專利名稱：4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮乳酸鹽的結(jié) ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-氨基-5-氟-3-[644-甲基哌嗪基)_1Η_苯并咪 唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮乳酸鹽的非水合物結(jié)晶形式、包含它們的藥物制劑以及與其 有關(guān)的使用方法。本發(fā)明還涉及4-氨基-5-氟-3-[644-甲基哌嗪-1-基)-1Η-苯 并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮乳酸鹽的結(jié)晶水合物、包含它們的藥物制劑以及與其 有關(guān)的使用方法。本發(fā)明還涉及4-氨基-5-氟-3-[644-甲基哌嗪-1-基)-1Η-苯 并咪唑-2-基]-1Η-喹啉-2-酮乳酸鹽的結(jié)晶溶劑化物。本發(fā)明還涉及4-氨 基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮乳酸鹽的無 定形和介晶形式。
背景技術(shù)：
毛細血管能達到幾乎人體的所有組織并且供給組織氧氣和營養(yǎng)素以及清除廢物。 在通常的條件下，沿著毛細血管的內(nèi)皮細胞不分裂，并且因此在成年人中毛細血管通常在 數(shù)量或大小上不會增加。但是，在某些正常條件下，例如當組織受損或在月經(jīng)周期的某些部 分，毛細血管開始快速增殖。從預(yù)先存在的血管中形成新的毛細血管的過程被稱為血管生 成或新血管形成。參見Folkman，J. Scientific American 275，150-154(1996)。創(chuàng)傷愈合中 的血管生成是成年人生命中病理生理學(xué)的新血管形成的一個實例。在創(chuàng)傷愈合中，增生的 毛細血管提供氧氣和營養(yǎng)素的供給，促進肉芽組織并且?guī)椭鷱U物清除。愈合過程結(jié)束之后， 毛細血管正常退化。Lymboussaki，A. “Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults， and in Tumors，，Academic Dissertation， University of Helsinki， Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute，(1999)。血管生成在癌細胞的生長中也發(fā)揮重要作用。已知一旦癌細胞巢達到一定大小 (大約直徑在1至2mm)，當擴散不足以提供癌細胞足夠的氧氣和營養(yǎng)素時，癌細胞必須發(fā)展 血液供給以使腫瘤長得更大。因此，抑制血管生成被期待能阻止癌細胞的生長。受體酪氨酸激酶(RTK)是跨膜多肽，其調(diào)節(jié)發(fā)育細胞的生長和分化、成年人組織 的重建和再生。Mustonen, T.等人，J. Cell Biology 129,895-898(1995) ；van der Geer， P.等人Ann Rev. Cell Biol. 10，251-337 (1994)。已知被稱為生長因子或細胞因子的多肽 配體是活化的RTK。信號RTK涉及配體結(jié)合和受體外部區(qū)域的構(gòu)象改變，導(dǎo)致其二聚體形 成。 Lymboussaki，A· "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors inEm bryos, Adults, and in Tumors，，Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999) ；Ullrich, A.等人，Cell 61,203-212(1990)。配體與 RTK 的結(jié)合導(dǎo)致 在特別的酪氨酸殘基上發(fā)生受體轉(zhuǎn)磷酸化以及隨后細胞質(zhì)底物的磷酸化的催化區(qū)的活化。 Id。FLT-3是屬于PDGF受體家族的受體酪氨酸激酶，其在大部分患者的急性髓性白血 病(AML)細胞上表達并且可以以野生型存在或具有在構(gòu)成上能導(dǎo)致活性激酶功能的活化 突變。內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(ITD)突變在約25%的AML患者中表達并且與AML患者的預(yù)后不良有 關(guān)。Levis, Μ.等人，Blood99，11 ;2002。c-Kit是屬于PDGF受體家族的另一種受體酪氨酸激酶并且通常在定向造血干細 胞、肥大細胞和生殖細胞中表達。c-Kit的表達與許多癌癥有關(guān)，所述的癌癥包括肥大細胞 白血病、生殖細胞腫瘤、小細胞肺癌、胃腸道基質(zhì)瘤、急性髓性白血病(AML)、神經(jīng)母細胞瘤、 黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌。Heinrich, M. C.等人，J. Clin. One. 20，61692-1703，2002 (綜述文 章)；Smolich, B. D.等人，Blood，97，5 ;1413_1421。c-ABL是一種酪氨酸激酶，其最初是從埃布爾森鼠白血病病毒的基因組鑒定出來 的癌基因產(chǎn)物。約90%的慢性髓性白血病(CML)、20-30%的急性淋巴細胞白血病(ALL)和 約的急性粒細胞白血病(AML)在染色體9和22間存在相互易位。這種易位導(dǎo)致‘費城’ 染色體并且是嵌合BCR/ABL轉(zhuǎn)錄體表達的原因。FGFR3是與多種癌癥有關(guān)的酪氨酸激酶。成纖維細胞生長因子受體3 (FGFR3)是IV 類受體酪氨酸激酶。在約15-20%的多發(fā)性骨髓瘤患者中由于W4，14)的易位使得FGFR3失 調(diào)。這種易位導(dǎo)致功能FGFR3的表達，而功能FGFR3能對例如骨微環(huán)境中的FGFl應(yīng)答。在 某些情況中，已經(jīng)鑒定出能使FGFR3配體獨立的活化突變。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些活化的FGFR3突變 導(dǎo)致Ras樣腫瘤進程并且證據(jù)表明相似的信號傳導(dǎo)途徑被使用(Chesi等人，Blood 2001， 97,729-736)。CSF-I (集落刺激因子-1)及其受體巨噬細胞CSFR-I (Fms)是巨噬細胞增殖和分化 以及胎盤發(fā)育所需要的。它是在妊娠和乳腺泌乳期間表達的。CSFRl的異常表達與乳腺癌 患者的晚期和預(yù)后不良有關(guān)。C-Met是結(jié)合HGF (肝細胞生長因子)的受體酪氨酸激酶。C-Met與多種腫瘤的腫 瘤發(fā)生、腫瘤進程和轉(zhuǎn)移有關(guān)，所述的腫瘤包括結(jié)腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、小和非小細胞肺癌 以及腎細胞癌。在多種癌癥中發(fā)現(xiàn)C-Met存在突變、擴增和過表達。RTK的兩個亞家族對于血管內(nèi)皮是特別的。這包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 亞家族和Tie受體亞家族。V類RTK包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。Siibuya， Μ.等人，Oncogene 5,519-525(1990) ；Terman, B.等人，Oncogene 6,1677-1683(1991)； Aprelikova, 0.等人，Cancer Res. 52，746-748 (1992)。VEGF亞家族的成員被描述為能誘導(dǎo)血管通透性和內(nèi)皮細胞增殖以及進一 步被鑒定作為血管生成與血管發(fā)生的主要誘導(dǎo)物。i^errara，N.等人，Endocrinol. Rev. 18,4-25(1997)。已知 VEGF 特異性結(jié)合包括 VEGFR-I 和 VEGFR-2 的 RTK。DeVries, C.等人，Science 255,989-991 (1992) ；Quinn, Τ.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 90， 7533-7537 (1993)。VEGF刺激內(nèi)皮細胞的遷移和增殖并且在體外和體內(nèi)都能誘導(dǎo)血管生成。Connolly, D.等人.，J. Biol. Chem. 264，20017-20024 (1989) ；Connolly, D.等人·，J. Clin. Invest. 84,1470-1478 (1989) ；Ferrara, N.等人，Endocrino. Rew. 18,4-25(1997) ；Leung, D.等人，Science 246，1306-1309 (1989) ；Plouet, J.等人，EMBO J 8，3801-3806 (1989)。因為已知血管生成對于癌癥生長是至關(guān)重要的并且受到VEGF和VEGF-RTK的控 制，因此進行了實質(zhì)性的努力來開發(fā)VEGF-RTK的拮抗劑的治療方法，從而抑制或延緩血管 生成并且有希望干擾或阻止腫瘤增殖。III類RTK的特征在于包含五個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域的胞外區(qū)和分裂的酪氨酸激 酶結(jié)構(gòu)域。被式I化合物抑制的某些III類RTK包括但不限于KIT、FMS、FLT3、PDGFRa和 PDGFR β。IV類RTK在其胞外區(qū)包含三個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域。例如，F(xiàn)GFR是被式I化合物 抑制的IV類RTK。