專利名稱：一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制劑領(lǐng)域，更具體地說本發(fā)明提供了一種泮托拉唑鈉凍干粉 針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
泮托拉唑鈉，英文名稱Pantoprazole Sodium，其化學(xué)名稱為5_ 二氟甲氧 基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑鈉一水合物。注射 用泮托拉唑鈉適用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、急性胃粘膜病變，復(fù)合性胃潰瘍等急性上消化 道出血。泮托拉唑為質(zhì)子泵抑制劑，通過與胃壁細胞的H+-K+ATP酶系統(tǒng)的兩個位點共價結(jié) 合而抑制胃酸產(chǎn)生的最后步驟。該作用呈劑量依賴性并使基礎(chǔ)和刺激狀態(tài)下的胃酸分泌均 受抑制。本品與H+-K+ATP酶的結(jié)合可導(dǎo)致其抗胃酸分泌作用持續(xù)M小時以上。質(zhì)子泵抑 制藥(PPI)是近代治療胃酸異常分泌相關(guān)疾病應(yīng)用得最多的基本藥物之一。泮托拉唑(商 品名潘妥洛克“)是由德國Byk Gulden藥廠研制和開發(fā)的產(chǎn)品，是繼奧美拉唑和蘭索拉唑 之后第三個上市的質(zhì)子泵抑制劑，也是目前唯一兩種劑型(片劑、注射劑)均獲得美國FDA 批準的質(zhì)子泵抑制劑。由于泮托拉唑在吡啶環(huán)和苯并咪唑環(huán)上的取代基團與奧美拉唑及蘭 索拉唑有所不同，從而決定了它在生化、藥代動力學(xué)和藥理學(xué)性質(zhì)的差異，使其具有更強的 選擇性和特異性泮托拉唑在微酸的細胞成分(如溶酶體和嗜鉻顆粒)中激活成活性形式 一次磺酰胺的速度更慢，從而使其與壁細胞外的巰基反應(yīng)減少到最低程度，提高了藥物的 穩(wěn)定性。在現(xiàn)有技術(shù)中和本發(fā)明相關(guān)的泮托拉唑鈉凍干粉針劑的文獻如下CN1235018公開了一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑及其制備方法。對光、熱、氧、水等穩(wěn) 定的不含結(jié)晶水，便于操作，適于大規(guī)模生產(chǎn)，可供靜脈滴注給藥，避免靜脈推注可能導(dǎo)致 的毒副作用。所述的針劑為不含結(jié)晶水，PH值為9. O 12. 5，包括泮托拉唑鈉、凍干粉支持 劑、金屬離子絡(luò)合劑和PH調(diào)節(jié)劑。處方為泮托拉唑鈉1份；凍干粉支持劑1 5份；金屬 離子絡(luò)合劑0.05 2份。上述配方經(jīng)過濾除炭，除菌，灌裝進行冷凍干燥。其凍干工藝為 首先預(yù)凍至_55°C -35°C，保溫1 4小時，開始抽真空，在15 30小時內(nèi)，將溫度升至 10°C 50°C，繼續(xù)保持真空3 10小時；充氮保藏，即得到凍干粉針劑。CN101011397公開了一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑及其制備方法。所述粉針劑適 用于消化性潰瘍出血、非留體類抗炎引起的急性胃黏膜損傷和應(yīng)激狀態(tài)下潰瘍大出血等疾 病。所述凍干粉針劑，PH值為9. 5 11. 5，包括泮托拉唑鈉、支持劑、弱酸強堿鹽及適量無 機堿。其配方組成為泮托拉唑鈉1份、支持劑0. 5 1. 0份、弱酸強堿鹽0 0. 06份、無 機鹽適量。其制備方法特征在于將支持劑和弱酸強堿鹽用注射用水溶解，用無機堿調(diào)PH 值至9. 5 11. 5，加入泮托拉唑鈉，溶解后用無機堿調(diào)PH值至9. 5 11. 5，過濾，冷凍干燥 即得到泮托拉唑鈉凍干粉針劑。