專利名稱：含親水性生物大分子的乳劑、其制備方法及用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物學和制劑學領域，涉及一種含親水性生物大分子的乳劑、其制備 方法及用途。
背景技術：
胰島素為代表的親水性生物大分子藥物，包括蛋白質或多肽、多糖、核酸，是藥物 領域中日益重要的一類藥物，但這類物質的一個共同特點是，口服給藥無效，臨床中需要頻 繁的注射給藥。因此，開發(fā)一種患者依從度高、適合口服給藥的給藥體系，是醫(yī)藥界的共同
王困相幾十年來，研究人員采用共價修飾、酶抑制劑、吸收促進劑、微囊微球包裹、W/ 0(油包水)乳劑等策略，以期解決這些親水性生物大分子藥物口服生物利用度低的問 H。 Carino G. P. et al (2000) J. Control. Release. 65 :261-269 ；Kathryn ffehitehead, et al(2004)J. Control. Release. 98 :37-45 ；Yan Pan, et al(2002)Int. J. Pharm 249 139-147 ；Nerurkar Μ. Μ. et al (1996)Pharm. Res. 13 :528-534 ；Marschutz Μ. K. et al (2000)Biomaterials 21 :1499-1507 ；Christopher J.H. et al (1997)Adv. Drug. Deliver. Rev. 25 :71-89 Jeff Wang, et al (2003) J. Control. Release. 88 :369-380 ； RogerR. C. New, et al (1997)Adv. Drug. Del iver. Rev. 25 :59-69 ；AnjaGraf，et al(2008) Int. J. Pharm. 350 :351-360 ；R. NeslihanGursoy et al (2004) Biomed. Pharmacother. 58 173-182 ；CN01115327. X，US4849405, US5824638。但是上述常規(guī)的解決親水物質口服給藥方法的安全隱患，例如共價修飾會降低 藥物活性，并可能改變藥物分子的藥理、毒理，帶來嚴重的安全隱患；酶抑止劑，長期服用將 造成消化吸收紊亂甚至胰臟的腫大或增生；吸收促進劑有可能對細胞膜造成不可逆的破 壞，長期服用會導致膜中毒。此外，目前已經報道的關于生物大分子的口服生物利用度的數據并不理想?？?服胰島素微乳劑生物利用度僅為4.44% (Amani Elsayed, et al, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics73 (2009) 269-279) ；口服 PTH 制劑生物利用度僅為 2. 1 % (AndreaLeone-Bay, et al, Pharmaceutical Research, Vol. 18, No.7,2001)。維生素E，又稱生育酚，是一種常見的脂溶性維生素E。當作為抗氧化劑使用時，濃 度一般小于1%。維生素E也常被作為營養(yǎng)補充劑，廣泛應用在保健、食品、醫(yī)療、美容等領 域。維生素E因其特殊的結構，對紫杉醇、環(huán)孢素、留體類物質等一些疏水分子，有著很好的 溶解性，Constantinides等人據此，在“水溶”、“油溶”之外，又提出了“維生素E溶”的概念 (Constantinides, P. P.，et al. (2004)Adv DrugDeliv Rev. 56 :175-82)。以維生素E為溶劑，應用于疏水分子的新型給藥載體，最先見于Y. Kato等人的 研究，隨后相關的研究層出不窮(Y. Kato, et al. (1993) Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 41 599-604 ；Constantinides, P.P. ， et al. (2000)Pharm Res. 17 :175-82 ；P.B.Nielsen, et al. (2001) Int. J. Pharm. 222 :217-24 ；Constantinides, P. P. ， et al. (2006)PharmRes. 23 :243-55 ；WO 95/11039 ；W097/03651；WO 99/04787 ；US 6，479，540；US 6，458，373 ； US7030155B2)。