專利名稱：托吡酯的增強的立即釋放制劑的制作方法
托吡酯的增強的立即釋放制劑本分案申請是國際申請?zhí)枮镻CT/US2007/086391、國際申請日為2007年12月04 日、發(fā)明名稱為“托吡酯的增強的立即釋放制劑”的申請的分案申請。相關專利申請的交叉引用本申請要求2006年12月4日提交的美國臨時申請No. 60/872，497的優(yōu)先權，所 述公開被全文并入本文作為參考。
背景技術：
托吡酯是商品名稱為TOPAMAX (Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc.， Raritan, NJ, U.S.A.)的氨基磺酸酯取代的單糖，其已經(jīng)被批準用作抗癲癇藥、用作部分發(fā) 作性癲癇(partial onset seizures)或原發(fā)性全身性強直-陣攣發(fā)作性癲癇(primary generalizedtonic-clonic seizures)患者的輔助治療、以及用于預防偏頭痛。主要 參見 Physician' s Desk Reference, 60th ed.，2538-2447 (2006)；還參見美國專利 No. 4，513，006。對于癲癇的治療，Topamax 的推薦劑量為400mg/天，以一個劑量或多個劑量給 藥(Physician' s Desk Reference, 60th ed.，2538-2447 (2006))。對于治療成人的癲癇， 治療是以25-50mg/天的劑量開始，并以每周的間隔為25-50mg的增量將劑量逐步增加到推 薦劑量或有效劑量。Topamax 是立即釋放制劑。與Topamax 給藥有關的副作用包括 但不限于瞌睡、眩暈、共濟失調、語言失常和相關的語言問題、精神運動緩慢、視力異常、記 憶困難、感覺異常、復視、腎結石、肝衰竭、胰腺炎、腎小管酸中毒、急性近視和繼發(fā)性閉角型 青光眼(Physician' s Desk Reference, 10th ed.，2538-2447 (2006))。托吡酯是白色結晶粉末，可溶于包含氫氧化鈉或磷酸鈉的堿性溶液，可溶于丙酮、 二甲亞砜和乙醇。然而，在室溫下托吡酯在水中的溶解度只有約9. 8mg/ml。已經(jīng)研究了將托吡酯用作抗肥胖藥、降血壓藥、和情緒穩(wěn)定劑，包括用作抗躁狂 劑、抗抑郁藥，和用于治療創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、偏頭痛(Rev Neurol. 2006 Aug 16-31 ； 43(4) :193-6)、集束性頭痛和神經(jīng)性疼痛。參見例如美國專利6，191，117、6，201，010、 5，753，693,5, 998，380,6, 319，903,5, 935，933、和 5，760，007。然而，托吡酯達到峰血漿水 平所需要的時間(即，約二小時)對于其有效用于治療某些病況(例如神經(jīng)性疼痛或偏頭 痛)來說可能是過于緩慢了。此外，化合物的相對低水溶性使其難以提供這樣的劑型，所述 劑型可能是有效治療許多病況所需的并且可以減少與藥物的峰血漿水平有關的副作用。因 此，需要新的高度可溶的和生物可利用形式的托吡酯，以便提高化合物的安全性和有效性。

發(fā)明內容
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于對哺乳動物受試者口服給藥的托吡酯的新的 增強的立即釋放制劑，其中至少80%的活性化合物在不超過30分鐘的時間段內溶出。所述 制劑包括作為活性成分的托吡酯和至少一種選自復合劑、增強劑及其組合的試劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述制劑包括托吡酯和至少一種復合劑。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述制劑包括托吡酯和至少一種增強劑，所述增強劑選自溶解度增強劑、溶出增強劑、吸收增強劑、滲透增強劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、酶抑 制劑、P-糖蛋白抑制劑、多藥耐藥性蛋白抑制劑及其組合。