CN1679563公開了一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑。其組成包括泮托拉唑鈉1份、賦形 劑0 0. 125份、弱酸強堿鹽0. 075 0. 125份、依地酸二鈉0. 025 0. 0375份、適量無機堿。上述處方中，加入輔料的種類和用量過多，對制劑過程的控制要求過高，操作不方 便，凍干工藝較為復(fù)雜，成本較高。此外大量的輔料在儲存過程中可能相互作用影響產(chǎn)品的 穩(wěn)定性，不利于推廣?！吨袊幏俊罚?005年第16卷第2期，“泮托拉唑鈉凍干注射劑的研制”公開了一種 泮托拉唑鈉凍干注射劑，其中具體公開了由泮托拉唑鈉、依地酸二鈉和甘露醇為原料制備 的泮托拉唑鈉凍干制劑。雖然其處方相對簡單，采用的輔料種類少，但本領(lǐng)域技術(shù)人員知 道，依地酸二鈉可與鈣離子結(jié)合成可溶性的絡(luò)合物排出，從而降低血鈣，因此，加入依地酸 二鈉降低了臨床用藥的安全性，同樣不宜推廣使用。CN101229138公開了一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑及其制備方法。所述的粉針劑包 括泮托拉唑鈉和甘露醇，二者重量比例為1 2 5。其制備方法為將泮托拉唑鈉和甘露 醇混合，加入注射用水攪拌至全部溶解，調(diào)PH為9. 5 11. 0，加入注射用水至甘露醇含量為 60 100mg/ml，加入總量0. 05%的針用活性炭，攪拌15分鐘，過濾脫炭，將藥液用0. 22 μ m 除菌微孔濾膜精濾，測定PH值、含量、半加塞，然后低溫冷凍干燥，得到凍干粉針。其PH調(diào) 節(jié)所用物質(zhì)為碳酸氫鈉、氫氧化鈉或碳酸鈉。其凍干工藝參數(shù)為，凍結(jié)期溫度為-40°C，時間 為2小時；升華期，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度保持在-40°C -10°C，時間為25小時；干燥 期，將藥品逐漸升溫至25°C，保溫真空干燥3小時。上述泮托拉唑鈉凍干粉針劑配方簡單、 副作用少，但由于輔料的用量過大，導(dǎo)致粉針劑的藥用效果并不理想，實際臨床中已出現(xiàn)副 作用顯著的個案。同時輔料的用量過多也影響產(chǎn)品的預(yù)凍和抽干，因此上述凍干粉針制劑 的凍干過程大于30h。有鑒于此，本發(fā)明在CN1012^138的基礎(chǔ)上提出了一種操作方便、凍干工藝簡單、 質(zhì)量可控、產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)低及重現(xiàn)性好的泮托拉唑鈉凍干粉針劑及其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑。本發(fā)明所提供的泮托拉唑鈉 凍干粉針劑有關(guān)物質(zhì)低，穩(wěn)定性好，質(zhì)量可控，成型性良好，凍干品復(fù)溶性好，凍前溶液外觀 澄清，凍干粉針劑的澄明度好。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑，包括泮托拉唑鈉和甘露醇，所述泮托拉唑鈉甘露 醇的用量比為1 0.8 1 1.6，優(yōu)選1 1-1 1.4，更優(yōu)選1 1。所述的泮托拉唑鈉凍干粉針劑規(guī)格為40mg:l. ^iil，每支粉針劑含有甘露醇32 64克；另一種規(guī)格為80mg:2.細1，每支粉針劑含有甘露醇64 128克。優(yōu)選所述凍干粉針制劑的規(guī)格為40mg: 1. ^iil，每支粉針劑含有甘露醇40克；或所 述凍干粉針制劑規(guī)格為80mg:2.細1，每支粉針劑含有甘露醇80克。本發(fā)明的另一目的在于提供上述泮托拉唑鈉凍干粉針劑的制備方法。