專利名稱：伊曲康唑硫酸鹽微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種伊曲康唑鹽固體組合物，具體涉及伊曲 康唑硫酸鹽微丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
伊曲康唑即(士)_順式-4-[4-[-4-[-4-[[2-(2，4_ 二氯苯基)_2_ (1H-1，2，4_ 三 唑-1-基-甲基)-1，3- 二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4- 二 氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1, 2，4-三唑-3-酮，是一種口服、非腸道及局部用藥的廣譜抗真 菌化合物，可用于治療系統(tǒng)性真菌感染包括曲霉病、念珠菌病、隱球菌性腦膜炎、組織胞漿 菌病、孢子絲菌病、副球孢子菌病、著色真菌病、芽生菌病、婦科外陰陰道念珠菌病、皮膚科 /眼科花斑癬、皮膚真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠球菌病及由皮膚癬菌和/或酵母菌引 起的甲真菌病，在US-4，267，179中公開。伊曲康唑是弱堿性藥物，pKa值為3.7，僅在低？!1 值下(如胃酸中)解離，因此口服用藥時(shí)胃酸是保證其充分溶解的必須條件。伊曲康唑具 有強(qiáng)親脂性，極難溶于水，在中性PH值下其水溶液的飽和溶解度小于1 μ g/mL，在pH=l的 鹽酸溶液中飽和溶解度為6 μ g/ml。根據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，伊曲康唑?qū)儆诘湫偷腎I類藥 物，其口服生物利用度由藥物在胃腸道中的溶解速率決定。為改善伊曲康唑的溶解度和溶出度，從而提高其口服生物利用度，已有多篇專利 公開。例如口服給藥的伊曲康唑環(huán)糊精包合物(W0 85/02767，US 4，764，604)、應(yīng)用水溶 性聚合物包衣的小球制劑(W0 94/05263, US 2004/0081696)、應(yīng)用脂質(zhì)體的局部給藥劑 型(WO 93/1M19)、應(yīng)用噴霧干燥技術(shù)(W0 98/57967，WO 99/33467)和熱熔擠出技術(shù)(W0 97/44014)來增加伊曲康唑的溶出度。目前所能商購的伊曲康唑制劑中，微丸膠囊應(yīng)用最為廣泛。然而，當(dāng)前伊曲康唑微 丸制備過程中需要使用有毒的二氯甲烷作為溶劑組分，不利于環(huán)境保護(hù)和勞動保護(hù)；為降 低有機(jī)溶劑殘留而必需長時(shí)間的干燥過程，能耗巨大。并且，有報(bào)道對伊曲康唑微丸膠囊 (Sporanox 膠囊)的研究發(fā)現(xiàn)，其口服生物利用度個(gè)體差異大，受服用者胃酸分泌狀況和飲 食狀況影響明顯。推測其原因在于不同個(gè)體間胃液的PH值存在差異，即使同一個(gè)服用者其 胃液PH值也會在一定范圍內(nèi)波動；受進(jìn)食的影響，胃酸分泌增加，胃排空時(shí)間延長，更利于 藥物的溶出和吸收。于此同時(shí)，有若干篇專利公開了通過成鹽得到了具有較高溶解度和穩(wěn)定性的伊曲 康唑鹽或組合物。US 20050070551公開了伊曲康唑鹽或共結(jié)晶物及其制備方法。其中包括鹽酸鹽、 硫酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽等或以上鹽的共結(jié)晶物。該專利中描述其硫酸鹽的 X射線衍射峰包括3. 6,8. 2和13. 6，DSC測定其吸熱轉(zhuǎn)化溫度為222. 9士2°C。CN 1285590C公開了伊曲康唑鹽酸鹽口服固體組合物和制備方法，先將伊曲康 唑制成鹽酸鹽，與足量的環(huán)糊精混合后，能有效改善藥物的溶出度。與市售伊曲康唑膠囊 (Sporanox 膠囊)相比，所制備的伊曲康唑鹽酸鹽膠囊體外溶出明顯增快，而相對生物利用度研究證明兩者等效。