在又一個實施方案中，本發(fā)明提供增強的立即釋放制劑，其包括作為活性成分的 托吡酯、至少一種復合劑和至少一種增強劑。本發(fā)明的另一個目的是提供包含托吡酯的增強的立即釋放制劑的劑型。在一 個實施方案中，所述劑型是口服劑型，選自片劑、丸劑、膠囊、膠囊型片劑(caplet)、錠劑 (troche)、藥囊(sachet)、扁囊劑(cachet)、小袋(pouch)、粉劑、小珠(bead)、溶液、膠劑 (gum)、散劑(sprinkles)和口服崩解劑型。本發(fā)明的另一個目的是提供通過對哺乳動物受試者給予增強的立即釋放托吡酯 制劑來治療所述受試者的病理學病況的方法。在一個實施方案中，所述病況為急性病況。在 另一個實施方案中，所述病況是偏頭痛。


圖ι表示Topamax 、托吡酯IR小珠、和增強的托吡酯立即釋放小珠的溶出特征。圖2表示立即釋放制劑的平均(η = 16)藥代動力學特征。圖3表示含環(huán)糊精的增強的托吡酯制劑的溶出特征。圖4表示未復合的增強的托吡酯制劑的溶出特征。
具體實施例方式對于本申請的目的，術語“托吡酯”包括托吡酯或其任何藥學可接受的鹽或衍生 物，術語“環(huán)糊精”包括環(huán)糊精衍生物。“立即釋放制劑”是指在小于或等于約1小時內釋放大于或等于約80%藥物的制 劑。對于本申請的目的，“增強劑”定義為改善制劑的效力和治療能力的任何非藥學活 性成分。本文中使用的術語“增強的立即釋放制劑”(EIR)是指在效力和治療能力方面得到 改進的立即釋放制劑。除非另作說明，如本文中使用的，藥物的“釋放速率”或“釋放速度”是指每單位時 間從劑型釋放的藥物的量，即，每小時釋放的藥物毫克數(shù)(mg/hr)或每小時釋放的總藥物 劑量的百分比。劑型的藥物釋放速率典型地測量為體外的藥物釋放速率，即，在適當?shù)臈l件 下和在適合的液體中測量的每單位時間從劑型釋放的藥物量。劑型內的指定百分比的藥物 從所述劑型釋放的時間稱為“Tx”值，其中“X”是已經(jīng)釋放的藥物百分比。此處所稱的釋放速率是通過將待試驗的劑型置于適當?shù)娜艹鲈≈械慕橘|中來測 定的。然后將在預定間隔收集的介質的等分試樣注射到裝備有適當檢測器的色譜系統(tǒng)中， 以便量化在試驗間隔過程中釋放的藥物的量。“C”表示受試者的血漿、或血清中的藥物濃度，通常表示為每單位體積的質量，典 型地為每毫升的納克數(shù)。為了方便起見，這個濃度在此處可稱為“藥物血漿濃度”、“血漿藥 物濃度”或“血漿濃度”，其意在包括在任何適當?shù)捏w液或組織中測量的藥物濃度。在給藥
4之后任何時間的血漿藥物濃度稱為Cwra，如CM、W或C4/W等。在給藥期間的最大血漿藥物濃度稱為Cmax，而Cmin是指在給藥間隔結束時的最小的 血漿藥物濃度；和Cps是指在給藥間隔過程中的平均濃度。本領域技術人員應該理解，在個體受試者中得到的血漿藥物濃度會由于患者間在 影響藥物吸收、分布、代謝和排泄的許多參數(shù)方面的可變性而有所不同。因此，除非另有陳 述，在描述藥物血漿濃度時，所述的數(shù)值是基于試驗的受試者組得到的數(shù)值的計算平均值。術語“生物利用度”是指活性物質(藥物或代謝物)進入系統(tǒng)循環(huán)從而接近作用 位置的程度，有時是指活性物質進入系統(tǒng)循環(huán)從而接近作用位置的比例。副作用在本文中定義為藥物的繼發(fā)的并且通常是不利的作用。如本文中使用的術語“小珠”包括任何粒子、球體、小珠、顆粒、小球、微?；蚩梢员?并入到口服劑型中的任何結構單元，而對其性質、藥物分布模式、和大小沒有任何限制。本文中使用的術語“膠囊”是指用于包含至少一種藥學活性成分的藥學非活性的 殼體。本發(fā)明提供用于對哺乳動物受試者口服給藥的托吡酯的增強的立即釋放制劑，其 中至少80%的活性化合物在不超過30分鐘的時間段內溶出。優(yōu)選地，至少50%的活性化 合物在不超過10分鐘的時間段內釋放，至少25%的活性化合物在口服給藥后在不超過5分 鐘的時間段內溶出。在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，至少30%的活性化合物在不超過5分 鐘的時間段內釋放。