆、角叉菜膠、果膠、槐豆膠、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、糊精，優(yōu)選黃原膠。所述助懸劑占片劑重量的重量百分比為O. 02% I. 24%，優(yōu)選為重量比0. 02% I. 04%。為了制備上述的口腔崩解片，可以采用冷凍干燥的方法。該方法包括如下步驟(a)基質(zhì)液的配制將藥物活性成分、骨架支持劑、粘結(jié)劑及其它輔料加入到充分溶解好的助懸劑溶劑中，形成基質(zhì)液；(b)脫氣對(duì)上述(a)步驟制備得到的基質(zhì)液進(jìn)行脫氣；(c)注模將步驟(b)經(jīng)過脫氣處理的基質(zhì)液按一定體積注入模具中；(d)預(yù)凍將步驟(C)中注有基質(zhì)液的模具進(jìn)行預(yù)凍；(e)冷凍干燥將(d)得到的制劑冷凍干燥，除去溶劑，即得。在制備過程中，所述的溶劑為水或者易揮發(fā)的有機(jī)溶劑，優(yōu)選為水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或二甲基亞砜。所述步驟(c)中注樣體積為O. I 2. 0ml，優(yōu)選O. 4ml。本發(fā)明所涉及到的藥物活性成分沒有特別的限定，特別適用于略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶的藥物，可以選自但不限于下列一種藥物或幾種藥物的組合物?；瘜W(xué)藥物(藥物活性成分)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，例如阿司匹林、二氟尼柳、雙水楊酯、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、酮洛芬、吡洛芬、舒洛芬、氟比洛芬、吡羅昔康、美洛昔康、尼美舒利、苯溴馬隆等。中樞興奮藥，例如匹莫林、阿屈非尼、吡拉西坦等。治療偏頭痛藥，例如琥珀酸舒馬普坦。鎮(zhèn)痛藥，例如羅通定、丁丙諾啡、噴他佐辛、納洛酮等?？古两鹕『椭委熇夏臧V呆藥，例如左旋多巴、復(fù)方卡比多巴、復(fù)方芐絲肼、鹽酸金剛烷胺、吡貝地爾、普羅酚胺、多奈哌齊、石杉?jí)A甲等?？咕袷СＫ帲缏缺?、異丙嗪、哌替啶、硫利達(dá)嗪、氯普噻噸、氯氮平、舒必利、泰必利、五氟利多、利培酮等?？拱d癇病和抗驚厥藥，例如苯妥英鈉、卡馬西平、撲米酮、加巴噴丁、拉莫三嗪、丙戊酸鈉、氯硝西泮等。鎮(zhèn)靜催眠藥，例如地西泮、硝西泮、奧沙西泮、勞拉西泮、苯巴比妥等。膽堿酯酶抑制藥，例如東莨菪堿等?？剐穆墒СＫ?，例如丙吡啶、妥卡尼、美西律、乙嗎噻嗪、苯妥英鈉、普羅帕酮、胺碘酮等?？剐慕g痛與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥，例如普萘洛爾、硝苯地平、吉非貝齊、苯扎貝特、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等。抗高血壓藥，例如依拉普利、卡托普利、氫氯噻嗪、氨氯地平等。腎上腺受體阻斷劑，例如醋丁洛爾、阿普洛爾等。皮質(zhì)甾類藥，例如倍他米松、醋酸可的松等。抗糖尿病藥，例如瑞格列奈等?？辜谞钕偎帲绫蜓踵姿?、卡比馬唑、甲巰咪唑等。
抗組織胺藥，例如鹽酸西替利嗪、氯雷他定等。自體活性物質(zhì)，例如地諾前列酮、前列地爾、倍他司汀等。消化系統(tǒng)用藥，例如丁溴東莨菪堿、鹽酸格拉司瓊等。
血液系統(tǒng)藥，例如ΕΡ0、腺苷鈷胺等。泌尿系統(tǒng)藥，例如阿佐塞米、呋塞米等。生殖系統(tǒng)藥，例如雌激素、苯丙酸諾龍等。抗寄生蟲藥，例如阿苯達(dá)唑、坎苯達(dá)唑等。抗腫瘤藥，例如氨魯米特、安吖啶等?？刮⑸锼?，例如氨芐西林、磺芐西林鈉等。抗生素類藥，例如阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢呋辛酯、羅紅霉素、琥乙紅
霉素、交沙霉素等。中藥有效成分單體，如燈盞花素、青蒿素等。單味中藥材提取物，如丹參酮、丹參酚酸等。復(fù)方中藥提取物，如復(fù)方丹參滴丸提取物、牛黃上清丸復(fù)方提取物等。琥珀酸舒馬普坦、托吡酯、拉莫三嗪、托莫西汀、鹽酸度洛西汀、鹽酸吡格列酮、阿托伐他汀、非諾貝特、纈沙坦、奧美沙坦酯、厄貝沙坦、卡維地洛、富馬酸喹硫平、埃索美拉唑鎂、蘭索拉唑、枸櫞酸西地那非、硫酸阿扎那韋、雷洛昔芬、鹽酸厄洛替尼、利托那韋、地瑞納韋、蘋果酸舒尼替尼、替比夫定、卡培他濱、吉非替尼、甲磺酸伊馬替尼、雙嘧達(dá)莫、硫酸氫氯吡格雷、伏立康唑和利培酮。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)所制備的口腔崩解片相比，解決了其所制備的大載藥量口腔崩解片不崩解的問題，崩解速率大幅提高，崩解時(shí)間在35s以內(nèi)，同時(shí)解決了現(xiàn)有技術(shù)所制備的大載藥量口腔崩解片溶出不完全的問題，溶出速率大幅提高，并且溶出完全，符合藥典規(guī)定的相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。