維生素E作為食源性物質和營養(yǎng)補充劑，有著高度的安全性，但是目前的研究僅 將維生素E作為疏水藥物的載體，尚未見到利用維生素E實現親水性生物大分子藥物的口 服化給藥的報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明人經過大量的試驗和創(chuàng)造性地勞動，得到了一種含親水性生物大分子的乳 劑，其中，使用維生素E或維生素E的酯類衍生物作為親水性生物大分子的載體。維生素E 或其酯類衍生物本身無毒，可以有效解決目前口服給藥的親水性生物大分子藥物的安全隱 患問題。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現，將維生素E或維生素E的酯類衍生物作為親水性生物大分 子的給藥載體，能顯著提高這些親水性生物大分子藥物的口服生物利用度。由此提供了下述發(fā)明一種含親水性生物大分子的乳劑，包含親水性生物大分子、水相、油相、乳化劑，其 特征在于，所述乳劑還包含維生素E和/或維生素E的酯類衍生物。根據本發(fā)明的任一項所述的乳劑，其中，所述親水性生物大分子選自蛋白質或多 肽、多糖、以及核酸。所述親水性生物大分子可以從生物機體中分離獲得，也可以通過基因 工程手段或有機合成方式獲得。根據本發(fā)明的任一項所述的乳劑，其中，所述維生素E為選自d-α -維生素E和 dl-α -維生素E中的一種或多種，所述維生素E的酯類衍生物為選自d- α -維生素E醋酸 酯、dl- α -維生素E醋酸酯、d- α -維生素E琥珀酸酯、dl_ α -維生素E琥珀酸酯、d_ α -維 生素E琥珀酸聚乙二醇酯、和dl- α -維生素E琥珀酸聚乙二醇酯中的一種或多種。本發(fā)明中的維生素E或維生素E的酯類衍生物可以是天然的，也可以是人工合成 的。根據本發(fā)明的任一項所述的乳劑，其中，所述親水性生物大分子為0.01-1重量 份，并且所述維生素E和/或維生素E的酯類衍生物為50-1000重量份、50-500重量份、或 者100-300重量份。根據本發(fā)明的任一項所述的乳劑，其中，所述水相、油相、以及乳化劑合計為 20-2000重量份、20-1000重量份、或者50-500重量份。對本領域技術人員而言，可以容易 地確定水相、油相、以及乳化劑各自的量。根據本發(fā)明的任一項所述的乳劑，其中，所述蛋白質或多肽選自降鈣素、胰島素、 GLP-I (胰高血糖素樣肽-1)、甲狀旁腺激素、和生長激素；所述多糖選自肝素、低分子量肝 素(平均分子量在4000-6000)、硫酸軟骨素、硫酸角質素、和透明質酸；所述核酸選自反義 核酸、核酶、干擾RNA、DECOY核酸、和三鏈核酸；具體地；所述降鈣素為鮭魚降鈣素、鰻魚降 鈣素、或人降鈣素；所述胰島素為豬胰島素、牛胰島素、或人胰島素；所述甲狀旁腺激素為 人體甲狀旁腺激素1-84、或人甲狀旁腺激素1-34、所述生長激素為豬生長激素、牛生長激 素、或人生長激素。根據本發(fā)明的任一項所述的乳劑，其中，所述水相為選自水、生理鹽水、以及水相 緩沖液中的一種或多種。
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根據本發(fā)明的任一項所述的乳劑，其中，所述乳化劑為選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷 脂、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、卡波姆、吐溫20、吐溫80、聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯、聚 氧乙烯醚(35)蓖麻油、聚氧乙烯醚GO)氫化蓖麻油、聚甘油-6-二油酸酯、聚甘油-3-油 酸酯、聚乙二醇-32-月桂酸甘油酯、聚乙二醇-32-硬脂酸甘油酯、以及聚乙二醇辛酸/癸 酸甘油酯中的一種或多種。根據本發(fā)明的任一項所述的乳劑，其中，所述油相為選自中鏈脂肪酸甘油酯、大豆 油、玉米油、花生油、油酸、聚乙二醇400、甘油、乙醇、以及丙二醇中的一種或多種。所述中鏈 脂肪酸甘油酯可以為中鏈脂肪酸甘油一酯、中鏈脂肪酸甘油二酯、以及中鏈脂肪酸甘油三 酯中的一種或多種。所述中鏈脂肪酸甘油酯中的中鏈脂肪酸可以結合在甘油分子中的任何 一個或多個羥基位置，當形成中鏈脂肪酸甘油二酯或中鏈脂肪酸甘油三酯時，甘油分子中 的羥基上結合的中鏈脂肪酸分子可以相同或者不同。