CN 101041655公開了伊曲康唑硫酸鹽及其組合物和制備方法。其所述鹽為一硫酸 鹽，并且其組合物包括了有效量的伊曲康唑硫酸鹽和足夠量的環(huán)糊精。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種經(jīng)口服給藥的伊曲康唑硫酸鹽微丸制劑，它能克服當(dāng)前伊曲康唑 微丸生產(chǎn)過程中使用有毒溶劑二氯甲烷的缺點(diǎn)，同時(shí)具有良好的溶出度和生物利用度，并 且能夠改善伊曲康唑微丸口服給藥所表現(xiàn)的個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間吸收差異。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下的技術(shù)方案
一種伊曲康唑硫酸鹽微丸，其特征在于微丸由空白丸芯、含藥包衣層以及聚合物保護(hù) 層組成；其中含藥包衣層含有有效量的伊曲康唑硫酸鹽、親水性聚合物和助劑。本發(fā)明所述的微丸，其中每粒中含有伊曲康唑硫酸鹽占微丸總重量的15%_40%，空 白丸芯占微丸總重量的20%-60%，親水性聚合物占微丸總重量的20%-50%，助劑占微丸總重 量的0. 5%-15%，聚合物保護(hù)層占微丸總重量的2%-6%。本發(fā)明所述的微丸，其中所使用的空白丸芯粒徑大小在600-1000 μ m (18-30目) 之間，優(yōu)選空白丸芯粒徑為600-850μπΚ20-30目)。其組成材料選自微晶纖維素、蔗糖、淀 粉、糊精、葡萄糖、乳糖和滑石粉中的一種或者其任意組合；所述的聚合物保護(hù)層優(yōu)選為聚 乙二醇(PEG) 20，000。本發(fā)明所述的微丸，其中助劑為增塑劑和/或增溶劑；伊曲康唑硫酸鹽與親水性 聚合物重量份數(shù)比為1:1-1:2.5。其中親水性聚合物選自聚維酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素 (HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)的一種或者多種；其中增塑劑選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、三 醋酸甘油酯、枸櫞酸三乙酯；增溶劑選自吐溫-80、泊羅沙姆、羥丙基β環(huán)糊精等。本發(fā)明進(jìn)一步公開了伊曲康唑硫酸鹽微丸的制備方法，包括以下步驟 (1)獲得所述空白丸芯；該丸芯可以通過商購或者實(shí)驗(yàn)室制備得到。(2)將所述的伊曲康唑硫酸鹽、親水性聚合物和助劑溶解在溶劑中形成包衣溶 液；
(3)將所述的包衣溶液在45-70°C，噴涂到所述的空白丸芯上，噴液速率控制在 0. 5-1. 0 kg/min，然后真空干燥，溫度在50-80°C之間，減壓范圍為15_40kpa，時(shí)間12- 小 時(shí)，控制溶劑殘留在0. 5%以下；其所述溶劑是水、乙醇、異丙醇的一種或者兩種的混合液。本發(fā)明所述的溶劑是乙醇和水的混合液；所述乙醇和純水的比例為95/5 (w/w)與 20/80 (w/w)之間。本發(fā)明所述的伊曲康唑，即(士)_順式_4-[4-[-4-[-4-[[242，4 二氯苯 基)-2-( 1H-1, 2，4-三唑-1-基-甲基)_1，3- 二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌 嗪基]苯基]-2，4- 二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1, 2，4-三唑-3-酮，是一種口服、非腸道及 局部用藥的廣譜抗真菌化合物，在US-4，267, 179中公開。所述的伊曲康唑硫酸鹽，即(士)_順式_4-[4-[-4-[-4-[[242，4 二氯苯 基)-2-( 1H-1, 2，4-三唑-1-基-甲基)_1，3- 二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌 嗪基]苯基]-2，4- 二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1, 2，4-三唑-3-酮硫酸鹽。