所述的制備 方法如下稱取處方量的泮托拉唑鈉和甘露醇，先加入配液總量80%的注射用水于配液罐 中，依次加入處方量的甘露醇和泮托拉唑鈉，攪拌使溶解成澄明溶液；補充注射用水至全 量，混合均勻，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液PH值至10. 5 11. O之間，加入藥用活性炭攪拌吸附，經(jīng)脫炭及第一次0. 22 μ m除菌過濾，中間體檢測合格后，將藥液壓濾至藥液接受間的 藥液貯罐，再將藥液罐移至灌裝機百級層流罩下進行0. 22 μ m 二次終端除菌濾過至藥液桶 內(nèi)，灌裝，半壓塞，冷凍干燥。加入泮托拉唑鈉時配液罐中的溶液溫度控制在10 20°C，優(yōu)選15°C。加入藥用活性炭的量為0. (g/ml)，攪拌吸附30分鐘后，邊脫碳邊循環(huán)10分 鐘，脫碳后用0. 45 μ m微孔濾膜過濾、0. 22 μ m —次除菌濾器過濾及0. 22 μ m 二次終端除菌
過濾ο所述的氫氧化鈉溶液濃度為5mol/L。冷凍干燥分為預(yù)凍、一次干燥和二次干燥三個階段。預(yù)凍階段將擱板溫度降至-50°C，迅速放入制品，待制品溫度達-35士2°C后，繼 續(xù)保溫3 5小時，保持箱內(nèi)真空度IOpa左右；一次干燥階段保持箱內(nèi)真空度為4_8pa ；以0. 25°C /min的升溫速度將擱板溫度 緩慢升至-3士2°C，保溫待制品冰晶完全消失后，繼續(xù)保溫3 5小時；二次干燥階段以0. 350C /min的升溫速度將擱板溫度緩慢升至18士2°C，保溫 0. 5-lh，再以0. 70C /min的升溫速度升溫，待制品溫度達37士2°C后，繼續(xù)保溫3 5小時。優(yōu)選所述的冷凍干燥包括如下三個階段預(yù)凍階段將擱板溫度降至-50°C，迅速放入制品，待制品溫度達_35°C后，繼續(xù)保 溫4小時，保持箱內(nèi)真空度為IOpa;—次干燥階段保持箱內(nèi)真空度為6pa ；以0. 25°C /min的升溫速度將擱板溫度緩 慢升至_3°C，保溫待制品冰晶完全消失后，繼續(xù)保溫4小時；二次干燥階段以0. 350C /min的升溫速度將擱板溫度緩慢升至18°C，保溫0. 5h， 再以0. 7°C /min的升溫速度升溫，待制品溫度達37°C后，繼續(xù)保溫4小時。下面對本發(fā)明的進行詳細介紹CN101229138中公開的泮托拉唑鈉凍干粉針雖具有處方簡單，穩(wěn)定性較高的特點， 但由于其處方中輔料的用量過大，導(dǎo)致粉針劑的藥用效果一般，保存時間長后穩(wěn)定性也不 太好，實際臨床中已出現(xiàn)副作用顯著的個案。同時輔料的用量過多也影響產(chǎn)品的預(yù)凍和抽 干，因此上述凍干粉針制劑的凍干過程大于30h。有鑒于此，發(fā)明人對泮托拉唑鈉凍干粉針 的處方及制備工藝進行了專項研究。泮托拉唑鈉為白色或類白色結(jié)晶性粉末，在水或甲醇中易溶，在氯仿或乙醚中幾 乎不溶；其在堿性溶液中保持穩(wěn)定，在酸性溶液、強光及高溫條件下易降解。依此PH值控制 在 10. 5 11. 0。本發(fā)明同樣遵循輔料種類及用量越少越好的原則設(shè)計處方(質(zhì)量穩(wěn)定可控、滿足 臨床需求的基礎(chǔ)上)，輔料少，就意味著生產(chǎn)操作時，可以減少配料步驟，便于操作，同時可 避免各種輔料帶來的難以預(yù)料的副作用。由于原輔料來源少，就能減少因原輔料帶來的有 關(guān)物質(zhì)增加的可能。從而避免了因有關(guān)物質(zhì)增加而給患者用藥安全帶來的隱患及有效成分 含量下降給患者帶來的療效問題。本發(fā)明沿用了 CN1012^138中的處方，選擇甘露醇作為 賦形劑，其主要起支架劑的作用。甘露醇為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味甜；甘露醇在水中易 溶，在乙醇中略溶，在乙醚中幾乎不容。因只有甘露醇一種輔料，所以泮托拉唑鈉與甘露醇的比例及其凍干工藝，直接影響了凍干粉針的質(zhì)量。