專利名稱：苯丁酸氮芥/層狀雙金屬氫氧化物納米雜化物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于材料和醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種苯丁酸氮芥/層狀雙金屬氫氧化 物(LDHs)納米雜化物及其制備方法。
背景技術(shù)：
隨著科學(xué)的發(fā)展和科技的進(jìn)步，人們對(duì)疾病的治療效果和治療手段的要求日益提 高。如何提高療效、簡(jiǎn)化用藥方式、降低藥物的毒副作用是科技工作者的研究重點(diǎn)。尤其是 毒性很大的藥物，為了方便患者服用，在保證有效治療濃度的同時(shí)，降低藥物的毒副作用， 避免耐藥性的產(chǎn)生，采用藥物的有效輸送和控釋無疑是一種行之有效的途徑。在這一有效 途徑中，藥物載體的研制是其關(guān)鍵問題之一。層狀雙金屬氫氧化物(Layered double hydroxide，LDHs)是由二價(jià)金屬離子和三 價(jià)金屬離子組成的具有水滑石層狀結(jié)構(gòu)的氫氧化物。LDHs具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)其一具有 層狀晶體結(jié)構(gòu)，層片帶結(jié)構(gòu)正電荷；其二是層間存在可交換的陰離子。特殊的結(jié)構(gòu)賦予其 特殊的性能，研究證明，LDHs的層間可作為微型貯存器，將藥物分子插入其間形成納米雜化 物，因藥物分子與層板間的相互作用以及空間位阻效應(yīng)，可實(shí)現(xiàn)藥物的有效控釋。苯丁酸氮芥(Chlorambucil)，化學(xué)名稱為4-[對(duì)雙(2_氯乙基)胺基]苯丁酸，分 子式為C14H18C12NO2,屬于陰離子型水難溶性抗癌藥物。對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病有良好療效， 緩解率在60%以上，為當(dāng)前治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的首選藥物之一。但它屬于細(xì)胞毒類 藥物，毒副作用比較嚴(yán)重，主要集中表現(xiàn)在對(duì)骨髓和神經(jīng)系統(tǒng)的傷害。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，以LDHs為載體，制備出苯丁酸氮芥/LDHs納米雜 化物，可用于苯丁酸氮芥的控釋，以提高藥效，降低藥物毒副作用等。本發(fā)明的內(nèi)容為以 LDHs為主體，以苯丁酸氮芥為插層客體，通過離子交換法將苯丁酸氮芥組裝到LDHs層間， 制備出一種苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物，可用于苯丁酸氮芥的緩釋，有效降低其毒副作 用。本發(fā)明可以通過調(diào)整苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物的合成條件，實(shí)現(xiàn)對(duì)苯丁酸氮芥/ LDHs納米雜化物結(jié)構(gòu)、組成及釋放速率的控制。本發(fā)明的具體技術(shù)方案為一種苯丁酸氮芥/層狀雙金屬氫氧化物納米雜化物， 所述的雜化物層片含有二價(jià)金屬離子(Mn)和三價(jià)金屬離子(Mm)，層間含有陰離子，其中 Mn 為 Mg2+、Mn2+、Fe2+, Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+ 中的一種；Mm 為 Al3+、Cr3+、Mn3+、Fe3\ Co3+、Ni3+ 中 的一種；層間陰離子為0H_、C032—、S042—、Cl—、NO3-中的一種或兩種。所述的雜化物中苯丁酸氮芥質(zhì)量百分含量為5% -30%。上述苯丁酸氮芥/層狀雙金屬氫氧化物納米雜化物的制備方法，包括下列步驟a.配制濃度為0. 4 1. Omol/L可溶性二價(jià)金屬離子(Mn)和三價(jià)金屬離子(Mm) 的混合鹽溶液，兩者的摩爾比Mn/Mm = 1-3 1 ；
其中 Mn 為 Mg2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+ 中的一種或兩種；Min 為 Al3+、Cr3+、 Fe3+中的一種或兩種；可溶性鹽的陰離子為SO廣、C1_、N03_中的一種或兩種。
b.配制濃度為0. 3-3mol/L的堿溶液；所述的堿溶液為NH40H、Na0H和Na2CO3中的 一種或兩種堿溶液。c.將苯丁酸氮芥溶于含有0. 2mol/LNa0H的體積比為1 1的乙醇/水溶液中，配 制成濃度為0. 01-0. 08mol/L的苯丁酸氮芥溶液。d.將步驟b溶液加入到步驟a溶液中，攪拌并控制pH為8-10，反應(yīng)溫度為 15-600C ；反應(yīng)時(shí)間為1-3小時(shí)，然后將所得漿液在15-60°C老化2_18小時(shí)，過濾，水洗滌到 中性，50-90°C膠溶20-30小時(shí)，得到層狀雙金屬氫氧化物(LDHs)；干燥即得粉體產(chǎn)品。e.取步驟d)得到的LDHs分散到步驟c)溶液中，充分混合，20-80°C下反應(yīng)2_5 天，得到苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物。將所述的得到的苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物干燥，得粉體產(chǎn)品。所述步驟a混合鹽溶液濃度優(yōu)選為0. 5mol/L ；可溶性鹽的陰離子優(yōu)選為Cl—和