在本發(fā)明中，中鏈脂肪酸是指碳原子 數6-12的脂肪酸，其可以是飽和的，也可以是不飽和的，可以是直鏈的，也可以是支鏈的。 具體地，所述中鏈脂肪酸為辛酸和/或癸酸。根據本發(fā)明的任一項所述的乳劑，其還包含PH調節(jié)劑，所述pH值調節(jié)劑選自鹽 酸、乳酸、醋酸、枸櫞酸、磷酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、以及磷酸二氫鈉中 的一種或多種。根據本發(fā)明的任一項所述的乳劑，其為微乳劑。微乳是指由水、油、乳化劑組成的， 各向同性、透明、熱力學穩(wěn)定的分散體系，通常粒徑小于500nm。根據本發(fā)明的任一項所述的乳劑，其通過口服給藥。
在本發(fā)明的一個具體的實施方案中，所述含親水性生物大分子的乳劑的組分及含量如下
鮭魚降鈣素0. 001重量份
1摩爾鹽酸適量
生理鹽水0. 35重量份
d- α -維生素E0. 7重量份
油酸0. 3重量份
聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯1. 5重量份
吐溫801. 5重量份。
本發(fā)明還涉及該乳劑在制備治療或預防骨質疏松的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及
一種治療或預防骨質疏松的方法，包括給予有效量的該乳劑的步驟。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述含親水性生物大分子的乳劑的組分及含量如 下重組人胰島素0. 03-0. 05重量份氫氧化鈉適量去離子水0. 8-1. 2重量份dl-α -維生素E醋酸酯0. 8-1. 2重量份中鏈脂肪酸甘油酯(例如Labrafac 0. 6-0. 7重量份Lipophile 1349, Gattefosse)聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯(例如 2. 5-3. 5重量份Sofitgen 767，SAS0L)
泊洛沙姆1880. 1-0. 3重量份大豆卵磷脂0.4-0. 6重量份。本發(fā)明還涉及該乳劑在制備治療或預防糖尿病、或者降低血糖的藥物中的用途。 本發(fā)明還涉及一種治療或預防糖尿病、或者降低血糖的方法，包括給予有效量的該乳劑的 步驟。在本發(fā)明的一個具體的實施方案中，所述含親水性生物大分子的乳劑的組分及含量 如下重組人胰島素0. 04重量份氫氧化鈉適量去離子水1重量份dl-α -維生素E醋酸酯1重量份中鏈脂肪酸甘油酯(例如Labrafac0. 5重量份Lipophile 1349, Gattefosse)聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯(例如3重量份Sof i tgen 767，SAS0L) 泊洛沙姆188 0. 2重量份大豆卵磷脂 0. 5重量份。本發(fā)明還涉及該乳劑在制備治療或預防糖尿病、或者降低血糖的藥物中的用途。 在本發(fā)明的一個具體的實施方案中，所述含親水性生物大分子的乳劑的組分及含
量如下GLP-I 0.0005重量份PBS緩沖液 0.3重量份d- α -維生素E琥珀酸聚乙二醇酯 1 .5重量份聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯 2重量份吐溫20 0.5重量份本發(fā)明還涉及該乳劑在制備治療或預防糖尿病、或者降低血糖的藥物中的用途。 本發(fā)明還涉及一種治療或預防糖尿病、或者降低血糖的方法，包括給予有效量的該乳劑的步驟。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述含親水性生物大分子的乳劑的組分及含量如 下PTH 1-34 0.005-0.015重量份水(優(yōu)選雙蒸水)0.4-0.6重量份醋酸 適量dl-α-維生素E 0.6-0.8重量份d-a-維生素E琥珀酸聚乙二醇酯 0.4-0.6重量份大豆油 1.0-1.4重量份大豆卵磷脂0.6-0.8重量份
聚氧乙烯醚GO)氫化蓖麻油 2.5-3.5重量份 聚乙二醇4001.5-2.5重量份 本發(fā)明還涉及該乳劑在制備治療或預防骨質疏松的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及
-種治療或預防骨質疏松的方法，包括給予有效量的該乳劑的步驟。