本發(fā)明所述的伊曲康唑硫酸鹽，為穩(wěn)定的化合物，與伊曲康唑相比，伊曲康唑硫酸鹽的水溶性大為改善，有利于制劑的制備。本發(fā)明涉及的微丸制劑包括a)圓形或球狀空白丸芯；b)由伊曲康唑硫酸鹽、親 水性聚合物和助劑組成的包衣層；c)高分子聚合物保護(hù)層。丸芯大小是影響制劑制備的重要因素。正如WO 94/05263和US 2004/0081696所 述，如果丸芯過大，其藥物包衣的比表面積較小，從而導(dǎo)致過厚的藥物包衣層，進(jìn)而使得在 制備過程中為了限制有機(jī)溶劑殘留水平而必需使用強(qiáng)烈的干燥過程。然而強(qiáng)烈的干燥過程 將影響藥物的溶出；如果丸芯過小，包衣過程中出現(xiàn)粘連或結(jié)團(tuán)的可能性比較大。本發(fā)明的 包衣過程中所使用的溶劑為低分子量的醇和水的混合液，避免了使用二氯甲烷，因此對有 毒有機(jī)溶劑殘留水平相應(yīng)容易控制，從而相應(yīng)放寬了對丸芯粒徑的要求。本發(fā)明優(yōu)選空白 丸芯粒徑為600-850 μ m (20-30目)。本發(fā)明所適用的親水性聚合物選自聚維酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)Ji 丙基纖維素(HPC)的一種或者其多種組合，優(yōu)選的是低粘度羥丙基甲基纖維素(HPMC)。藥 物與親水性聚合物的比例為1 1-1 2. 5，優(yōu)選1 1. 3-1:2。本發(fā)明所述的微丸制劑可以選擇性的添加其他助劑，例如增塑劑、表面活性劑、增 溶劑、防腐劑、絡(luò)合劑、吸收助劑、電解質(zhì)或者其他活性成分如其他抗炎藥、抗真菌藥、或維 生素等。經(jīng)過深入的研究發(fā)現(xiàn)，上述助劑的添加，對本發(fā)明的微丸制劑的穩(wěn)定性和溶出度有 所幫助，但不是明顯提高。優(yōu)選地，添加一種或者兩種助劑，例如增塑劑和/或增溶劑。其 中增塑劑選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸櫞酸三乙酯等中的一種。增溶劑選 自聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯(吐溫-80)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(例如泊羅 沙姆)、環(huán)糊精及其水溶性衍生物(例如羥乙基β環(huán)糊精，羥丙基β環(huán)糊精)等。本發(fā)明中微丸的外層包有保護(hù)層，以保證微丸保持良好的溶出度和生物利用度。 保護(hù)層材料優(yōu)選為聚乙二醇(PEG) 20，000。如上所述的伊曲康唑硫酸鹽微丸制劑可以通過以下方法制備。藥物包衣溶液是由 合適的溶劑體系溶解適量的伊曲康唑硫酸鹽和親水性聚合物及助劑。溶劑體系包括但不限 于純水、乙醇和異丙醇。優(yōu)選的溶劑為乙醇和純水的混合液。本發(fā)明中伊曲康唑硫酸鹽不 能完全溶解于純水或乙醇中，但可以溶解在它們按一定比例配制的混合液中，從而滿足配 制包衣液的要求。其中乙醇和純水的比例為95/5 (w/w)與20/80(w/w)之間，優(yōu)選85/15 (w/ w)與60/40(w/w)之間，均可以滿足要求。對空白丸芯進(jìn)行包衣時(shí)，使用旋流流化制粒包衣機(jī)或者底噴式流化床包衣機(jī)進(jìn)行 制備較為方便，當(dāng)然，具體的工藝參數(shù)取決于所使用的設(shè)備和溶劑體系。噴液速率需要嚴(yán)格 的控制。因?yàn)閲娝龠^高會導(dǎo)致微丸過濕而相互粘連，而噴速過低則會造成含藥溶液在到達(dá) 微丸表面之前干燥導(dǎo)致產(chǎn)品收率偏低。對于包衣過程中物料溫度優(yōu)選45-70°C，合適的溫度 可以保證微丸表面形成致密的藥物包衣層。