專利名稱：一種(s)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸的醫(yī)藥用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥學領域，提供了一種(S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸的醫(yī)藥用途， 可以用于制備消炎鎮(zhèn)痛或抗腫瘤的藥物，為口服或腸胃外給藥制劑。
背景技術：
非留體抗炎藥(NSAIDs)具有較好的消炎解熱鎮(zhèn)痛作用，被廣泛地用于治療骨關 節(jié)炎，類風濕性關節(jié)炎和各種炎癥引起的疼痛。它通過抑制環(huán)氧合酶阻斷花生四烯酸的代 謝，從而阻斷前列腺素的產(chǎn)生。在20世紀60年代末，研究植物生長激素時發(fā)現(xiàn)一些芳基乙酸類化合物具有消炎 作用，隨后對其衍生物進行研究。曾把4-異丁基苯乙酸用于臨床，但長期大劑量使用后，會 導致谷草轉(zhuǎn)氨酶升高。進一步對芳基乙酸類化合物進行結(jié)構(gòu)修飾，在其羧基的α-碳原子 引入甲基，得到布洛芬(Ibuprofen)，不但解熱鎮(zhèn)痛作用增強，毒副作用也有所降低。常用 的芳基丙酸類抗炎藥有布洛芬、非諾洛芬(Fenoprofen)、酮洛芬(Ketoprofen)、噻洛芬酸 (Tiaprofenic acid)、舒洛芬(Suprofen)、萘普生(Naproxen)、氟比洛芬(Flurbiprofen), 吡洛芬(Pirprofen)等，芳基丙酸類非留體抗炎藥在臨床上廣泛用于治療關節(jié)炎、類風濕 關節(jié)炎和慢性疼痛。其中，布洛芬為國內(nèi)市場非留體抗炎藥的三大暢銷產(chǎn)品之一。但是，現(xiàn)有的非留體抗炎藥普遍存在胃腸道副作用，可引起胃腸道粘膜病變，甚至 發(fā)生潰瘍；此外，對腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟的損傷也有報道。為控制非留體抗炎藥的使 用風險，保證患者用藥安全，美國FDA曾于2008年8月要求所有非留體抗炎藥處方藥的生 產(chǎn)廠商對其產(chǎn)品說明書增加黑框警示；同時，要求非處方類的非留體抗炎藥的生產(chǎn)廠商對 藥品標簽做出修訂，增加相關的風險警示，例如胃出血和肝損傷。國家食品藥品監(jiān)督管理局 也對非留體抗炎藥處方藥的說明書進行了相應的修訂要求。然而，在龐大的患者群和新藥加快上市的推動下，非留體抗炎藥物市場的不斷擴 容已沒有懸念，非留體類抗炎鎮(zhèn)痛藥是全球發(fā)展最快的藥物之一，目前已有百余個品種。受 “萬絡事件”的影響，昔布類藥物銷售曲線曾急轉(zhuǎn)直下，抗炎藥市場也一波三折。另外，許多 產(chǎn)品專利也陸續(xù)失效，通用名藥物已成為這類藥物的主體。因此，開發(fā)新型結(jié)構(gòu)的、更安全 有效的非留體抗炎藥有著廣泛的社會效用和市場效益。另據(jù)文獻報道，非留體抗炎藥還可以抑制多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移，與其他抗 腫瘤藥物有協(xié)同作用。與對乙酰氨基酚，阿司匹林和萘普生相比，布洛芬可以更有效的預防 和治療前列腺癌(Andrews，Djakiew et al. 2002)，布洛芬還可以在不影響細胞活性的前提 下減少抑制胃癌細胞MKN-45增殖，減少細胞的數(shù)量(Bonelli, Tuccillo et al. 2010)。布 洛芬可以顯著抑制小鼠結(jié)腸癌細胞株MC46和人結(jié)腸癌細胞株HT-29的增殖，體外血管細 胞生成實驗也證實，布洛芬可以抑制內(nèi)皮細胞血管的生成；在低于人治療劑量的峰濃度的 平均血漿濃度時，布洛芬對腫瘤生長的抑制率達40 82% ；與對照組相比，布洛芬組腫瘤 的肝臟轉(zhuǎn)移率更低，布洛芬聯(lián)合5-氟尿嘧啶或伊立替康使用，對腫瘤體積的抑制作用比單 獨使用5-氟尿嘧啶或伊立替康更佳(Ya0，Zh0U et al. 2005)。有文獻報道，抑制cox-1可以抑制腫瘤生長(Park, Lee et al. 2005)。由于甲基的引入，芳基丙酸類抗炎藥羧基的α-碳原子為手性碳原子，各對映異 構(gòu)體之間的生理活性、毒性、體內(nèi)分布及代謝等方面均有差異。體內(nèi)外試驗結(jié)果都表明， (S)-布洛芬在抑制前列腺素生成上優(yōu)于(R)-布洛芬，大約有30 60%的(R)-布洛芬 在體內(nèi)可以通過形成輔酶A硫脂轉(zhuǎn)化為(S)-布洛芬；而酮洛芬在體內(nèi)的構(gòu)型轉(zhuǎn)化作用則 不太明顯，口服后僅有10%的(R)-酮洛芬轉(zhuǎn)化為(S)-酮洛芬，以消旋體形式給藥時，藥 物的有效利用率低。由于患者在種屬、年齡及性別等方面的個體差異，芳基丙酸類藥物的 (R)-異構(gòu)體體內(nèi)的轉(zhuǎn)化過程差異較大，消旋體形式給藥存在一定安全風險，不利于患者有 效合理用藥。此外，當以消旋體形式給藥時，無論(R)-布洛芬還是(S)-布洛芬，其消除率 均比單獨給藥時大，原因在于兩個對映體與血漿蛋白競爭性結(jié)合，致使游離狀態(tài)的對映體 濃度升高，藥物消除加劇。