被式I化合物抑制的V類RTK的實例包括但不限于VEGFR-l、VEGFR-2和VEGFR-3。由于抑制多種RTK，其它配體刺激的細胞功能被阻斷，包括下游信號分子的活化、 細胞增殖和生存。用作特別的RTK抑制劑的試劑除了試劑的抗血管生成活性之外能有效用 于擴散的疾病和白血病以及實體瘤的治療。即例如WO 01/60814中描述的那些化合物(其 在不同的RTK和PTK中具有寬范圍的活性)是抗血管生成試劑和抗腫瘤試劑。多發(fā)性骨髓瘤(MM)是惡性B細胞疾病，其特征在于骨髓(BM)中克隆漿細胞的 累積以及溶骨的骨損傷。支持療法中自體干細胞移植(ASCT)和發(fā)展對于該疾病和長期 存活具有重要影響。Attal，M.等人，N. Engl. J. Med.，1996 ；335 :91-97 ；和 Barlogie, B.等人，Blood，1997 ;89 :789-793。但是，患者常常會復(fù)發(fā)，并且匪仍是世界范圍內(nèi)不治 之癥。匪中非隨機染色體易位的鑒定促使有效預(yù)后工具的發(fā)展以及新的分子靶標的鑒 定。幾乎半數(shù)MM患者過表達公認的癌基因，該癌基因被五個再生免疫球蛋白H(IgH)易位 (llql3(細胞周期蛋白 Dl)、6p21(細胞周期蛋白 D3)、4pl6 (FGFR3 和 MMSET)、16q23 (c-maf) 和 20qll(mafB))中的一個易位失調(diào)。Kuehl，W. Μ.等人，Nat Rev Cancer, 2002 ；2 :175-187 ； ^P Avet-Loiseau, H.等人，Blood，2002 ；99 :2185-2191。在MM的發(fā)展中這些易位可能代表 早期并且可能的原始活動。最近，已經(jīng)越來越清楚這些特別的IgH易位給予預(yù)后的重要意 義。特別是在約20%患者中發(fā)生的W4;14)易位對于匪來說預(yù)示著特別的預(yù)后不良，并 且對 ASCT 沒有明顯的治療益處。Fonseca, R.等人，Blood, 2003 ；101 :4569-4575 ；Keats, J. J.等人，Blood，2003 ；101 :1520-1529 ；Moreau,P.等人，Blood，2002 ； 100 :1579-1583 ；和 Chang, H.等人·，Br. J. Haematol, 2004 ；125 :64_68。因此，對于這些患者需要新的治療方 法。t(4 ； 14)易位是罕見的，因為它能失調(diào)兩種可能的癌基因deH4)的匪SET和 der (4)的 FGFR3。Chesi, M.等人，Nat. Genet.，1997 ；16 :260-265 ；和 Chesi, M.等人， Blood, 1998 ；92 :3025_3034。還不清楚這些基因中的一個或兩個的失調(diào)作用對于匪的 發(fā)病機制是否是至關(guān)重要的，但是數(shù)個證據(jù)線支持FGFR3在腫瘤發(fā)生和進程中發(fā)揮作用。 WT FGFR3 (RTK)的活化促進骨髓瘤細胞的增殖和存活，并且在造血小鼠模型中轉(zhuǎn)化很弱。 Plowright, Ε. E.等人，Blood，2000 ；95 :992-998 ；Chesi, M.等人，Blood，2001 ；97 :729-736 和 Pollett，J. B.等人，Blood，2002 ；100 :3819_3821。隨后在某些 MM 中獲得 FGFR3 活化的 突變與晚期骨髓瘤的進程有關(guān)并且在數(shù)個試驗?zāi)Ｐ椭修D(zhuǎn)化很強。Chesi，Μ.等人，Blood,2001 ；97 :729-736 和 Li, Z.等人，Blood, 2001 ；97 :2413_2419。體外研究表明 FGFR3 能給 予化學(xué)抵抗力，臨床數(shù)據(jù)支持這一觀察，該數(shù)據(jù)證明了對常規(guī)化療差的響應(yīng)以及t G ;14) MM 患者縮短的生存中值。Fonseca, R.等人，Blood, 2003 ；101 :4569-4575 ；Keats, J.J.等 人，Blood，2003 ；101 :1520-1529 ；Moreau, P.等人，Blood，2002 ； 100 :1579-1583 ；和 Chang, H.等人，Br. J. Haematol, 2004 ；125 :64_68。這些發(fā)現(xiàn)表明FGFR3的異位表達在骨髓瘤的腫 瘤發(fā)生中可能發(fā)揮重要(雖然不是唯一的)作用，因此將該RTK作為基于分子療法的靶標。在t G ；14)匪患者中抑制FGFR3能誘導(dǎo)細胞毒響應(yīng)，該響應(yīng)說明了盡管在衍生 自末期患者的這些細胞中遺傳變化的復(fù)雜性，但是這些細胞仍然取決于FGFR3信號傳導(dǎo)。 Trudel, S.等人，Blood, 2004 ；103 :3521-3528 ；Paterson, J. L.