專利名稱：一類呋喃香豆素類衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型呋喃香豆素類衍生物、包含該衍生物的藥物組合物、其制備方法和應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及一種以呋喃香豆素為骨架，通過設(shè)計(jì)不同的取代基而合成的新型化合物、包括該類化合物的藥物組合物、該類化合物的制備方法以及在作為黃嘌呤氧化酶抑制劑的用途和用于制備治療痛風(fēng)藥物中的用途。
背景技術(shù)：
痛風(fēng)癥是一種因嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致尿酸生成異常的常見病，已被聯(lián)合國(guó)列為21世紀(jì)20大頑癥之一，是僅次于糖尿病的第二大代謝類疾病。近年來，我國(guó)痛風(fēng)病患者數(shù)急劇增多，這主要是由于人民生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致的。痛風(fēng)主要是由于人體內(nèi)血尿酸濃度長(zhǎng)期過高造成的，而嘌呤是生成尿酸的主要原料。隨著人們生活水平的提高，海鮮、魚類、動(dòng)物內(nèi)臟，特別是心、腦、肝、腎等，都成了百姓餐桌上的常見食物。而每IOOg這些食物中嘌呤含量大多高于150毫克，是白面大米中嘌呤含量的八倍以上，以致痛風(fēng)這一“富貴病”發(fā)病率不斷上升。黃嘌呤氧化酶是次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤和黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸所必需的酶，治療痛風(fēng)的一條有效途徑是抑制黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase, XO)活性,從而抑制尿酸的形成。黃嘌呤氧化酶是一種黃素蛋白酶，存在于各種生物體中，可催化體內(nèi)的嘌呤底物形成尿酸。黃嘌呤氧化酶的晶體結(jié)構(gòu)已經(jīng)被解析，它由1330氨基酸構(gòu)成，其氨基酸序列在鼠和人之間具有90%的同源性，是由兩個(gè)完全對(duì)稱的結(jié)構(gòu)單元構(gòu)成。每一個(gè)結(jié)構(gòu)單元為145ku,其催化中心包括一個(gè)鑰蝶呤(molybdopterin,Mo. Pt)中心、兩個(gè)鐵-硫中心(iron,sulfur centers, Fe-S)和一個(gè)黃素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide,FAD)，其中鑰蝶呤中心是黃嘌呤氧化酶催化黃嘌呤生成尿酸的關(guān)鍵位點(diǎn)。關(guān)于其抑制劑的報(bào)道不多，基本上為嘌呤和非嘌呤兩類化合物。目前XO抑制劑作為抗痛風(fēng)的上市藥物，使用最為廣泛的是別嘌呤醇(結(jié)構(gòu)式A)，其作用機(jī)理是與黃嘌呤競(jìng)爭(zhēng)性抑制，但其活性較低，體外酶水平活性IC5tl僅為I μ Μ，且副作用較大，在使用過程中可發(fā)生發(fā)熱、過敏性皮疹、腹疼、白細(xì)胞及血小板減少和肝功能損害等副作用。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)通式I所示的一類呋喃香豆素類衍生物或其生理上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的結(jié)構(gòu)通式I所示的呋喃香豆素類衍生物或其生理上可接受的鹽，其特征在于，通式I中 所述Rp R2> R3和R4各自獨(dú)立為氫、鹵素、未取代或取代的C1-C5燒基、未取代或取代的C3-C10環(huán)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羧基、羥基、巰基、-ORa、?；?CORa、酯基-C02Ra、-NRaRb> -SRa、亞砜基-SORa、砜基-SO2Ra、或者取代或未取代的苯基； 所述R5、R6、R7> R8和R9各自獨(dú)立為氫、羧基-CO2H、酯基-CO2Ra、氰基或四氮唑基；其中，Ra和Rb各自獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C1-C5烷基、或者取代或未取代的C3-C10環(huán)烷基； 所述取代的取代基選自C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、齒素、羥基、硝基、羧基、氨基、雜環(huán)基或三氟甲基； 所述雜環(huán)基為5元 7元的單環(huán)或8元的二環(huán)，含有I 4個(gè)選自N、0或S的雜原子，且所述雜環(huán)基非必需地被硫代或氧代。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的結(jié)構(gòu)通式I所示的呋喃香豆素類衍生物或其生理上可接受的鹽，其特征在于，如結(jié)構(gòu)通式II所示，
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的結(jié)構(gòu)通式I所示的呋喃香豆素類衍生物或其生理上可接受的鹽，其特征在于，其中， 所述RpRyR3和R4各自獨(dú)立為氫、鹵素、C1-C5烷基、C3-C6環(huán)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羧基、羥基、巰基、-ORa、?；?CORa、酯基-CO2Ra、-NRaRb、-SRa、亞砜基-S0Ra、砜基-SO2Ra或者苯基； 所述R7為羧基-CO2H、酯基-CO2Ra、氰基或四氮唑基； 其中，Ra和Rb各自獨(dú)立地為氫或C1-C5烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的結(jié)構(gòu)通式I所示的呋喃香豆素類衍生物或其生理上可接受的鹽，其中，所述呋喃香豆素類衍生物為下列化合物之一
6.一種制備呋喃香豆素類衍生物或其生理上可接受的鹽的方法，其特征在于，所述方法通過如下面所示的反應(yīng)進(jìn)行
7.一種制備呋喃香豆素類衍生物或其生理上可接受的鹽的方法，其特征在于，所述方法通過如下面所示的反應(yīng)進(jìn)行
8.一種制備呋喃香豆素類衍生物或其生理上可接受的鹽的方法，其特征在于，所述方法通過如下面所示的反應(yīng)進(jìn)行
9.一種制備呋喃香豆素類衍生物或其生理上可接受的鹽方法，其特征在于，所述方法通過如下面所示的反應(yīng)進(jìn)行
10.一種制備呋喃香豆素類衍生物或其生理上可接受的鹽的方法，其特征在于，所述方法通過如下面所示的反應(yīng)進(jìn)行 H
11.一種作為黃嘌呤氧化酶抑制劑的藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的呋喃香豆素類衍生物或其生理上可接受的鹽作為有效成分，并含有藥學(xué)上可接受的載體及輔料。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的呋喃香豆素類衍生物或其生理上可接受的鹽在制備黃嘌呤氧化酶抑制劑中的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的呋喃香豆素類衍生物或其生理上可接受的鹽在制備治療痛風(fēng)的藥物中的用途。
14.一種治療痛風(fēng)的方法，其包括向痛風(fēng)患者單獨(dú)給予或以聯(lián)合給藥方式給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的呋喃香豆素類衍生物和/或其生理上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物學(xué)領(lǐng)域，涉及一類以呋喃香豆素為母核的具有下結(jié)構(gòu)式I所示的一類雜環(huán)化合物，其制備方法以及其在制備治療痛風(fēng)病的藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61P19/06GK102617585SQ20111002896
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2011年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月26日
發(fā)明者任立寧, 晁博, 王賀瑤, 胡有洪, 閆桂蕊 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所