現(xiàn)有技術(shù)通常認為，制備泮托拉唑鈉凍干粉針劑時，甘露醇的含量 不能太低，如CN1012^138在申請文件中指出“經(jīng)過大量實驗，發(fā)現(xiàn)只有泮托拉唑鈉與甘 露醇的重量比為1 2-5時，產(chǎn)品的外觀為疏松塊狀物，在本發(fā)明工藝條件下，復(fù)溶性也 達到了要求，但是其中部分產(chǎn)品會有略微開縫現(xiàn)象(自上而下看)，但是不分層；雖然品 質(zhì)合格，但是外觀不夠好，將會影響產(chǎn)品的銷售，因此，對其比例進一步優(yōu)選，當二者比例 為1 2. 5-5時，產(chǎn)品的外觀、復(fù)溶性、澄清度達到優(yōu)良；出于節(jié)省成本的考慮，優(yōu)選二者 比例為1 2.5。每支粉針劑中最好包括泮托拉唑鈉30-50mg，優(yōu)選40mg;常用的規(guī)格為 40mg:l. 5ml ；其中每支粉針劑中甘露醇含量必須在IOOmg以上，否則產(chǎn)品外觀將會發(fā)生萎 縮、塌陷；可參見實驗例1 ；基于成本考慮，優(yōu)選為100-150mg，最優(yōu)選lOOmg”。由此可知，上 述申請中每支40mg/l. 5ml的泮托拉唑鈉凍干粉針劑中甘露醇的用量均大于lOOmg。且必須 保證甘露醇大于IOOmg才能制備出合格產(chǎn)品。而實際過程中發(fā)現(xiàn)，甘露醇的含量太高對粉 針劑的穩(wěn)定性有影響。因此，發(fā)明人對甘露醇的用量做了大量的實驗研究。結(jié)果表明，適度 降低甘露醇的用量同樣可能得到合格的凍干粉針劑。特別的，將泮托拉唑鈉甘露醇的用 量比控制在1 0.8-1 1.6之間，同時對凍干工藝進行相適應(yīng)的優(yōu)化便能夠顯著提高藥 物穩(wěn)定性，使制備出來的凍干粉針劑外觀、有關(guān)物質(zhì)、澄明度、復(fù)溶性等均達到要求，獲得高 品質(zhì)的凍干粉針。眾所周知，輔料的含量過低很容易對藥物的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，導(dǎo)致凍干粉末各項 指標不合格，降低產(chǎn)品的合格率。由于本發(fā)明顯著降低了賦形劑甘露醇的用量，因此，為了 穩(wěn)定地獲得高品質(zhì)的凍干粉針劑，發(fā)明人必須對制備方法中涉及的相關(guān)操作做大量的篩選試驗。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，不同結(jié)構(gòu)化合物的藥物理化性質(zhì)是懸殊的，因此不同藥物 的制劑過程中采用的制備工藝也是千差萬別。即使同一結(jié)構(gòu)的化合物，當采用相同的處方 輔料，甚至輔料相同而僅僅是含量有差別時，其制備方法也應(yīng)當根據(jù)具體情況針對性的調(diào) 整?，F(xiàn)有技術(shù)雖然公開了如背景技術(shù)中所述的泮托拉唑鈉凍干粉針，但上述粉針的制備方 法并不適用于本發(fā)明處方泮托拉唑鈉的制備。此外，雖然現(xiàn)有技術(shù)對凍干工藝展開了大量 研究，但那些也僅僅屬于一種指導(dǎo)性意見。本領(lǐng)域技術(shù)人員在現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)的基礎(chǔ)上，針 對不同的藥物成分及其輔料的組合，依然需要付出大量創(chuàng)造性勞動。反復(fù)摸索與實踐，才能 確定一種特定的最優(yōu)選的制備工藝。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，冷凍干燥過程對凍干粉針的質(zhì)量起核心作用。因此，本發(fā)明 的重點在于找到一種合適的凍干方法，以解決輔料過少的藥液凍干后可能出現(xiàn)的外觀和穩(wěn) 定性等參數(shù)不合規(guī)定的技術(shù)缺陷。