NO”所述步驟b堿溶液優(yōu)選稀氨水，濃度為6wt %。所述步驟d中pH值優(yōu)選為9. 5 ；反應(yīng)溫度及老化溫度為30°C。V所述步驟d反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)，老化時(shí)間為3小時(shí)，膠溶溫度為80 V，膠溶時(shí)間為 24小時(shí)。所述步驟e反應(yīng)溫度為60°C ；反應(yīng)時(shí)間為3天。將本發(fā)明所述的制備方法得到的苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物進(jìn)行XRDJR表征， 結(jié)果顯示苯丁酸氮芥已插入LDHs層間。苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物釋放實(shí)驗(yàn)取0. 03g苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物， 分散于裝有pH = 7. 2和pH = 4. 8的磷酸緩沖液(其中乙醇/水體積比為1 1)的三口 燒瓶中，37°C下連續(xù)磁力攪拌，按一定時(shí)間間隔取一定體積的懸浮液，用0. 45 μ m的微孔濾 膜過濾，用分光光度計(jì)測(cè)量濾液中苯丁酸氮芥的濃度，可得出釋放率。本發(fā)明的有益效果是1.制備出苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物，對(duì)苯丁酸氮芥具有良好的緩釋效果；2.所采用的制備方法工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)溫和；3.本發(fā)明可通過調(diào)整苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物的合成條件，如改變藥物的濃 度、合成溫度、老化時(shí)間等因素，可實(shí)現(xiàn)對(duì)苯丁酸氮芥/LDHs結(jié)構(gòu)、組成和釋放速率的控制。


圖1為實(shí)施例1和實(shí)施例2制備的苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物的X射線粉末衍 射(XRD)圖，另有層間陰離子為硝酸根離子的Mg-Al LDHs的XRD譜圖作為對(duì)比，其中a為 Mg-Al LDHs的XRD譜圖，b為實(shí)施例1的XRD譜圖，c為實(shí)施例2的XRD譜圖；圖2為實(shí)施例1和實(shí)施例2制備制備的苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物的紅外譜圖， 同時(shí)另有苯丁酸氮芥和Mg-Al LDHs的紅外譜圖作為對(duì)比，其中a為Mg-Al LDHs，b為實(shí)施 例1，c為實(shí)施例2，d為苯丁酸氮芥；圖3為實(shí)施例1制備的苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物在pH = 7. 2和pH = 4. 8的
4磷酸緩沖溶液中釋放苯丁酸氮芥的速率曲線，同時(shí)另有LDHs和苯丁酸氮芥物理混合物的 釋放速率曲線作為對(duì)比；圖4為實(shí)施例2制備的苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物在pH = 7. 2和pH = 4. 8的 磷酸緩沖溶液中釋放苯丁酸氮芥的速率曲線，同時(shí)另有LDHs和苯丁酸氮芥物理混合物的 釋放速率曲線作為對(duì)比。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1a.將 5. 13g(0. 02mol)Mg(NO3)2 ·6Η20 和 3. 75g(0. 01mol)Al (NO3)3 ·9Η20 溶于 60mL