隨著包衣的進(jìn)行，具體的參數(shù)可以不斷優(yōu)化。為了減少有機(jī)溶劑在包衣層中的殘留，包衣后的微丸必須經(jīng)過一個(gè)合適的干 燥過程。采用真空干燥的方式，效果比較好，干燥溫度在50-80°C之間，減壓范圍最好為 15-40kpa，時(shí)間不少于12h。噴涂保護(hù)層之后的微丸經(jīng)合適的干燥過程之后，可以進(jìn)行篩分，然后填充于硬膠 囊殼中得到微丸膠囊。本發(fā)明提供了三唑類抗真菌藥物伊曲康唑硫酸鹽微丸及其制備方法。伊曲康唑硫酸鹽微丸包含了空白丸芯、含藥包衣層和保護(hù)層，具體特征和制法描述如下 (A)空白丸芯
該丸芯為圓形或球形，所組成的材料選自微晶纖維素、蔗糖、淀粉、糊精、葡萄糖、乳糖 和滑石粉中的一種或者其任意組合。可以通過丸芯生產(chǎn)商購買或者實(shí)驗(yàn)室制備得到。商購 的空白丸芯通常有3種(a) 100%純蔗糖丸芯；(b)蔗糖和淀粉組合丸芯；(c)微晶纖維素丸芯。所使用的丸芯粒徑大小在600-1000μπι (18-30目)之間，尤其是600-710 μ m (25-30目)和710-850 μ m (20-25目)兩種范圍的空白丸芯最為適合。使用不同粒徑范圍 的丸芯，在工藝參數(shù)上存在細(xì)微的差異，但研究表明其體外溶出并沒有明顯不同。(B) 含藥包衣層
包衣層包含伊曲康唑硫酸鹽、親水性聚合物，或含其他助劑。通常是將上述材料同時(shí)溶 于溶劑。溶劑包括但不限于純水、乙醇和異丙醇。優(yōu)選的溶劑是純水和乙醇的混合液，其中 乙醇和純水的比例優(yōu)選為80/20 (w/w)與60/40(w/w)之間。親水性聚合物選自聚維酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC) 的一種或者其多種組合，優(yōu)選的是低粘度羥丙基甲基纖維素(HPMC)。藥物與親水性聚合物 的比例優(yōu)選為1:1.3-1:2，藥物的溶出效果最好。其他助劑(增塑劑或增溶劑)，可以添加也可以不添加。優(yōu)選地，添加其中一種或 者兩種助劑，其中增塑劑選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸櫞酸三乙酯等中的 一種。增溶劑選自聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯(吐溫-80)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚 物(例如泊羅沙姆)、環(huán)糊精及其水溶性衍生物(例如羥乙基環(huán)糊精，羥丙基環(huán)糊精)的一 種。優(yōu)選包衣層溶液的配制工序如下
a)將親水性聚合物溶解或分散在部分乙醇中；
b)將伊曲康唑硫酸鹽和/或助劑溶解或分散在乙醇和水的混合液中；
c)將(a)溶液加到(b)溶液中，攪拌直至形成澄明溶液； (C)保護(hù)層。該保護(hù)層是通過將聚乙二醇(PEG) 20，000溶解于適當(dāng)溶劑形成的。所述溶劑包括 但不限于純水、乙醇、異丙醇、丙酮和二氯甲烷。優(yōu)選的溶劑是純水和乙醇的組合，其中乙醇 和純水的比例為100/0 (w/w)與50/50 (w/w)之間，優(yōu)選100/0 (w/w)與80/20 (w/w)之間。與現(xiàn)行的伊曲康唑微丸制劑相比，本發(fā)明突出的優(yōu)勢在于避免使用有毒溶劑二 氯甲烷，有利于環(huán)境保護(hù)和勞動保護(hù)；避免使用有毒氣體回收裝置，節(jié)約了成本；明顯縮短 生產(chǎn)周期，降低能耗，利于工業(yè)化生產(chǎn)；與能商購的伊曲康唑膠囊相比，本發(fā)明所述的微丸 制劑顯示了相似或者更優(yōu)良的溶出度和生物利用度，并且能夠改善伊曲康唑口服給藥所呈 現(xiàn)的個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的吸收差異。


圖1為不同PH條件下伊曲康唑硫酸鹽微丸膠囊體外溶出曲線； 圖2為不同pH條件下伊曲康唑微丸膠囊體外溶出曲線；