針對本發(fā)明的處方，發(fā)明人在傳統(tǒng)凍干粉針的制備工藝基礎(chǔ)上，對制備方法做了 相適應(yīng)的調(diào)整，具體包括制備中選用0. 01 %的針用活性炭攪拌吸附30min，再邊脫碳邊循 環(huán)10分鐘，并用微孔濾膜二次除菌，再根據(jù)處方設(shè)計冷凍干燥的操作參數(shù)，盡量縮短操作 流程及操作時間，控制其不超過20h，但能有效地保證凍干粉針的質(zhì)量，產(chǎn)品的質(zhì)量如成形 性、溶解度、無菌等在生產(chǎn)和使用過程中得以控制，這樣可以增加泮托拉唑鈉的穩(wěn)定性，降 低生產(chǎn)所用成本和簡化生產(chǎn)工藝，從而降低生產(chǎn)的勞動強度，減少副作用發(fā)生的幾率，更大 程度上保證了臨床用藥的安全性和方便性。為了更好的解釋本發(fā)明泮托拉唑鈉凍干粉針的制備方法，此處結(jié)合實施方式對制備工藝作進一步詳細介紹。PH值的確定本發(fā)明對PH值進行了研究，根據(jù)泮托拉唑鈉在酸性條件下容易降解的特性，以及 確保在生產(chǎn)過程中泮托拉唑鈉藥液配制過程中不被降解，因此通過以下試驗確定藥液PH 值的質(zhì)量控制范圍。實驗方法稱取下表1中各處方量的泮托拉唑鈉和甘露醇，分別加入處方量的注 射用水，攪拌使完全溶解成澄明溶液，用稀鹽酸和/或稀氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)各處方的溶液 PH值(結(jié)果見表1)，各處方溶液經(jīng)藥用活性炭處理后，過濾，續(xù)濾液均按2. 4ml/瓶分裝至 注射劑瓶中，經(jīng)真空冷凍干燥制得樣品，分別隨機抽取各處方樣品，檢測樣品溶液的PH值 (結(jié)果見表1)。表1處方組成及實驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑，其特征在于，所述的凍干粉針劑由泮托拉唑鈉和甘露 醇組成，所述泮托拉唑鈉甘露醇的用量比為1 0.8 1 1.6，所述的泮托拉唑鈉的重 量以泮托拉唑計。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泮托拉唑鈉凍干粉針劑，其特征在于，所述凍干粉針制劑規(guī) 格為40mg:l. anl，每支粉針劑含有甘露醇32 64克。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泮托拉唑鈉凍干粉針劑，其特征在于，所述凍干粉針制劑規(guī) 格為80mg :2.細1，每支粉針劑含有甘露醇64 1 克。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的泮托拉唑鈉凍干粉針劑，其特征在于，所述凍干粉針 制劑的規(guī)格為40mg: 1. anl，每支粉針劑含有甘露醇40克；或所述凍干粉針制劑規(guī)格為 80mg :2.細1，每支粉針劑含有甘露醇80克。
5.一種如權(quán)利要求1所述泮托拉唑鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，所述的制 備方法包括稱取處方量的泮托拉唑鈉和甘露醇，先加入配液總量80 %的注射用水于配液罐中，依 次加入處方量的甘露醇和泮托拉唑鈉，攪拌使溶解成澄明溶液；補充注射用水至全量，混合 均勻，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液PH值至10. 5 11. 0之間，加入藥用活性炭攪拌吸附，經(jīng)脫 炭及第一次0. 22 μ m除菌過濾，中間體檢測合格后，將藥液壓濾至藥液接受間的藥液貯罐， 再將藥液罐移至灌裝機百級層流罩下進行0. 22 μ m 二次終端除菌濾過至藥液桶內(nèi)，灌裝， 半壓塞，冷凍干燥。