所述制劑包括作為活性成分的托吡酯和至少一種選自復合劑、增強劑 及其組合的試劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述制劑包括托吡酯和至少一種復合劑 (complexing agent) 0所述復合劑可以選自苯甲酸酯類、羥基苯甲酸酯類、胺類、酰胺或多 胺類，例如聚乙烯吡咯烷酮類、鹽酸吡哆醇、尼克酰胺、多胺類，例如聚乙烯胺和聚烯丙基 胺、聚乙烯亞胺、聚乙烯吡啶、和多聚賴氨酸，低聚糖和聚糖例如環(huán)糊精及其衍生物，氨基多 糖例如脫乙酰殼多糖，聚陰離子例如NAFI0N 、氧冠醚和硫冠醚、聚氧化烯、或聚硅氧烷。 但不限于此。在示例性的實施方案中，本發(fā)明包括托吡酯與環(huán)糊精的高度可溶性復合物 (complex)，所述環(huán)糊精選自羥丙基-β-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、和α-環(huán)糊精、或 其衍生物。環(huán)糊精已經(jīng)被用于改善藥物的溶解度，是因為它們具有強烈的與藥物相互作用 并且形成包合復合物(inclusion complex)的傾向(US 4727064)。在新的增強的立即釋放制劑中的環(huán)糊精與托吡酯的比例優(yōu)選為小于20 1，更優(yōu) 選為小于5 1。這個實施方案優(yōu)選的復合劑是羥丙基_ β -環(huán)糊精(HPB⑶)。HPB⑶具有“閉合”的 圓形分子結構。在環(huán)糊精的腔內部的相鄰的葡萄糖單體和氫原子之間形成鍵的配糖的氧賦 予所述腔以電子密度和疏水性特征。有機化合物與腔壁相互作用以形成包合復合物。羥基 和羥丙基存在于分子的外部，并且與水相互作用以便為由HPBCD制成的復合物提供增加的 水溶性。包括托吡酯在內的藥學活性劑與環(huán)糊精的高度可溶性復合物的制備方法在現(xiàn)有 技術中描述，并且典型地包括在水和/或有機溶劑的存在下將藥物和環(huán)糊精一起混合或捏 合，或者將過量的藥物加入到環(huán)糊精的溶液中(例如US專利4727064和5707975、和USPTO公布No. 20060105045)。因此，可以通過在水和任選的有機溶劑的存在下將托吡酯和環(huán)糊精 混合來制備托吡酯和環(huán)糊精的高度可溶性復合物。優(yōu)選高的環(huán)糊精的濃度，以便促進托吡 酯_增強劑復合物的形成。在復合劑是羥丙基_ β _環(huán)糊精的情況中，將托吡酯和HPBCD混 合，使得在復合步驟過程中HPBCD的濃度大于2 %，優(yōu)選大于20 %，更優(yōu)選大于至少約40 %， 而托吡酯的量由HPBCD與托吡酯的期望比例來決定。對于托吡酯的部分復合，所述重量比 優(yōu)選為小于20 1，更優(yōu)選小于5 1。對于托吡酯的完全復合，所述比例需要更高。復合 物溶液的攪拌時間為約1小時-約48小時，優(yōu)選為約5小時-約24小時。可選的制備方法包括增量添加托吡酯和環(huán)糊精到飽和的托吡酯分散體中。將羥 丙基-β -環(huán)糊精粉末的最初量加入到飽和的托吡酯分散體中。HPB⑶的加入引起分散體 的粘度減小。一旦分散體變?yōu)轱@著地粘性更低，加入更多的托吡酯，隨后潑灑更多的羥丙 基-β -環(huán)糊精。重復藥物和羥丙基_ β _環(huán)糊精的添加步驟并將溶液/分散體混合12-18 小時。溶液可以在這個工藝過程中的任一點通過本發(fā)明所述的方法干燥，從而生產(chǎn)具有預 定比例的復合/未復合的托吡酯的制劑。需要指出的是，由于所述工藝的性質，不溶解的 托吡酯為非常細小的粒子形式，取決于所述工藝的階段，所述粒子的大小為小于50微米、 小于10微米、甚至小于5微米。不溶性粒子的這種減小的尺寸提供了更大的表面面積，并 且由此不僅提供由形成復合物引起的溶出和溶解度增強、還有增強的溶出。如果期望托吡 酯的完全復合，則通過適當?shù)姆蛛x方法例如過濾和離心從未溶解的托吡酯分離飽和的托吡 酯-HPBCD復合物溶液，并且隨后的干燥提供完全復合的托吡酯。然而，對于本發(fā)明的目的， 優(yōu)選HPB⑶/托吡酯的重量比為3 2的制劑。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述新的制劑包括托吡酯和至少一種增強劑，所 述增強劑選自溶解度增強劑、溶出增強劑、吸收增強劑、滲透增強劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、 酶抑制劑、P-糖蛋白抑制劑、多藥耐藥性蛋白抑制劑及其組合。