圖3為pHl. 2條件下伊曲康唑微丸膠囊和伊曲康唑硫酸鹽微丸膠囊體外溶出曲線對
比；圖4為不同粒徑空白丸芯制備的伊曲康唑硫酸鹽微丸膠囊體外溶出曲線。
具體實(shí)施例方式下面，本發(fā)明將通過優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行詳盡描述。這些實(shí)施例只是為了更詳細(xì)的描 述本發(fā)明，但并不意味著對本發(fā)明有任何的限制。實(shí)施例1
(A)獲得空白丸芯
通過商購或者實(shí)驗(yàn)室制備得到空白丸芯，過篩選取粒徑范圍為600-710μπι (25-30目) 共 800g。(B)制備含藥微丸的材料和方法 使用下列組分來制備含藥包衣層
權(quán)利要求
1.一種伊曲康唑硫酸鹽微丸，其特征在于它是由以下幾部分組成(1)粒徑600-850μ m的圓形或球形空白丸芯；(2)含有有效量的伊曲康唑硫酸鹽、親水性聚合物和助劑的含藥包衣層；(3)聚合物保護(hù)層。
2.權(quán)利要求1所述的微丸，其中每粒中含有伊曲康唑硫酸鹽占微丸總重量的15%-40%， 空白丸芯占微丸總重量的20%-60%，親水性聚合物占微丸總重量的20%-50%，助劑占微丸總 重量的0. 5%-15%，聚合物保護(hù)層占微丸總重量的2%-6%。
3.權(quán)利要求1或2所述的微丸，其中助劑為增塑劑和/或增溶劑；伊曲康唑硫酸鹽與 親水性聚合物重量份數(shù)比為1:1-1:2.5。
4.權(quán)利要求1或2所述的微丸，其中親水性聚合物選自聚維酮、羥丙基甲基纖維素、羥 丙基纖維素的一種或者多種；增塑劑選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯或枸櫞酸 三乙酯；增溶劑選自吐溫-80、泊羅沙姆或羥丙基β環(huán)糊精；所述的聚合物保護(hù)層為聚乙二
5.權(quán)利要求1或2所述的微丸，其劑型為硬膠囊制劑。
6.權(quán)利要求1或2所述伊曲康唑硫酸鹽微丸的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)獲得所述空白丸芯；(2)將所述的伊曲康唑硫酸鹽、親水性聚合物和助劑溶解在溶劑中形成包衣溶液；(3)將所述的包衣溶液在45-70°C，噴涂到所述的空白丸芯上，噴液速率控制在 0. 5-1. 0 kg/min ；然后真空干燥，溫度在50_80°C之間，減壓范圍為15_40kpa，時(shí)間12- 小 時(shí)，控制溶劑殘留在0. 5%以下；其所述溶劑是水、乙醇、異丙醇的一種或者兩種的混合液；(4)將保護(hù)層溶液噴涂到含藥微丸上，并減壓干燥。
7.權(quán)利要求6所述的制備方法，其溶劑是乙醇和水的混合液；所述乙醇和純水的比例 為 95/5(w/w)與 20/80(w/w)之間。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種伊曲康唑硫酸鹽微丸及其制備方法。它包含空白丸芯、含藥包衣層以及聚合物保護(hù)層。其中每粒中含有伊曲康唑硫酸鹽占微丸總重量的15%-40%，空白丸芯占微丸總重量的20%-60%，親水性聚合物占微丸總重量的20%-50%，助劑占微丸總重量的0.5%-15%，高分子聚合物保護(hù)層占微丸總重量的2%-6%。制備所需的溶劑優(yōu)選自乙醇和水，更利于環(huán)境保護(hù)和降低成本。本發(fā)明所述微丸具有良好的溶出度，并且明顯改善了伊曲康唑依賴于pH的溶出度差異，可以最大限度地縮小口服給藥所呈現(xiàn)的個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間吸收差異。
文檔編號A61P31/10GK102100678SQ20111004014
公開日2011年6月22日 申請日期2011年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月18日
發(fā)明者樊向攀, 王麗 申請人:天津力生制藥股份有限公司