另有研究報道，(S)-布洛芬比布洛芬消旋體的消炎止痛作用更 強，而且，對胃腸道的副作用也較小(Bonabello, Galmozzi et al. 2003)。然而，由于手性 不對稱合成或拆分工藝的限制，市售的產(chǎn)品中仍多數(shù)為消旋體形式。對氟代雙苯磺?；?烷(f luorobis (phenylsulfonyl)methane，F(xiàn)BSM)在銥催化下與烯丙基碳酸酯發(fā)生區(qū)域選 擇性和立體選擇性的烯丙基取代反應已有了成熟的方法學研究(Liu，Zheng et al. 2009), 將具有端烯烴結(jié)構(gòu)的光學活性中間體進一步轉(zhuǎn)化，就可得到羧基的α -碳原子被單氟代的 (S)-氟甲基布洛芬以及(S)-氟甲基萘普生，ee值可達95%。這一根據(jù)生物電子等排原理 對芳基丙酸類抗炎藥的結(jié)構(gòu)修飾為抗炎藥物的研究提供了新的方向和方法。游書力等人已 申請中國專利(CN200910052377. 0)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的技術問題在于，提供一種(S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸的醫(yī)藥 用途，可以用于制備消炎鎮(zhèn)痛或抗腫瘤的藥物，(S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸的可作為 消炎鎮(zhèn)痛藥物或抗腫瘤藥物的活性成分。而且，(S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸與布洛 芬相比，在動物實驗中表現(xiàn)出更高的胃腸道安全性質(zhì)。動物實驗證實，(S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸的消炎活性與布洛芬相當， 鎮(zhèn)痛活性優(yōu)于布洛芬；由于胃腸道副作用是限制非留體抗炎藥長期使用的主要原因， (S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸在動物實驗中表現(xiàn)出的胃腸道安全性一旦在臨床試驗中 得到驗證，(幻-3_氟-2-(4-異丁基苯)丙酸將獲得廣闊的市場前景。(S)-3-氟-2-(4-異 丁基苯)丙酸對于腫瘤細胞增殖的影響與布洛芬相當，對于cox-I的抑制活性強于布洛 芬，由于已有臨床報道了布洛芬的抗腫瘤活性，結(jié)合cox-1抑制與抗腫瘤之間的關系， (S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸還可用于抗腫瘤。


附圖l(S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸對角叉菜膠誘導的大鼠足腫脹急性炎癥 模型的影響(足腫脹-時間曲線)。附圖2(S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸對角叉菜膠誘導的大鼠足腫脹急性炎癥 模型的影響(足腫抑制率-時間曲線)。符號說明
附圖中，Paw oedema表示足趾腫脹體積inhibiting表示抑制；time表示時間； model表示未用藥的對照組；受試藥物表示(S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸；足腫脹=時 間點足容積-初始足容積；* :p < 0. 05與model之間的對比，# :p < 0. 05與布洛芬之間的對比；** φ < 0. 01 與 model 之間的對比。具體實施方法通過以下具體實施方法將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。實施例1 (S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸的合成
權利要求
1.一種(S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸的用途，其特征是所述的(S)-3-氟-2-(4-異 丁基苯)丙酸用于制備消炎鎮(zhèn)痛或抗腫瘤的藥物。
2.一種如權利要求1所述的用途，其特征是所述的消炎鎮(zhèn)痛或抗腫瘤的藥物指含有有 效治療量的(S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸或其藥學上可接受的鹽、水合物或前藥，及藥 學上可接受的載體。
3.如權利要求1或2所述的用途，其特征是所述的藥物為口服或腸胃外給藥制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了(S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸的醫(yī)藥用途。進一步說是用于制備含有(S)-3-氟-2-(4-異丁基苯)丙酸或其藥學上可接受的鹽的鎮(zhèn)痛消炎或抗腫瘤的藥物。
文檔編號A61P29/00GK102068422SQ20111003203
公開日2011年5月25日 申請日期2011年1月28日 優(yōu)先權日2011年1月28日
發(fā)明者劉文博, 游書力, 蘇紅, 謝雨禮 申請人:中國科學院上海有機化學研究所, 揚子江藥業(yè)集團上海海尼藥業(yè)有限公司