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的泮托拉唑鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，加入泮托 拉唑鈉時配液罐中的溶液溫度控制在10 20°C，優(yōu)選15°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的泮托拉唑鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，加入藥用 活性炭的量為0. 1% (g/ml)，攪拌吸附30分鐘后，邊脫碳邊循環(huán)10分鐘，脫碳后用0.45 μ m 微孔濾膜過濾、0. 22 μ m —次除菌濾器過濾及0. 22 μ m 二次終端除菌過濾。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的泮托拉唑鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，所述的氫 氧化鈉溶液濃度為5mol/L。
9.根據(jù)權(quán)利要求5 8任意一項所述的泮托拉唑鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征在 于，所述的冷凍干燥包括如下三個階段；預(yù)凍階段將擱板溫度降至-50°C，迅速放入制品，待制品溫度達-35士2°C后，繼續(xù)保 溫3 5小時，保持箱內(nèi)真空度IOpa左右；一次干燥階段保持箱內(nèi)真空度為4-8pa ；以0. 250C /min的升溫速度將擱板溫度緩慢 升至-3士2°C，保溫待制品冰晶完全消失后，繼續(xù)保溫3 5小時；二次干燥階段以0. 35 0C /min的升溫速度將擱板溫度緩慢升至18 士 2°C，保溫 0. 5-lh，再以0. 70C /min的升溫速度升溫，待制品溫度達37士2°C后，繼續(xù)保溫3 5小時。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的泮托拉唑鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，所述的冷 凍干燥包括如下三個階段預(yù)凍階段將擱板溫度降至-50°C，迅速放入制品，待制品溫度達_35°C后，繼續(xù)保溫4 小時，保持箱內(nèi)真空度為IOpa;一次干燥階段保持箱內(nèi)真空度為6pa ；以0. 250C /min的升溫速度將擱板溫度緩慢升 至_3°C，保溫待制品冰晶完全消失后，繼續(xù)保溫4小時；二次干燥階段以0. 350C /min的升溫速度將擱板溫度緩慢升至18°C，保溫0. 5h，再以 0. rC /min的升溫速度升溫，待制品溫度達37°C后，繼續(xù)保溫4小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑及其制備方法。該粉針劑由泮托拉唑鈉和甘露醇組成。所述泮托拉唑鈉和甘露醇的用量比例為1∶0.8～1∶1.6，PH為10.5～11.0。本發(fā)明通過降低預(yù)冷凍溫度，適當降低冷凍溫度并維持適當?shù)臅r間，適當縮短二段干燥時間等工藝調(diào)整，能夠在甘露醇含量低的情況下，保持產(chǎn)品良好的外觀及質(zhì)量，確實可行，效果明顯。所得產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)低，質(zhì)量可控，凍干品復(fù)溶后澄明度好，成形性良好。
文檔編號A61P1/04GK102085190SQ20111003091
公開日2011年6月8日 申請日期2011年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月28日
發(fā)明者鐘正明, 馬鷹軍 申請人:海南錦瑞制藥股份有限公司