專(zhuān)利名稱(chēng)：ω-(N取代-氨基烷基)辛酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的烷基酰胺、其制備方法以及該化合物作為藥物的應(yīng)用，尤其是作為腎素抑制劑。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在調(diào)節(jié)血壓與體液平衡中起重要作用，RAS抑制劑如血管緊張素抑制劑(ACEI)與血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)已廣泛應(yīng)用于高血壓、心血管及腎臟疾病治療，但這些藥物只能部分抑制RAS，且長(zhǎng)期應(yīng)用可引起血漿腎素活性(PRA) 反饋性升高。腎素是腎素-血管緊張素系統(tǒng)上游的限速酶，抑制腎素活性被認(rèn)為能更徹底的抑制RAS系統(tǒng)活性。阿利克侖(Aliskiren)是首個(gè)上市的腎素抑制劑類(lèi)抗高血壓藥物， 臨床試驗(yàn)證實(shí)阿利克侖具有與氯沙坦等常規(guī)降壓藥物相當(dāng)?shù)慕笛獕夯钚?，且具有與血管緊張素抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑類(lèi)藥物相同的靶器官保護(hù)作用(Hypertension， 2003,42 :1137-1143)；阿利克侖與氫氯噻嗪等其他類(lèi)抗高血壓藥物聯(lián)用，能起到顯著的協(xié)同降壓作用，其與氫氯噻嗪的復(fù)方制劑“Tekturna HCT”，與纈沙坦的復(fù)方制劑“Valturna”， 與氨氯地平的復(fù)方制劑“Tekamlo”都已經(jīng)批準(zhǔn)上市，長(zhǎng)期臨床顯示藥物聯(lián)用能更好實(shí)現(xiàn)的血壓調(diào)控，同時(shí)表現(xiàn)出良好的耐受性(Curr Med Res Opin, 2010, 26 (12) :2841-9)。以阿利克侖為代表的腎素抑制劑為高血壓和相關(guān)疾病的治療提供了新的選擇方案，同時(shí)也使已有治療方案更為有效和成熟。尋找活性更高，藥效學(xué)特性更好的抑制劑分子是當(dāng)下腎素抑制劑類(lèi)藥物研究的主要方向。

發(fā)明內(nèi)容
用作藥物的烷基酰胺是已知的，例如從EP 0678503中是已知的，本文設(shè)計(jì)和合成了新的烷基酰胺腎素抑制劑，具有特殊的“N取代-氨基烷基”連接片段，活性測(cè)試表明較現(xiàn)有抑制劑有更高的腎素抑制活性。本發(fā)明提供了通式(1)化合物
權(quán)利要求
1.通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中，X為低級(jí)烷基、環(huán)烷基、烷基-代環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基-烷基，以及各自獨(dú)立的被以下基團(tuán)取代任意的鹵素取代或多鹵素取代，游離的或脂肪族酯化的或醚化的羥基取代，游離的或脂肪族酯化的或醚化的硫代羥基取代，或者氰基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中，R1為烷基?；?、硫代烷基酰基、烷基硫?；?、 烷基亞硫?；?、氨基硫酰基、氨基甲酰基、烷基氧甲?；髯元?dú)立的被以下基團(tuán)取代氫， 任意的鹵素或多鹵素取代，低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)烷基-環(huán)烷烴，鹵代或多鹵代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)烷基-環(huán)烷烴，游離的或脂肪族酯化的或醚化的羥基，游離的或脂肪族酯化的或醚化的硫代羥基，氰基，酰胺基，羧基，游離的或烷基化、酰胺化、磺酰化、亞硫?；?氨基磺?；?、氨基甲?；⑼榛跫柞；陌被坞x的或脂肪族酯化的或醚化的羥基-烷基，游離的或脂肪族酯化的或醚化的硫代羥基-烷基，氰基-烷基，酰胺基-烷基，羧基-烷基，游離的或烷基化、酰胺化、磺酰化、亞硫?；?、氨基磺?；被柞；?、烷基氧甲?；陌被?烷基，苯基或取代苯基，雜芳基或取代雜芳基，苯基或取代苯基-烷基，雜芳基或取代雜芳基-烷基；或與R2取代基一同構(gòu)成飽和或不飽和氮雜環(huán)、取代的飽和或不飽和氮雜環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其鹽，其中，R1為氨基硫?；?、N-烷基化的氨基硫?；?、 任意取代的N-烷基化的氨基硫酰基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其鹽，其中，X為取代或非取代的C2-C5-烷基、環(huán)烷基、C1-C3-烷基-環(huán)烷基、C1-C3-烷基-環(huán)烷基-C1-C3-烷基；R1為C1-C6-烷基?；?、 C1-C6-烷基硫代?；?、C1-C6-烷基硫酰基、C1-C6-烷基亞硫?；?、氨基硫酰基、C1-C6-氨基甲酰基、C1-C6-烷基氧甲?；髯元?dú)立的被以下基團(tuán)取代氫，任意的鹵素或多鹵素取代，C1-C6-低級(jí)烷基、環(huán)烷基、C1-C6-低級(jí)烷基-環(huán)烷烴，鹵代或多鹵代的C1-C6-低級(jí)烷基、環(huán)烷基、C1-C6-低級(jí)烷基-環(huán)烷烴，游離的或脂肪族酯化的或醚化的羥基，游離的或脂肪族酯化的或醚化的硫代羥基，氰基，苯基或取代苯基，雜芳基或取代雜芳基，苯基或取代苯基-C1-C6-烷基，雜芳基或取代雜芳基-C1-C6-烷基；或與R2取代基一同構(gòu)成飽和或不飽和氮雜環(huán)、取代的飽和或不飽和氮雜環(huán)；R2是氫、或與R1取代基一同構(gòu)成飽和氮雜環(huán)、不飽和氮雜環(huán)；R各自獨(dú)立地是選自以下的1-4個(gè)基團(tuán)氫、鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C 1-C4-烷氧基和C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷氧基。