專利名稱：新烏堿及其制備方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種C18-二萜生物堿新烏堿、它由高烏甲素(lappaconitine)為原料， 半合成制備而成。同時，公開其制備方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明屬于天然 藥物有效成分制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
前蘇聯(lián)學(xué)者Dzhakhangirov 等(Dokl. Akad. Nauk. USSR, 1977, (3) :50)首次報告 C2tl-二萜生物堿納派啉(napelline)和海特冉特生(heteratisine)具有抗心律失常作 用。由此引起人們對許多二萜生物堿抗心律失?；钚缘暮Y選與評價(Dzhalchangirov，et al, Chem. Nat. Compd, 1997,33 :190 ；Salimov, et al, Chem. Nat. Compd, 1996,32 :366 ；Wang, et al, Chin. Pharmacol. Bull，1997，13 :265)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，包括 C18-二萜生物堿高烏 甲素和N-去乙酰高烏甲素在內(nèi)的數(shù)種二萜生物堿均具有顯著的抗心律失常作用。同時， 中國學(xué)者(Wang, et al, Chin. Pharmacol. Bull, 1997,13 :265)也報告高烏甲素確有預(yù)防 烏頭堿和氯化鋇誘發(fā)的大鼠心律失常的作用。最后，前蘇聯(lián)學(xué)者將氫溴酸高烏甲素開發(fā)成 新類型的抗心律失常藥物用于臨床治療中(DzhaWiangirov，et al, ‘‘ Allapinin-A New Antiarrythmic Drug of Plant Origin" (Russ.),Fan,Tashkent, 1993)。研究還表明，就 抗心律失常和抗纖顫的作用強度和持久性方面，氫溴酸高烏甲素均超過臨床上應(yīng)用的許多 抗心律失常藥物，如奎尼丁、普魯卡胺、利多卡因、阿馬林、乙酰噻嗪、阿馬林和美西律等。為 了尋找更好更安全，且有知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的抗心律失常藥物，我們以高烏甲素為先導(dǎo)物，對其 再進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和構(gòu)效關(guān)系研究時，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氫溴酸新烏堿(homolappaconitine)具有顯 著的抗心律失常作用，其強度與持久性與氫溴酸高烏甲素相當(dāng)。更重要的是，低劑量時，其 對烏頭堿和氯化鋇誘發(fā)的心律失常作用的拮抗作用更強于氫溴酸高烏甲素和利多卡因。加 上新烏堿是新結(jié)構(gòu)化合物，這就為其進(jìn)一步地研究開發(fā)提供條件。國內(nèi)高烏甲素是從高烏頭(Aconitum sinomontanum Nakai)根中分離制得。而新 烏堿則直接以高烏甲素為原料，一步反應(yīng)半合成制備。制備方法簡單、易于工業(yè)化生產(chǎn)。所 以，上述研究就為新化合物新烏堿或其藥用鹽，如氫溴酸新烏堿等作為新的I類抗心律失 常后選藥物的研究開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了以新烏堿(I)為活性成分的藥物組合物，用于制備抗心律失常用途 的藥物。同時，提供了以高烏甲素為原料，半合成制備新烏堿的方法。本發(fā)明制備新烏堿的原料高烏甲素分自高烏頭(Aconitum sinomontanum Nakai) 根中，有廠家生產(chǎn)出售。高烏甲素和新烏堿均屬于C18-二萜生物堿化合物。
如前所述，在國外氫溴酸高烏甲素業(yè)已作為抗心律失常藥物，而國內(nèi)至今尚未見 用于臨床治療中?？紤]到需要更好的專利保護(hù)和尋找更高活性、更加安全的抗心律失常藥 物的需要，我們在高烏甲素的基礎(chǔ)上，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和抗心律失?；钚?結(jié)構(gòu)關(guān)系研 究。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)新化合物新烏堿具有顯著的抗心律失常作用，其特點是低劑量(O. 283mg/ kg)下，對大鼠由烏頭堿和氯化鋇誘發(fā)的心律失常的作用的拮抗更強于氫溴酸高烏甲素和 陽性對照藥利多卡因。本發(fā)明所述新烏堿具有下述結(jié)構(gòu)式(I)。
權(quán)利要求
1.式(I)所示的新烏堿(homolappaconitine)或其藥用鹽。
2.按照權(quán)利要求1的C18-二萜生物堿新烏堿或其藥用鹽的藥物組合物。
3.制備權(quán)利要求1或2的藥物組合物的方法，包括權(quán)利要求1或2所述化合物轉(zhuǎn)化成 適宜的給藥劑型，如有必要，使用惰性輔加劑和賦形劑。
4.權(quán)利要求1或2的化合物新烏堿用于制備抗心律失常劑的用途。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2新烏堿的制備方法，包括以下步驟1)高烏甲素 (Iappaconitine)與1-6當(dāng)量的N-丁二酰亞胺和冰醋酸，10_80°C反應(yīng)1-18小時，常法處理 得白色固體物；2)將上述白色固體物溶于乙腈，依次加入NaHCO3和等當(dāng)量正溴丙烷，回流 反應(yīng)3-M小時，常法處理得白色固體物；幻硅膠層析分離，以環(huán)己烷、石油醚、氯仿、二氯乙 烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇或它們的混合溶劑為洗脫液進(jìn)行洗脫，得所需化合物。
全文摘要
本項發(fā)明涉及具有作為抗心律活性的C18-二萜生物堿新烏堿(I)及其藥物上可接受的鹽，其制備方法，含有它們的藥物以及使用其作為抗心律失常藥物的用途。
文檔編號A61P9/06GK102140079SQ20111004000
公開日2011年8月3日 申請日期2011年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月18日
發(fā)明者何平, 王鋒鵬, 簡錫賢, 陳東林, 陳巧鴻 申請人:四川大學(xué)