專利名稱：左旋美普他酚雙分子衍生物和/或其鹽及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，涉及新的左旋美普他酚雙分子衍生物和/或其鹽及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(AD)也稱早老性癡呆，屬嚴重威脅老年人生命健康的神經(jīng)退行性疾病，以認知和記憶受損為主要癥狀乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEIs)是目前臨床上治療AD的主要藥物，據(jù)報道，在美國FDA批準的五個AD治療藥物中有四個為AChEIs，研究顯示，該類抑制劑通過提高腦內(nèi)乙酰膽堿水平，而有效改善患者的認知能力。專利申請CN101037430 A公開了一類以長碳鏈連接的左旋美普他酚雙配基衍生物具有乙酰膽堿酯酶抑制作用。隨著對AD發(fā)病機理和致病基因的深入研究，越來越多的證據(jù)表明腦內(nèi)￠-淀粉樣蛋白(AP)的異常聚集和沉積造成的神經(jīng)損傷是AD發(fā)病的核心機制。減少AP生成和聚集是有效的AD治療策略和藥物開發(fā)的最熱點領(lǐng)域。令人信服的證據(jù)表明，AP并不是自發(fā)地聚集，而是與腦中的過量金屬離子發(fā)生了一種年齡依賴性的作用，它使AP沉淀為富含金屬的斑塊。近十余年來，研究者運用多種方法，諸如EPR，NMR, Raman光譜，CD譜，熒光光譜，電位滴定和聚集度測定等技術(shù)，對金屬離子，特別是Zn2+，Cu2+和 AP 的相互作用進行了深入研究(House, E. ; Collingwood, J. ; Khan, A, et al.Aluminium， iron， zinc and copper influence the in vitro formation of amyloidfibrils of Abeta42 in a manner which may have consequences for metal chelationtherapy in Alzheimer ' s disease[J]. Alzheimers Dis 2004，6(3)，291-301)。實驗表明，金屬離子能促進AP聚集體和淀粉樣斑的形成，金屬螯合劑能使AD腦的淀粉樣斑塊組織溶解，同時減輕APP轉(zhuǎn)基因鼠的大腦八0沉淀負荷。根據(jù)已有的實驗證據(jù)，金屬異常也與加劇氧化損害有直接聯(lián)系。過渡金屬元素在許多生物反應(yīng)中是必不可少的，打破其平衡會導(dǎo)致自由基產(chǎn)生，自由基被鐵、銅或其它微量氧化還原金屬催化(Gaggelli, E. ; Kozlowski, H. ; Valensin, D. ; Valensin, G. Copper homeostasisand neurodegenerative disorders (Alzheimer，s，prion, and Parkinson’s diseasesand amyotrophic lateral sclerosis). [J] Chem. Rev . 2006， 106， 1995 -2044)、(Doraiswamy，P.M.; Finefrock，A.E. Metals in our minds: therapeuticimplications for neurodegenerative disorders [J]. Lancet Neurol. 2004，3，431 - 434);金屬離子調(diào)節(jié)的氧化應(yīng)激與線粒體功能障礙有關(guān)(Lin，M. T. ; Beal, M. F.Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases.Nature 2006，443，787 - 79)。因此，使用金屬離子螯合劑調(diào)節(jié)患者腦內(nèi)的金屬平衡是治療包括AD在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病的有效策略。金屬離子螯合劑用于AD的治療正走向臨床(Liu，G; Garret, KR.; Men,P. et al. Nanoparticle and other metal chelation therapeutics in Alzheimer disease [J]. Biochim Biophys Acta 2005，1741(3)，246-252)，它們可清除自由基和超氧化物，有效地減輕AD患者腦內(nèi)的氧化損傷、減少AP在腦中的聚積。氯碘羥喹 (clioquinol, PBT-1)是臨床應(yīng)用的抗寄生蟲病藥物，具有金屬離子螯合作用。澳大利亞 Prana生物技術(shù)公司有研究報道，將氯碘羥喹用于轉(zhuǎn)基因鼠，發(fā)現(xiàn)可以透過血腦屏障，且腦內(nèi)A P沉淀斑塊形成降低49 %。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供新的治療阿爾茨海默病(AD)的藥物。本發(fā)明對美普他酚雙分子衍生物進行進一步研究，提供了一種新的左旋美普他酚雙分子衍生物和/或其鹽。本發(fā)明的左旋美普他酚雙分子衍生物和/或其鹽同時具有乙酰膽堿酯酶抑制活性、金屬離子螯合活性和抗AP聚集活性，可進一步制成為治療AD的多靶向配體藥物。本發(fā)明的左旋美普他酚雙分子衍生物的結(jié)構(gòu)如通式(I)所述
權(quán)利要求
1.通式(I)的左旋美普他酚雙分子衍生物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的左旋美普他酚雙分子衍生物，其特征在于，所述m與η相同，Y1和Y2相同，B1與B4相同，且B2與B3相同。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的左旋美普他酚雙分子衍生物，其特征在于，所述Y1和Y2為NR，所述R為氫、甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求廣3中任一項所述的左旋美普他酚雙分子衍生物，其特征在于，所述B” B4 為-CH2-。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的左旋美普他酚雙分子衍生物，其特征在于，所述B2、B3為-CH2-。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的左旋美普他酚雙分子衍生物，其特征在于，所述X為O。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的左旋美普他酚雙分子衍生物，其特征在于，所述X為O。
8.根據(jù)權(quán)利要求5 7中任一項所述的左旋美普他酚雙分子衍生物，其特征在于，所述m、η 為 2。
9.一種權(quán)利要求I 8中任一項所述的左旋美普他酚雙分子衍生物與無機酸或者有機酸形成的鹽類，其特征在于，所述無機酸選自鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸或任意兩者的混合酸；所述有機酸選自酒石酸、扁桃酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸或任意兩者的混合酸。
10.一種制備權(quán)利要求I 8中任一項所述的化合物的方法，其特征在于，其包括在堿性條件下將式(II)化合物與式(III)進行反應(yīng)，
11.一種權(quán)利要求1-8中任一項所述的左旋美普他酚雙分子衍生物在制備治療神經(jīng)退行性疾病藥物中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其特征在于，所述神經(jīng)退行性疾病包括帕金森癥、亨廷頓氏病和癡呆癥。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其特征在于，所述神經(jīng)退行性疾病為癡呆癥。
全文摘要
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及新的左旋美普他酚雙分子衍生物和/或其鹽及其制備方法和用途，本發(fā)明的左旋美普他酚雙分子衍生物和/或其鹽類具有通式(I)的結(jié)構(gòu)。實驗顯示，本發(fā)明的化合物在體外實驗中顯示乙酰膽堿酯酶抑制活性和金屬離子螯合活性，可進一步開發(fā)成具有雙重作用的早老性癡呆治療藥物。另外，本發(fā)明化合物也可用于制備預(yù)防或治療因自由基氧化損傷所致的神經(jīng)退行性疾病的藥物，所述神經(jīng)退行性疾病包括帕金森病、亨廷頓氏病和老年性癡呆等。(I)
文檔編號A61K31/55GK102617471SQ201110033828
公開日2012年8月1日 申請日期2011年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月31日
發(fā)明者仇綴百, 李娟 , 李煒, 謝瓊, 鄭優(yōu)麗, 鄭偉, 陳紅專 申請人:復(fù)旦大學(xué)