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征化合物可以是下列任一化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物(2S, 4S，5S，7S) -5-氨基-N- (3-氨基-2，2- 二甲基丙基)_4_羥基-2-異丙基-7- (4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基)-8-甲基壬酰胺；(2S, 4S，5S，7S) -N- (3-乙酰氨基-2，2- 二甲基丙基)-5-氨基-4-羥基_2_異丙基-7-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基)-8-甲基壬酰胺；(2S，4S，5S，7S) -5-氨基-N- O，2- 二甲基-3- (2，2，2-三氟乙酰氨基)丙基)_4_羥基-2-異丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)芐基)-8-甲基壬酰胺；(2S, 4S，5S，7S) -5-氨基_N_ O，2- 二甲基-3-丙酰胺基丙基)-4-羥基_2_異丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)芐基)-8-甲基壬酰胺；05，45，55，75)-5-氨基4-(3-丁酰基-2，2-二甲基丙基)_4_羥基-2-異丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)芐基)-8-甲基壬酰胺；(25，45，55，7幻-5-氨基4-(2，2-二甲基-3-(3-甲基丁酰基)丙基)_4_羥基-2-異丙基-7-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基)-8-甲基壬酰胺；OS，4S5S，7S)-5-氨基-N-(3-己?；鵢2，2_ 二甲基丙基)_4_羥基-2-異丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)芐基)-8-甲基壬酰胺；(2S, 4S，5S，7S) -5-氨基-N- (2，2- 二甲基_3_ (4-甲基苯磺?；?丙基)-4-羥基-2-異丙基-7-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基)-8-甲基壬酰胺；(2S, 4S，5S，7S) -5-氨基_N_ O，2- 二甲基-3-特戊?；?-4-羥基_2_異丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)芐基)-8-甲基壬酰胺；乙基(3- ((2S, 4S，5S，7S) -5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)芐基)-8-甲基壬酰胺)-2，2_ 二甲基丙基)氨基甲酸酯；N- (3- ((2S, 4S，5S，7S) -5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)芐基)-8-甲基壬酰胺)_2，2-二甲基丙基)苯甲酰胺；N- (3- ((2S, 4S，5S，7S) -5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)芐基)-8-甲基壬酰胺)_2，2- 二甲基丙基)-4-甲氧基苯甲酰胺；(2S，4S，5S，7S) -5-氨基-N- (2，2- 二甲基-3- (2-苯乙酰氨基)丙基)_4_羥基-2-異丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)芐基)-8-甲基壬酰胺；·05，45，55，75)-5-氨基4-(2，2-二甲基-3-(甲磺酰基)丙基)_4_羥基-2-異丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)芐基)-8-甲基壬酰胺；(2S，4S，5S，7S) -5-氨基-N- (3- (3，3- 二甲基脲基)-2,2- 二甲基丙基)_4_ 羥基-2-異丙基-7-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基)-8-甲基壬酰胺；(2S，4S，5S，7S) -5-氨基-N-(2，2- 二甲基-3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基)-4-羥基-2-異丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)芐基)-8-甲基壬酰胺；(2S，4S，5S，7S)-5-氨基_N_(2，2- 二甲基_3_(氨磺酰基)丙基)_4_羥基-2-異丙基-7- (4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)芐基)-8-甲基壬酰胺；(2S，4S，5S，7S) -5-氨基-N-(3-(乙基磺?；?-2,2- 二甲基丙基)_4_羥基-2-異丙基-7-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基)-8-甲基壬酰胺。
7.權(quán)利要求1所述的化合物其制備使用到中間體(II)或其鹽，
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物用于制備預(yù)防、控制、或治療高血壓、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭、再狹窄或中風(fēng)的人用藥物的應(yīng)用，或作為相關(guān)疾病的診斷試劑。
9.預(yù)防、控制、或治療高血壓、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎衰竭、再狹窄或中風(fēng)的方法，其中使用治療有效量的權(quán)利要求1的通式(I)化合物。
10.包含權(quán)利要求1的通式(I)化合物和常用賦形劑的藥物制劑。
11.制劑形式或由各個(gè)組分組成的藥盒形式的藥物組合，包含a)權(quán)利要求1的通式 (I)化合物，和b)至少一種其活性成分具有心血管作用的藥物形式。
全文摘要
ω-(N取代-氨基烷基)辛酰胺，本發(fā)明涉及其中取代基R1、R2、和R各自如權(quán)利要求1中定義的通式(I)化合物，該化合物具有腎素抑制活性，可以用作藥物，特別是作為腎素抑制劑。
文檔編號(hào)A61K31/18GK102161627SQ201110044429
公開(kāi)日2011年8月24日 申請(qǐng)日期2011年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月24日
發(fā)明者吳勇, 吳曉明, 孫宏斌, 孫曉偉 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)