另外，本發(fā)明所制備的凍干型崩解片不僅限于應(yīng)用在口腔內(nèi)釋放活性成分的口服齊IJ劑，還可應(yīng)用于直腸、陰道、鼻內(nèi)、眼部等其他體腔的給藥；不僅限于應(yīng)用在人用藥品，還可以廣泛應(yīng)用于化妝品、保健品、食品、動(dòng)物用藥品。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例和比較例進(jìn)一步詳細(xì)地說明本發(fā)明，但這些實(shí)施例只是本發(fā)明的舉例，本發(fā)明并不僅僅限于此。實(shí)施例I按照下表的處方制備口腔崩解片。
權(quán)利要求
1.ー種口腔崩解片，包括有效劑量的藥物活性成分、骨架支持劑、粘結(jié)劑和助懸劑，其特征在于，所述粘結(jié)劑包含占片劑重量的重量百分比為0. 169T5. 98%的普魯蘭和占片劑重量的重量百分比為0. 889T40. 13%的輔助粘結(jié)劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的口腔崩解片，其特征在于，所述藥物活性成分重量與所述崩解片體積之比為62. 5mg/CnT500mg/Cm3，所述骨架支持劑的含量為占片劑重量的重量百分比I. 939T41. 81%，所述助懸劑的含量為占片劑重量的重量百分比0. 029T1. 24%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口腔崩解片，其特征在于，所述粘結(jié)劑包含占片劑重量的重量百分比為0. 279T2. 60%的普魯蘭和占片劑重量的重量百分比為0.909T15. 08%的輔助粘結(jié)劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口腔崩解片，其特征在于，所述藥物活性成分重量與所述崩解片體積之比為62. 5mg/CnTl25mg/Cm3，所述普魯蘭的含量為占片劑重量的重量百分比0. 429T5. 98%，所述輔助粘結(jié)劑的含量為占片劑重量的重量百分比2.559T40. 13%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口腔崩解片，其特征在于，所述藥物活性成分重量與所述崩解片體積之比為125mg/CnT250mg/Cm3，所述普魯蘭的含量為占片劑重量的重量百分比0. 289T3. 42%，所述輔助粘結(jié)劑的含量為占片劑重量的重量百分比1.569T26. 72%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的口腔崩解片，其特征在于，所述藥物活性成分重量與所述崩解片體積之比為250mg/CnT500mg/Cm3，所述普魯蘭的含量為占片劑重量的重量百分比0. 169T1. 84%，所述輔助粘結(jié)劑的含量為占片劑重量的重量百分比0.889T16. 02%。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的口腔崩解片，其特征在干，所述普魯蘭的含量為占片劑重量的重量百分比0. 809T2. 60%，所述輔助粘結(jié)劑的含量為占片劑重量的重量百分比2.80% 15. 08%o
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的口腔崩解片，其特征在干，所述普魯蘭的含量為占片劑重量的重量百分比0. 489T1. 58%，所述輔助粘結(jié)劑的含量為占片劑重量的重量百分比1.659T9. 49%o
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的口腔崩解片，其特征在于，所述普魯蘭的含量為占片劑重量的重量百分比0. 279T0. 88%，所述輔助粘結(jié)劑的含量為占片劑重量的重量百分比0. 909T5. 45%o
10.根據(jù)權(quán)利要求4-9中任ー權(quán)利要求所述的口腔崩解片，其特征在于，所述骨架支持劑的含量為占片劑重量的重量百分比4. 51%^33. 30%，所述助懸劑的含量為占片劑重量的重量百分比0. 02% 1. 04%o
11.ー種口腔崩解片，包括有效劑量的藥物活性成分、骨架支持劑和粘結(jié)劑，其特征在于，所述藥物活性成分重量與所述崩解片體積之比為62. 5mg/CnT500mg/Cm3。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的口腔崩解片，其特征在于，所述粘結(jié)劑包含普魯蘭和輔助粘結(jié)劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求11-12中任ー權(quán)利要求所述的口腔崩解片，其特征在于，所述普魯蘭占片劑重量的重量百分比為0. 169T5. 98%，所述輔助粘結(jié)劑占片劑重量的重量百分比為.0. 889T40. 13%。