去離子水中。b.配制濃度為6%的氨水溶液。c.將0. 30g苯丁酸氮芥溶于40mL含有0. 2mol/LNaOH的體積比為1 1的乙醇/ 水溶液中，配制成濃度為0. 025mol/L的苯丁酸氮芥溶液。d.將步驟b溶液加入到步驟a溶液中，攪拌并控制PH為9. 5，反應(yīng)溫度為30°C ；反 應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)，然后將所得漿液在30°C老化3小時(shí)，過濾，水洗滌到中性，80°C膠溶M小 時(shí)，得到層狀雙金屬氫氧化物(LDHs)；干燥即得粉體產(chǎn)品。e.取步驟d)得到的LDHs粉體0. 4g分散到步驟c)溶液中，充分混合，60°C下反應(yīng) 3天，得到苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物。由XRD譜圖(圖lb)可知，該苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物具有層狀晶型結(jié)構(gòu)，且 由層間距(Clcici3)可知苯丁酸氮芥已插入LDHs層間。由頂譜圖(圖2b)進(jìn)一步證實(shí)苯丁酸氮芥已插入層間。采用紫外分光光度法對(duì)樣品進(jìn)行分析，確定苯丁酸氮芥的含量為7. 80%。藥物釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖3，可見苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物的釋放速率明顯低 于苯丁酸氮芥原藥與LDHs的物理混合物，表明苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物具有良好的藥 物控釋效果。實(shí)施例2a.將 5. 13g(0. 02mol)Mg(NO3)2 ·6Η20 和 3. 75g(0. 01mol)Al (NO3)3 ·9Η20 溶于 60mL
去離子水中。b.配制濃度為6%的氨水溶液。c.將0. 60g苯丁酸氮芥溶于40mL含有0. 2mol/LNaOH的體積比為1 1的乙醇/ 水溶液中，配制成濃度為0. 05mol/L的苯丁酸氮芥溶液。d.將步驟b溶液加入到步驟a溶液中，攪拌并控制PH為9. 5，反應(yīng)溫度為15°C ；反 應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)，然后將所得漿液在15°C老化3小時(shí)，過濾，水洗滌到中性，80°C膠溶M小 時(shí)，得到層狀雙金屬氫氧化物(LDHs)；干燥即得粉體產(chǎn)品。e.取步驟d)得到的LDHs粉體0. 4g分散到步驟c)溶液中，充分混合，60°C下反應(yīng) 3天，得到苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物。由XRD譜圖(圖Ic)可知，該苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物具有層狀晶型結(jié)構(gòu)，且 由層間距(Clcici3)可知苯丁酸氮芥已插入LDHs層間。由頂譜圖(圖2c)進(jìn)一步證實(shí)苯丁酸氮芥已插入層間。
采用紫外分光光度法對(duì)樣品進(jìn)行分析，確定苯丁酸氮芥的含量為11. 52%。藥物釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖4，可見苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物的釋放速率明顯低 于苯丁酸氮芥原藥與LDHs的物理混合物，表明苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物具有良好的藥 物控釋效果。實(shí)施例3a、將 4. 06g(0. 02mol)MgCl2 · 6H20 禾口 2. 41g(0. OlmoDAlCl3 · 9H20 溶于 30mL 去離
子水中。b.配制濃度為2mol/L的NaOH溶液。c.將0. 12g苯丁酸氮芥溶于40mL含有0. 2mol/L NaOH的體積比為1 1的乙醇 /水溶液中，配制成濃度為0. 01mol/L的苯丁酸氮芥溶液。d.將步驟b溶液加入到步驟a溶液中，攪拌并控制pH為8，反應(yīng)溫度為45°C ；反 應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)，然后將所得漿液在45°C老化8小時(shí)，過濾，水洗滌到中性，60°C膠溶觀小 時(shí)，得到層狀雙金屬氫氧化物(LDHs)；干燥即得粉體產(chǎn)品。e.取步驟d)得到的LDHs粉體0. 4g分散到步驟c)溶液中，充分混合，20°C下反應(yīng) 5天，得到苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物。采用紫外分光光度法對(duì)樣品進(jìn)行分析，確定苯丁酸氮芥的含量為5. 95%。實(shí)施例4a、將 0. OlOmol 的 ZnCl2 · 6H20 和 0. OlOmol AlCl3 · 6H20 溶于 35ml 水中。b.配制濃度為0. 5mol/L的NaOH溶液。c.將0. 36g苯丁酸氮芥溶于40mL含有0. 2mol/L NaOH的體積比為1 1的乙醇 /水溶液中，配制成濃度為0. 03mol/L的苯丁酸氮芥溶液。d.將步驟b溶液加入到步驟a溶液中，攪拌并控制pH為10，反應(yīng)溫度為60°C;反 應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)，然后將所得漿液在60°C老化2小時(shí)，過濾，水洗滌到中性，70°C膠溶沈小 時(shí)，得到層狀雙金屬氫氧化物(LDHs)；干燥即得粉體產(chǎn)品。