在本發(fā)明的一個具體的實施方案中，所述含親水性生物大分子的乳劑的組分及含量如下
PTH 1-340. 01重量份
水(優(yōu)選雙蒸水)0. 5重量份
醋酸適量
dl-α-維生素E0. 7重量份
d-a-維生素E琥珀酸聚乙二醇酯0. 5重量份
大豆油1. 2重量份
大豆卵磷脂0. 7重量份
聚氧乙烯醚GO)氫化蓖麻油3重量份
聚乙二醇4002重量份。
本發(fā)明還涉及該乳劑在制備治療或預防骨質疏松的藥物中的用途。
在本發(fā)明的一個具體的實施方案中，所述含親水性生物大分子的乳劑的組分及含量如下
低分子量肝素0. 3重量份
PBS緩沖液0. 5重量份
dl-a-維生素E0. 2重量份
聚甘油-3-油酸酯1. 2重量份
吐溫801重量份
聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯2. 7重量份
聚乙二醇4000. 5重量份。
本發(fā)明還涉及該乳劑在制備抗凝血和或溶栓的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及一種
治療或預防血栓、或者抗凝血的方法，包括給予有效量的該乳劑的步驟。在本發(fā)明的一個具體的實施方案中，所述含親水性生物大分子的乳劑的組分及含 量如下小分子干擾RNA (例如大小為500bp)0. 0003重量份注射用水0. 5重量份dl-α -維生素E0. 2重量份聚甘油-3-油酸酯0. 3重量份聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯2. 7重量份甘油0. 5重量份。本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明的任一項所述的含親水性生物大分子的乳劑的制 備方法，包括下述步驟1)在4-25 °C條件下，將親水性生物大分子溶于水相；2)在20-70°C條件下，將維生素E和/或維生素E的酯類衍生物與油相、乳化劑相 混合，并在200-800rmp攪拌條件下持續(xù)攪拌，直至整個體系呈透明清亮狀；3)在4-37°C條件下，將步驟1)產物，逐滴加入步驟幻產物中，并在200-800rmp 條件下繼續(xù)攪拌，直至形成透明清亮的均勻制劑，最終獲得含親水性生物大分子的乳劑。本發(fā)明的還一方面涉及本發(fā)明的含親水性生物大分子的乳劑在制備治療或預防
9糖尿病、或者降低血糖的藥物中的用途，其中，所述親水性生物大分子為胰島素或GLP-I。本發(fā)明的還一方面涉及本發(fā)明的含親水性生物大分子的乳劑在制備治療或預防 骨質疏松的藥物中的用途，其中，所述親水性生物大分子為降鈣素、甲狀旁腺激素、甲狀旁 腺激素1-84、或人甲狀旁腺激素1-34。本發(fā)明的還一方面涉及維生素E和/或維生素E的酯類衍生物在制備含親水性 生物大分子的乳劑中的用途。具體地，所述含親水性生物大分子的乳劑為本發(fā)明的任一 項所述的含親水性生物大分子的乳劑。具體地，所述維生素E為選自d-α-維生素E和 dl-α -維生素E中的一種或多種，所述維生素E的酯類衍生物為選自d- α -維生素E醋酸 酯、dl- α -維生素E醋酸酯、d- α -維生素E琥珀酸酯、dl_ α -維生素E琥珀酸酯、d_ α -維 生素E琥珀酸聚乙二醇酯、和dl- α -維生素E琥珀酸聚乙二醇酯中的一種或多種。具體地， 所述親水性生物大分子及水相、油相、乳化劑、PH調節(jié)劑等及其用量如上文中所描述。發(fā)明的有益效果本發(fā)明與現有技術相比，具有以下優(yōu)點及突出性效果1)本發(fā)明中，借助于維生素E和/或維生素E的酯類衍生物，實現親水性生物大分 子藥物的口服化給藥，并且具有安全有效、口服生物利用度高的特點，生物利用度可以達到 5%、10%、12%、15%甚至 30% 以上；2)制得的含親水性生物低分子藥物的維生素E微乳劑，遇水后能夠自發(fā)乳化為 300nm以下的乳滴，更好的被胃腸道吸收利用，發(fā)揮更好的生物活性。3)本發(fā)明的制備工藝簡單，成本低廉，適合于大規(guī)模工業(yè)化生產。


圖1 不同給藥方式下，大鼠血糖變化圖。圖2 不同給藥方式下，大鼠PTH1-34藥濃度時相圖。