等人，Br. J. Haematol, 2004 ； 124 :595-603 ；和 Grand，Ε. K.等人，Leukemia, 2004 ；18 :962_966。這些觀察與人惡性腫 瘤范圍內(nèi)的受體酪氨酸失活的結(jié)果一致，其中臨床上的成功已經(jīng)獲得證明并且促進臨床 開發(fā)FGFR3抑制劑用于這些預(yù)后不良患者的治療。Druker, B. J.等人.，N. Engl. J. Med.， 2001 ；344 :1031-1037 ；Demetri, G. D.等人，N. Engl. J. Med.，2002 ；347 :472-480 ；Slamon, D. J.等人·，N. Engl. J. Med. 2001 ；344 :783-792 ；禾口 Smith, B. D.等人·，Blood, 2004 ；103 3669-3676 ο特別是某些喹啉化合物表現(xiàn)出可用作蛋白激酶抑制劑。喹啉抑制劑的實例是 4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基哌嗪-1-基)-IH-苯并咪唑_2_基]-IH-喹啉-2-酮及其互 變異構(gòu)體和鹽，其結(jié)構(gòu)如式I提供的。該化合物及其鹽(包括單乳酸鹽)的用途和制備在 美國系列號10/982，757、10/982，543、10/706，328和10/644, 055中描述，將每個的全部內(nèi) 容并入本文作為參考。相關(guān)化合物是美國專利號6，605，617,6, 774，237和6，800, 760的目
標，將每個的全部內(nèi)容并入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶形式或無定形形式
2.式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物或其互變異構(gòu)體
3.權(quán)利要求2的水合物，共中水合物的水與式I化合物的乳酸鹽的摩爾比例是約1或 約6。
4.權(quán)利要求3的水合物，其是一水合物或六水合物。
5.權(quán)利要求2的結(jié)晶形式，其是單乳酸鹽。
6.權(quán)利要求2的結(jié)晶形式，其中該形式是形式B，其具有在約155°C處吸熱的差示掃描 量熱圖譜。
7.權(quán)利要求2的結(jié)晶形式，其中該形式是形式C，其具有在約150°C處吸熱的差示掃描 量熱圖譜。
8.權(quán)利要求2的結(jié)晶形式，其中該形式是形式D，其具有在約75°C、約147°C和約191°C 處吸熱以及在約163°C處放熱的差示掃描量熱圖譜。
9.權(quán)利要求2的結(jié)晶形式，其中該形式是形式E，其具有在約76°C、約90°C和約 處吸熱以及在約93°C處放熱的差示掃描量熱圖譜。
10.組合物，該組合物包含權(quán)利要求1的結(jié)晶形式或無定形形式和藥用載體。
11.用于口服施用的固體制劑，該制劑包含權(quán)利要求1的結(jié)晶形式或無定形形式。
12.權(quán)利要求1的結(jié)晶形式或無定形形式在制備用于治療癌癥患者的藥物組合物中的 用途。
13.權(quán)利要求12的用途，其中癌癥患者被診斷為多發(fā)性骨髓瘤、急性髓性白血病、前列 腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌或黑素瘤。
14.制備權(quán)利要求6的水合物的方法，該方法包括在溫度為約20°C至約60°C下將式I 化合物的乳酸鹽的無水形式A懸浮于包含水和有機溶劑的溶液中，其中所述的水在所述的 溶液中的存在量為約5%至約20%體積，并且所述的有機溶劑包括醇、酮、有機腈或它們的 混合物
全文摘要
本發(fā)明涉及4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸鹽的結(jié)晶和其它形式。具體而言，本發(fā)明涉及4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸鹽的非水合物結(jié)晶形式、包含它們的固體藥物制劑以及使用方法。本發(fā)明還涉及4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸鹽的結(jié)晶水合物、包含它們的藥物制劑以及與其有關(guān)的使用方法。本發(fā)明還涉及4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸鹽的結(jié)晶溶劑化物。
文檔編號A61K31/496GK102070614SQ201110038099
公開日2011年5月25日 申請日期2006年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月23日
發(fā)明者A·奧哈瑪菲, D·里克曼, E·哈伍德, J·周, R·古爾拉帕里, S·朱, X·尚 申請人:諾瓦提斯公司