e.取步驟d)得到的LDHs粉體0. 4g分散到步驟c)溶液中，充分混合，45°C下反應(yīng) 4天，得到苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物。采用紫外分光光度法對(duì)樣品進(jìn)行分析，確定苯丁酸氮芥的含量為9. 89%。實(shí)施例5a、將 0. Olmol 的 FeCl2 · 4H20 和 0. Olmol AlCl3 · 6H20 溶于 35ml 水中。b.配制濃度為lmol/L的NaOH溶液。c.將0. 85g苯丁酸氮芥溶于40mL含有0. 2mol/L NaOH的體積比為1 1的乙醇 /水溶液中，配制成濃度為0. 08mol/L的苯丁酸氮芥溶液。d.將步驟b溶液加入到步驟a溶液中，攪拌并控制pH為8. 5，反應(yīng)溫度為50°C ； 反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)，然后將所得漿液在50°C老化12小時(shí)，過濾，水洗滌到中性，90°C膠溶M 小時(shí)，得到層狀雙金屬氫氧化物(LDHs)；干燥即得粉體產(chǎn)品。e.取步驟d)得到的LDHs粉體0. 4g分散到步驟c)溶液中，充分混合，45°C下反應(yīng) 4天，得到苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物。采用紫外分光光度法對(duì)樣品進(jìn)行分析，確定苯丁酸氮芥的含量為28. 11%。實(shí)施例6
a、將 0. 03mol 的 CuSO4 · 5H20 和 0. Olmol Al2 (S04) 3 · 18H20 溶于 125ml 水中。b.配制濃度為lmol/L的NaOH溶液。c.將0. 73g苯丁酸氮芥溶于40mL含有0. 2mol/L NaOH的體積比為1 1的乙醇 /水溶液中，配制成濃度為0. 06mol/L的苯丁酸氮芥溶液。d.將步驟b溶液加入到步驟a溶液中，攪拌并控制pH為9. 5，反應(yīng)溫度為25°C ； 反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)，然后將所得漿液在25°C老化18小時(shí)，過濾，水洗滌到中性，50°C膠溶沈 小時(shí)，得到層狀雙金屬氫氧化物(LDHs)；干燥即得粉體產(chǎn)品。e.取步驟d)得到的LDHs粉體0. 4g分散到步驟c)溶液中，充分混合，70°C下反應(yīng)2天，得到苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物。采用紫外分光光度法對(duì)樣品進(jìn)行分析，確定苯丁酸氮芥的含量為18. 37%。實(shí)施例7a、將 0. Olmol 的 Zn(NO3)2 · 6H20 和 0. Olmol Al (NO3)3 · 9H20 溶于 40ml 水中。b.配制濃度為2. 5mol/L的Na2CO3溶液。c.將0. 49g苯丁酸氮芥溶于40mL含有0. 2mol/L NaOH的體積比為1 1的乙醇 /水溶液中，配制成濃度為0. 04mol/L的苯丁酸氮芥溶液。d.將步驟b溶液加入到步驟a溶液中，攪拌并控制pH為9，反應(yīng)溫度為35°C ；反 應(yīng)時(shí)間為2. 5小時(shí)，然后將所得漿液在35°C老化9小時(shí)，過濾，水洗滌到中性，80°C膠溶30 小時(shí)，得到層狀雙金屬氫氧化物(LDHs)；干燥即得粉體產(chǎn)品。e.取步驟d)得到的LDHs粉體0. 4g分散到步驟c)溶液中，充分混合，80°C下反應(yīng) 5天，得到苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物。采用紫外分光光度法對(duì)樣品進(jìn)行分析，確定苯丁酸氮芥的含量為14. 75%。實(shí)施例8a、將 0. 020mol 的 ZnCl2 和 0. OlOmol CrCl3 · 6H20 溶于 35ml 水中。b.配制濃度為lmol/L的Na2CO3溶液。c.將0. 60g苯丁酸氮芥溶于40mL含有0. 2mol/L NaOH的體積比為1 1的乙醇 /水溶液中，配制成濃度為0. 05mol/L的苯丁酸氮芥溶液。d.將步驟b溶液加入到步驟a溶液中，攪拌并控制pH為10，反應(yīng)溫度為45°C;反 應(yīng)時(shí)間為1. 5小時(shí)，然后將所得漿液在45°C老化15小時(shí)，過濾，水洗滌到中性，70°C膠溶20 小時(shí)，得到層狀雙金屬氫氧化物(LDHs)；干燥即得粉體產(chǎn)品。e.取步驟d)得到的LDHs粉體0. 4g分散到步驟c)溶液中，充分混合，50°C下反應(yīng) 2天，得到苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物。采用紫外分光光度法對(duì)樣品進(jìn)行分析，確定苯丁酸氮芥的含量為16. 81%。
權(quán)利要求