具體實施例方式下面將結合實施例對本發(fā)明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會 理解，下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應視為限定本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體 條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為 可以通過市購獲得的常規(guī)產品。^MM ιiMMMl Mm其組成如下鮭魚降鈣素0.001克1摩爾鹽酸適量生理鹽水0.:35克d-α-維生素 E0.7 克油酸0.3克聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(Solutol 1.5克HS 15，BASF)吐溫801.5 克。該制劑的制備方法，簡述如下
1)4°C下，將鮭魚降鈣素溶于生理鹽水，加入適量鹽酸、攪拌至澄清，得A溶液；》70°C下，將上述重量的d-α-維生素E、油酸、聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯、吐溫 80，混合并在200rpm攪拌條件下，攪拌至透明清亮；;3)30°C下，將A溶液，逐滴加入到步驟2、的產物中，在800r/min轉速下將混合物 攪拌至透明清亮，最終獲得含鮭魚降鈣素的乳劑(微乳劑)(稱為樣品1)。本領域技術人員可以理解，盡管實施例1中的各組分的重量單位是g，但是也可以 理解為重量份，即各組分之間滿足上面的實施例1中的重量比例就可以。棚列2 ★翻λ·綠白視· (mm)其組成如下重組人胰島素0.04克5摩爾氫氧化鈉適量去離子水1克dl-α-維生素E醋酸酯1克中鏈脂肪酸甘油酯(Labrafac Lipophile0. 5 克 1349，Gattefosse)聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯(3(^以8611@3克767，54500泊洛沙姆188 (Lutrol F68，BASF)0. 2 克大豆卵磷脂(Epikuron 170，Degussa)0. 5 克。該制劑的制備方法，簡述如下1)25°C下，將上述重量的重組人胰島素溶于0.5克去離子水，加入適量氫氧化鈉， 攪拌至澄清，得A溶液；2) 20°C下，將上述重量的dl- α -維生素E醋酸酯、中鏈脂肪酸甘油酯、聚乙二醇辛 酸/癸酸甘油酯、泊洛沙姆188、大豆卵磷脂，和剩余水相混合，并在SOOrpm攪拌條件下攪拌 至透明清亮；3)4°C下，將A溶液，逐滴加入到步驟幻的產物中，在200r/min轉速下將混合物攪 拌至透明清亮，最終獲得含重組人胰島素的乳劑(微乳劑)(稱為樣品2)。本領域技術人員可以理解，盡管實施例2中的各組分的重量單位是g，但是也可以 理解為重量份，即各組分之間滿足上面的實施例2中的重量比例就可以。實施例3 含GLP-I的乳劑(微乳劑)的制備其組成如下GLP-IPBS緩沖液d- α -維生素E琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(Solutol HS吐溫20該制劑的制備方法，簡述如下1)20°C下，將上述重量的GLP-I溶于PBS緩沖液，攪拌至澄清，得A溶液；2) 60°C下，將上述重量的d- α -維生素E琥珀酸聚乙二醇酯、聚乙二醇十二羥基硬 脂酸酯、吐溫20，混合并在600rpm條件下攪拌至透明清亮；;3)37°C下，將A溶液，逐滴加入到步驟2~)的產物中，在500r/min條件下將混合物
0. 0005 克
0.3克
1.5 Eastman) 2 克 15，BASF)
0. 5 克。攪拌至透明清亮，最終獲得含GLP-I的乳劑(微乳劑)(稱為樣品3)。本領域技術人員可以理解，盡管實施例3中的各組分的重量單位是g，但是也可以 理解為重量份，即各組分之間滿足上面的實施例3中的重量比例就可以。實施例4 含PTH 1-34的乳劑(微乳劑)的制備其組成如下PTH 1-34雙蒸水醋酸dl-α-維生素 E
0.01 克 0. 5克
適量
0.7克 d-a-維生素E琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS， 0. 5克festman)