這些化合物的代表性的 但非限制性的實例尤其是維生素E TPGS、氨基酸例如谷氨酸和甘氨酸、山梨糖醇、甘露糖、 直鏈淀粉、麥芽糖、甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、木糖醇(xylitose)、糊精例如麥芽糖糊精、 聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油(甘油-聚乙二醇氧基硬脂酸酯，glycerol-polyethylene glycoloxystearate)、Gelucire 50/13 (PEG-32硬脂酸棕櫚酸甘油酯)、十二烷基硫酸鈉、 吐溫80 (聚氧化乙烯單油酸山梨醇酐酯)、苯甲醇、斯潘20 (單月桂酸山梨醇酐酯)、泊洛沙 姆(pOlOXamer)407、聚乙二醇例如PEG3350 ；聚乙烯吡咯烷酮例如PVP K25、聚乙烯醇、多元 醇、油酸、capmul GMO(甘油基單油酸酯)、苯甲酸鈉、鯨蠟醇、蔗糖硬脂酸酯、交聚維酮、淀粉 羥基乙酸鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲基纖維素、淀粉、預膠化淀粉、HPMC、取代的羥丙基纖 維素、微晶纖維素、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、多庫酯鈉、和薄荷醇?？梢詫⒃鰪妱┙M合以實現(xiàn)多 重的增強作用，例如溶解度增強與滲透性增強和P-糖蛋白抑制相結合，或者用以提供協(xié)同 作用來實現(xiàn)更大和更有效的增強。例如，可以將聚二醇化的甘油酯(不同等級的Gelucire) 與十二烷基硫酸鈉組合用以實現(xiàn)托吡酯的更高的溶解度增強以及更快的溶出。在又一個實施方案中，本發(fā)明提供增強的立即釋放制劑，其包括作為活性成分的 托吡酯、至少一種復合劑和至少一種增強劑。制劑中的托吡酯的復合程度可以從0. 直到 100%而顯著不同。由復合劑和增強劑引起托吡酯溶解度增強的對比數(shù)據(jù)表示在表1中。表1.托吡酯溶解度增強
權利要求
1.用于對哺乳動物受試者口服給藥的托吡酯的多顆粒制劑，其包括(a)含有托吡酯的增強的立即釋放(EIR)的成分，其包括復合劑、增強劑或它們的組 合；和(b)含有托吡酯的延長釋放(XR)的成分，其中，所述制劑包括一組或多組含有托吡酯的多顆粒。
2.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中所述多顆粒是在膠囊中。
3.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中所述多顆粒是小珠。
4.根據(jù)權利要求3所述的制劑，其中所述制劑具有一組EIR小珠和兩組XR小珠。
5.根據(jù)權利要求4所述的制劑，其中所述小珠在膠囊中。
6.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中所述提高劑是多庫酯鈉。
7.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中所述XR成分包含延遲釋放聚合物的包衣。
8.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中所述XR成分是含有延遲釋放聚合物的基質。
9.一種治療癲癇的方法，其包括對有此需要的哺乳動物受試者給予有效量的權利要求 1的制劑。
10.根據(jù)權利要求9所述的方法，其中所述給予的托吡酯的量是15mg 400mg。
11.根據(jù)權利要求10所述的方法，其中所述制劑每天1次或者每天兩次給予。
全文摘要
本發(fā)明提供托吡酯的增強的立即釋放制劑，其中80％的活性成分在不超過30分鐘的時間段內釋放。這些制劑可以有利地用于治療急性神經(jīng)學病況例如偏頭痛。
文檔編號A61P25/04GK102114002SQ20111004177
公開日2011年7月6日 申請日期2007年12月4日 優(yōu)先權日2006年12月4日
發(fā)明者P·P·巴特, 梁理侃, 王 華 申請人:蘇佩努斯制藥公司