1.一種苯丁酸氮芥/層狀雙金屬氫氧化物(LDHs)納米雜化物，其特征是所述的雜化 物層片含有二價(jià)金屬離子(Mn)和三價(jià)金屬離子(Mm)，層間含有陰離子，其中Mn為Mg2+、 Mn2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+ 中的一種；Mm 為 Al3+、Cr3+、Mn3+、Fe3+、Co3+、Ni3+ 中的一種；層 間陰離子為0H-、C032_、S042-、Cr、N03-中的一種或兩種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯丁酸氮芥/LDHs，其特征在于所述的雜化物中苯丁酸氮芥 質(zhì)量百分含量為5% -30%。
3.—種如權(quán)利要求1所述的苯丁酸氮芥/LDHs的制備方法，其特征是，包括下列步驟a.配制濃度為0.4-1.Omol/L可溶性二價(jià)金屬離子(Mn)和三價(jià)金屬離子(Mm)的混合 鹽溶液，兩者的摩爾比Mn/Mm = 1-3 1 ；其中 Mn 為 Mg2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+ 中的一種或兩種；Min 為 Al3+、Cr3+、Fe3+ 中的一種或兩種；可溶性鹽的陰離子為S042_、Cr、N03-中的一種或兩種；b.配制濃度為0.3-3mol/L的堿溶液；所述的堿溶液為NH40H、Na0H和Na2CO3中的一種 或兩種堿溶液c.將苯丁酸氮芥溶于含有0.2mol/LNaOH的體積比為1 1的乙醇/水溶液中，配制 成濃度為0. 01-0. 08mol/L的苯丁酸氮芥溶液。d.將步驟b溶液加入到步驟a溶液中，攪拌并控制pH為8-10，反應(yīng)溫度為15_60°C； 反應(yīng)時(shí)間為1-3小時(shí)，然后將所得漿液在15-60°C老化2-18小時(shí)，過濾，水洗滌到中性， 50-90°C膠溶20-30小時(shí)，得到層狀雙金屬氫氧化物(LDHs)；干燥即得粉體產(chǎn)品。e.取步驟d)得到的LDHs分散到步驟c)溶液中，充分混合，20-80°C下反應(yīng)2-5天，得 到苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物的制備方法，其特征在于步 驟a所述混合鹽溶液濃度優(yōu)選為0. 5mol/L ；可溶性鹽的陰離子優(yōu)選為Cl—和NO”
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物的制備方法，其特征在于步 驟b所述的堿溶液優(yōu)選稀氨水，濃度為6wt%。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物的制備方法，其特征在于步 驟d所述pH值優(yōu)選為9. 5 ；反應(yīng)溫度及老化溫度為30°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物的制備方法，其特征在于步 驟d所述反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)，老化時(shí)間為3小時(shí)，膠溶溫度為80°C，膠溶時(shí)間為M小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物的制備方法，其特征在于步 驟e所述反應(yīng)溫度為60°C ；反應(yīng)時(shí)間為3天。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗癌藥物苯丁酸氮芥與層狀雙金屬氫氧化物(LDHs)的納米雜化物及其制備方法。其目的在于提供一種以LDHs為載體，制備出苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物，用于苯丁酸氮芥的控釋，以提高藥效，降低藥物毒副作用等。本發(fā)明的內(nèi)容為以LDHs為主體，以苯丁酸氮芥為插層客體，通過離子交換法將苯丁酸氮芥組裝到LDHs層間，制備出一種苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物。本發(fā)明的有益效果是所述雜化物對(duì)苯丁酸氮芥具有良好的緩釋效果；所采用的制備方法工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)溫和；通過調(diào)整苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物的合成條件，如改變藥物的濃度、合成溫度、老化時(shí)間等因素，可實(shí)現(xiàn)對(duì)苯丁酸氮芥/LDHs納米雜化物結(jié)構(gòu)、組成和釋放速率的控制。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102125697SQ20111004527
公開日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2011年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月23日
發(fā)明者侯萬國(guó), 冉德煥, 徐潔, 趙繼寬 申請(qǐng)人:青島科技大學(xué)