1.2克 0.7克 3 克 ! ! 40，BASF)大豆油大豆卵磷脂(Epikuron 170, Degussa)聚氧乙烯醚00)氫化蓖麻油(Cremophor聚乙二醇4002克。該制劑的制備方法，簡述如下1)20°C下，將上述重量的PTH 1_34溶于雙蒸水中，加入適量醋酸，液攪拌至澄清， 得A溶液；2) 50°C下，將上述重量的dl- α -維生素E、d_ α -維生素E琥珀酸聚乙二醇酯、大 豆油、大豆卵磷脂、聚氧乙烯醚GO)氫化蓖麻油、聚乙二醇400，混合并在400rpm條件下攪 拌至透明清亮；3) 30°C下，將A溶液，逐滴加入到步驟2)的產物中，并在500r/min轉速下，繼續(xù)攪 拌至透明清亮，最終獲得含PTH 1-34的乳劑(微乳劑)(稱為樣品4)。本領域技術人員可以理解，盡管實施例4中的各組分的重量單位是g，但是也可以 理解為重量份，即各組分之間滿足上面的實施例4中的重量比例就可以。^MM 5(MILM1其組成如下低分子量肝素0.3克PBS緩沖液0.5克dl-α-維生素 E聚甘油-3-油酸酯
0. 2克 1.2克
吐溫801克
聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯2. 7克
聚乙二醇4000.5克。
該制劑的制備方法，簡述如下
1) 10°C下，將上述重量的低分子量肝素溶于PBS溶液，攪拌至澄清，得A溶液2)50°C下，將上述重量的dl-a-維生素E、聚甘油_3_油酸酯、吐溫80、聚乙二醇 辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇400，混合并在400rpm條件下攪拌至透明清亮；3) 30°C下，將A溶液，逐滴加入到步驟2)的產物中，并在500r/min轉速下，繼續(xù)攪 拌至透明清亮，最終獲得含低分子量肝素的乳劑(微乳劑)(稱為樣品5)。
本領域技術人員可以理解，盡管實施例5中的各組分的重量單位是g，但是也可以 理解為重量份，即各組分之間滿足上面的實施例5中的重量比例就可以。實施例6 含小分子干擾RNA的乳劑(微乳劑)的制備其組成如下小分子干擾RNA(自制，來源于乙肝病注射用水dl-α-維生素 E聚甘油-3-油酸酯聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯甘油該制劑的制備方法，簡述如下1)4°C下，將上述重量的小分子干擾RNA溶解于注射用水，攪拌至澄清，得A溶液；2) 50°C下，將上述重量的dl- a -維生素E、聚甘油_3_油酸酯、聚乙二醇辛酸/癸 酸甘油酯、甘油，混合并在300rpm條件下攪拌至透明清亮；3) 10°C下，將A溶液，逐滴加入到步驟2)的產物中，并在200r/min轉速下，繼續(xù)攪 拌至透明清亮，最終獲得含小分子干擾RNA的乳劑(微乳劑)(稱為樣品6)。本領域技術人員可以理解，盡管實施例6中的各組分的重量單位是g，但是也可以 理解為重量份，即各組分之間滿足上面的實施例6中的重量比例就可以。實施例7 粒徑測定試騎用Malvern Zetasizer 3000HSA粒度分析儀檢測實施例1-6制備的樣品1-6的粒 徑，測定前，樣品用Millipore超純水稀釋30倍，結果如表1所示。表1 樣品1-6稀釋后的平均粒徑
權利要求
1.一種含親水性生物大分子的乳劑，包含親水性生物大分子、水相、油相、乳化劑，其特 征在于，所述乳劑還包含維生素E和/或維生素E的酯類衍生物。
2.根據權利要求1所述的乳劑，其中，所述親水性生物大分子選自蛋白質或多肽、多 糖、以及核酸。
3.根據權利要求1所述的乳劑，其中，所述維生素E為選自d-α -維生素E和dl- α -維 生素E中的一種或多種，所述維生素E的酯類衍生物為選自d-α-維生素E醋酸酯、 dl-α -維生素E醋酸酯、d-α-維生素E琥珀酸酯、dl-a -維生素E琥珀酸酯、d-a -維生 素E琥珀酸聚乙二醇酯、和dl- a -維生素E琥珀酸聚乙二醇酯中的一種或多種。
4.根據權利要求1所述的乳劑，其中，所述親水性生物大分子為0.01-1重量份，并且所 述維生素E和/或維生素E的酯類衍生物為50-1000重量份、50-500重量份、或者100-300 重量份。
5.根據權利要求4所述的乳劑，其中，所述水相、油相、以及乳化劑合計為20-2000重量 份、20-1000重量份、或者50-500重量份。
6.根據權利要求1所述的乳劑，其中，所述蛋白質或多肽選自降鈣素、胰島素、GLP-U 甲狀旁腺激素、和生長激素；所述多糖選自肝素、低分子肝素、硫酸軟骨素、硫酸角質素、和 透明質酸；所述核酸選自反義核酸、核酶、干擾RNA、DECOY核酸、和三鏈核酸；具體地；所述 降鈣素為鮭魚降鈣素、鰻魚降鈣素、或人降鈣素；所述胰島素為豬胰島素、牛胰島素、或人胰 島素；所述甲狀旁腺激素為人體甲狀旁腺激素1-84、或人甲狀旁腺激素1-34、所述生長激 素為豬生長激素、牛生長激素、或人生長激素。