14.根據(jù)權(quán)利要求11-13任ー權(quán)利要求所述的口腔崩解片，其特征在于，所述骨架支持劑的含量為占片劑重量的重量百分比I. 939T41. 81%。
15.根據(jù)權(quán)利要求11-14中任ー權(quán)利要求所述的口腔崩解片，其特征在于，所述口腔崩解片還包括助懸劑，所述助懸劑的含量為占片劑重量的重量百分比0. 029T1. 24%。
16.ー種口腔崩解片，包括有效劑量的藥物活性成分、骨架支持劑、粘結(jié)劑和助懸齊U，其特征在于，所述粘結(jié)劑中普魯蘭和輔助粘結(jié)劑的重量比為l:fl:2、l:3. 3 1:5或.1:6.4 1:10。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的口腔崩解片，其特征在于，所述粘結(jié)劑中普魯蘭和輔助粘結(jié)劑的重量比為1:2、1:3. 3、1:5、1:6. 4或1:10。
18.—種口腔崩解劑，包括有效劑量的藥物活性成分、骨架支持劑、粘結(jié)劑和助懸劑，其特征在于，所述粘結(jié)劑中普魯蘭重量與所述崩解片體積之比為lmg/CnT5mg/Cm3，所述粘結(jié)劑中輔助粘結(jié)劑重量與所述崩解片體積之比為5mg/CnT50mg/Cm3。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的口腔崩解片，其特征在于，所述粘結(jié)劑中普魯蘭重量與所述崩解片體積之比為I. 5mg/cnT2. 5mg/cm3，所述粘結(jié)劑中輔助粘結(jié)劑重量與所述崩解片體積之比為 5mg/cm3 16mg/cm3。
20.根據(jù)權(quán)利要求18-19所述的口腔崩解片，其特征在于，所述藥物活性成分重量與所述崩解片體積之比為62. 5mg/cm3 500mg/cm3。
21.根據(jù)權(quán)利要求18-20所述的口腔崩解片，其特征在于，所述骨架支持劑的含量為占片劑重量的重量百分比I. 939T41. 81%，所述助懸劑的含量為占片劑重量的重量百分比.0.029T1. 24%o
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任ー權(quán)利要求所述的口腔崩解片，其特征在于，所述輔助粘結(jié)劑選自以下原料中的ー種或幾種明膠、水解明膠、海藻酸鈉。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的口腔崩解片，其特征在于，所述輔助粘結(jié)劑為明膠。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任ー權(quán)利要求所述的口腔崩解片，其特征在于，所述藥物活性成分為布洛芬、尼美舒利、對(duì)こ酰氨基酚、羅紅霉素、頭孢呋辛酷、琥珀酸舒馬普坦、托吡酷、拉莫三嗪、托莫西汀、鹽酸度洛西汀、鹽酸吡格列酮、阿托伐他汀、非諾貝特、纈沙坦、奧美沙坦酯、厄貝沙坦、卡維地洛、富馬酸喹硫平、埃索美拉唑鎂、蘭索拉唑、枸櫞酸西地那非、硫酸阿扎那韋、雷洛昔芬、鹽酸厄洛替尼、利托那韋、地瑞納韋、蘋果酸舒尼替尼、替比夫定、卡培他濱、吉非替尼、甲磺酸伊馬替尼、雙嘧達(dá)莫、硫酸氫氯吡格雷、伏立康唑和利培酮。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任ー權(quán)利要求所述的口腔崩解片，其特征在于，所述骨架支持劑選自以下原料中的ー種或幾種甘氨酸、絲氨酸、精氨酸、甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、異麥芽糖醇、木糖、棉籽糖、麥芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羥丙基環(huán)糊精、磷酸鈉、氯化鈉、硅酸鋁。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的口腔崩解片，其特征在于，所述骨架支持劑為甘氨酸或甘露醇或其混合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的口腔崩解片，其特征在于，所述骨架支持劑為甘氨酸。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任ー權(quán)利要求所述的口腔崩解片，其特征在于，所述助懸劑選用以下原料中的ー種或幾種甲殼素、甲殼糖、田菁膠、他拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃芪膠、紅賽拉膠、羅望子膠、刺梧桐膠、變性淀粉、海藻酸、海藻酸丙ニ醇酯、海藻酸鈉、羥こ基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、葡聚糖、聚こ烯醇、黃原膠、魔芋膠、阿拉伯膠、海藻膠、瓜兒豆膠、瓊脂、羥甲基纖維素、こ基羥こ基纖維素、甲基纖維素、卡波姆、角叉菜膠、果膠、槐豆膠、聚こ烯卩比咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、糊精。