7.根據權利要求1所述的乳劑，其滿足如下的(1)-03)項中的任一項或者多項(1)所述水相為選自水、生理鹽水、以及水相緩沖液中的一種或多種；(2)所述油相為選自中鏈脂肪酸甘油酯、大豆油、玉米油、花生油、油酸、聚乙二醇400、 甘油、乙醇、以及丙二醇中的一種或多種；(3)所述乳化劑為選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、卡波姆、 吐溫20、吐溫80、聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯醚(3 蓖麻油、聚氧乙烯醚GO) 氫化蓖麻油、聚甘油-6- 二油酸酯、聚甘油-3-油酸酯、聚乙二醇-32-月桂酸甘油酯、聚乙 二醇-32-硬脂酸甘油酯、以及聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯中的一種或多種。
8.根據權利要求1所述的乳劑，其還包含PH調節(jié)劑，所述pH值調節(jié)劑選自鹽酸、乳酸、 醋酸、枸櫞酸、磷酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、以及磷酸二氫鈉中的一種或 多種。
9.根據權利要求1至8中任一項所述的乳劑，其為微乳劑。
10.根據權利要求1所述的乳劑，其組分及含量如下 重組人胰島素0. 03-0. 05重量份氫氧化鈉適量去離子水0. 8-1. 2重量份dl-α-維生素E醋酸酯 0.8-1. 2重量份 中鏈脂肪酸甘油酯0. 6-0. 7重量份聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯2. 5-3. 5重量份 泊洛沙姆1880. 1-0. 3重量份大豆卵磷脂 0. 4-0. 6重量份具體地，所述乳劑的組分及含量如下 重組人胰島素0. 04重量份 氫氧化鈉適量去離子水1重量份dl-α-維生素E醋酸酯 1重量份中鏈脂肪酸甘油酯0.5重量份聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯 3重量份泊洛沙姆188 0.2重量份大豆卵磷脂 0.5重量份
11.根據權利要求1所述的乳劑，其組分及含量如下ΡΤΗ1-34 0.005-0. 015 重量份水 0.4-0. 6重量份醋酸適量dl-α-維生素E 0.6-0.8重量份d-a-維生素E琥珀酸聚乙二醇酯 0.4-0.6重量份大豆油 1.0-1.4重量份大豆卵磷脂 0.6-0.8重量份聚氧乙烯醚GO)氫化蓖麻油2.5-3.5重量份聚乙二醇400 1.5-2.5重量份具體地，所述乳劑的組分及含量如下PTH1-34 0.01重量份水 0.5重量份醋酸 適量dl-a-維生素E 0.7重量份d-a-維生素E琥珀酸聚乙二醇酯 0.5重量份大豆油 1.2重量份大豆卵磷脂 0.7重量份聚氧乙烯醚GO)氫化蓖麻油 3重量份聚乙二醇400 2重量份。
12.權利要求1至11中任一項所述的含親水性生物大分子的乳劑的制備方法，包括下 述步驟1)在4-25°C條件下，將親水性生物大分子溶于水相；2)在20-70°C條件下，將維生素E和/或維生素E的酯類衍生物與油相、乳化劑相混合， 并在200-800rmp攪拌條件下持續(xù)攪拌，直至整個體系呈透明清亮狀；3)在4-37°C條件下，將步驟1)產物，逐滴加入步驟2、產物中，并在200-800rmp條件 下繼續(xù)攪拌，直至形成透明清亮的均勻制劑，最終獲得含親水性生物大分子的乳劑。
13.權利要求10所述的乳劑在制備治療或預防糖尿病、或者降低血糖的藥物中的用途。
14.權利要求11所述的乳劑在制備治療或預防骨質疏松的藥物中的用途。
15.維生素E和/或維生素E的酯類衍生物在制備含親水性生物大分子的乳劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物學和制劑學領域，涉及一種含親水性生物大分子的乳劑、其制備方法及用途。具體地，所述乳劑包含親水性生物大分子、水相、油相、乳化劑，其特征在于，所述乳劑還包含維生素E和/或維生素E的酯類衍生物。本發(fā)明具有口服生物利用度高，安全有效的特點。
文檔編號A61K47/32GK102125520SQ20111004442
公開日2011年7月20日 申請日期2011年2月24日 優(yōu)先權日2011年2月24日
發(fā)明者鄭昌學, 馬二利 申請人:美迪思生物科技(北京)有限公司