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的口腔崩解片，其特征在于，所述助懸劑為黃原膠。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-29中任ー權(quán)利要求所述的口腔崩解片，其特征在于，所述口腔崩解片還包含甜味劑、香精。
31.一種如權(quán)利要求1-30中任ー權(quán)利要求所述的口腔崩解片的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟Ca)基質(zhì)液的配制將藥物活性成分、骨架支持劑、粘結(jié)劑及其它輔料加入到充分溶解好的助懸劑水溶液中，形成基質(zhì)液；(b)脫氣對(duì)上述(a)步驟制備得到的基質(zhì)液進(jìn)行脫氣；(C)注模將步驟(b)經(jīng)過脫氣處理的基質(zhì)液按一定體積注入模具中；(d)預(yù)凍將步驟(C)中注有基質(zhì)液的模具進(jìn)行預(yù)凍；(e)冷凍干燥將(d)得到的制劑冷凍干燥，除去溶剤，即得。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(c)中體積為0.r2. Oml0
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(c)中體積為0.4ml。
34.一種如權(quán)利要求1-30中任ー權(quán)利要求所述的口腔崩解片的制備方法，其特征在于，基質(zhì)液的配制步驟中，所述基質(zhì)液包括重量比為6. 259T50. 00%的藥物活性成分,重量比為I. 009T5. 00%的骨架支持劑，重量比為0. 109T0. 50%的普魯蘭，重量比為0. 509^5. 00%的明膠，重量比為0. l(Tl. 00%的助懸劑，上述成分由水定容。
35.根據(jù)權(quán)利要求34中所述的制備方法，其特征在于，所述基質(zhì)液包括重量比為6. 259T50. 0%的藥物活性成分，重量比為2. 50% 3. 50%的骨架支持劑，重量比為0.15% 0. 25%的普魯蘭，重量比為0. 50% I. 60%的明膠，重量比為0. 01 0. 1%的助懸劑，并由水定容。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的制備方法，其特征在于，所述基質(zhì)液還包括甜味劑和香精。
37.根據(jù)權(quán)利要求1-30中任ー權(quán)利要求所述的口腔崩解片，其特征在于，所述口腔崩解片不僅限于應(yīng)用在口腔內(nèi)釋放活性成分的ロ服劑劑，還可應(yīng)用于其他體腔的給藥，包括直腸、陰道、鼻內(nèi)、眼部。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-30中任ー權(quán)利要求所述的口腔崩解片，其特征在于，所述口腔崩解片不僅限于應(yīng)用在人用藥品，還可以應(yīng)用于化妝品、保健品、食品、動(dòng)物用藥品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種口腔崩解片及其制備方法，尤其是一種包含雙組分作為粘結(jié)劑的口腔崩解片及其制備方法。本發(fā)明的口腔崩解片，采用冷凍干燥法制備而得，其組分包括效劑量的藥物活性成分、骨架支持劑、粘結(jié)劑和助懸劑，其中粘結(jié)劑由普魯蘭和輔助粘結(jié)劑組成。本發(fā)明利用普魯蘭和輔助粘結(jié)劑在特定用量范圍下的復(fù)配使用，解決了凍干型口腔崩解片在裝載大劑量藥物時(shí)崩解緩慢、溶出不完全的問題。與現(xiàn)有技術(shù)所制得的大載藥量?jī)龈尚涂谇槐澜馄啾?，本發(fā)明所制備的口腔崩解片崩解迅速，溶出完全，具有很好的應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)A61K8/73GK102614138SQ20111002762
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2011年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月26日
發(fā)明者劉榮, 周立運(yùn), 王叢威, 王洪飛 申請(qǐng)人:量子高科(北京)研究院有限公司