專利名稱：R(+)和s(-)普拉克索的組合物以及使用該組合物的方法
R(+)和S(-)普拉克索的組合物以及使用該組合物的方法本申請是申請日為2007年5月16日、申請?zhí)枮?00780017918. 5、發(fā)明名稱為 "R(+)和S(-)普拉克索的組合物以及使用該組合物的方法”的發(fā)明專利申請的分案申請。B.相關(guān)申請的交叉引用本發(fā)明要求2006年5月16日遞交的、題為“四氫苯并噻唑及其應(yīng)用”的美國臨時申請序列號60/747，320 ；2006年12月14日遞交的、題為“使用R(+)普拉克索的組合物和方法”的美國臨時申請序列號60/870，009 ；2007年3月14號遞交的、題為“使用R(+)普拉克索的改進(jìn)釋放劑型和方法”的美國臨時申請序列號60/894，799 ；2007年3月14日遞交的、題為“合成和純化R(+)和S(-)普拉克索的方法”的美國臨時申請序列號60/894，8 ; 以及2007年3月14日遞交的、題為“使用R(+)普拉克索的組合物和方法”的美國臨時申請序列號60/894，8 的權(quán)益，其每件申請均通過引用整體包括在本文中。本申請還要求 2007年4月10日遞交的、題為“使用R(+)普拉克索的組合物和方法”的美國專利申請序列號11/773,642的權(quán)益，其通過引用整體包括在本文中。C.政府利益不適用D.聯(lián)合研究協(xié)議的參與者不適用E.引用通過在光盤上遞交的材料不適用F.背景1.發(fā)明領(lǐng)域不適用2.相關(guān)領(lǐng)域的描沭不適用G.發(fā)明的簡要描述本發(fā)明的實(shí)施方案涉及多組分的藥物組合物，所述藥物組合物包括第一組分和第二組分，其中所述第一組分包括R(+)普拉克索，而所述第二組分包括S(-)普拉克索。這些多組分藥物組合物可以包括即刻釋放劑型，持續(xù)釋放劑型或其組合。優(yōu)選地，所述多組分藥物組合物包括治療有效量的R(+)普拉克索和治療有效量的S(-)普拉克索。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，每種組分對于各自的對映異構(gòu)體可以具有80%或更大、90%或更大、95%或更大、優(yōu)選為99%或更大、更優(yōu)選為100%的手性純度。本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及在持續(xù)釋放基質(zhì)中包括S (_)普拉克索和R(+)普拉克索的持續(xù)釋放藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，所述R(+)普拉克索可以在第一持續(xù)釋放基質(zhì)中而S(-)普拉克索在第二持續(xù)釋放基質(zhì)中。優(yōu)選地，所述持續(xù)釋放藥物組合物包括治療有效量的R(+)普拉克索和治療有效量的S(-)普拉克索。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，針對各自對映異構(gòu)體的手性純度可以是80%或更大、90%或更大、95%或更大、優(yōu)選為99%或更大、更優(yōu)選為100%。進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及治療和預(yù)防帕金森氏癥或其癥狀的方法，所述方法包括給予治療有效量的R(+)普拉克索和一用量的S(-)普拉克索，包括，舉例來說，多組分藥物組合物和持續(xù)釋放藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，所述用量的S(-)普拉克索優(yōu)選為治療有效量。在某些實(shí)施方案中，所述用量的S(-)普拉克索優(yōu)選為無可察覺不良作用用量。其他實(shí)施方案涉及治療或預(yù)防帕金森癥或其癥狀的方法，所述方法包括給予治療有效量的R(+)普拉克索，優(yōu)選為針對R(+)普拉克索具有80%或更大、90%或更大、95%或更大、優(yōu)選為99%或更大、更優(yōu)選為100%的手性純度。具體地本發(fā)明的一個方面是提供一種多組分藥物組合物，包括第一組分和第二組分，其中所述第一組分包括R(+)普拉克索，所述第二組分包括S(-)普拉克索。在一些實(shí)施方案中，在所述的多組分藥物組合物中，包括R(+)普拉克索的所述第一組分是一即刻釋放劑型，包括S (_)普拉克索的所述第二組分是一即刻釋放劑型；或者， 包括R(+)普拉克索的所述第一組分是一即刻釋放劑型，包括S(-)普拉克索的所述第二組分是一持續(xù)釋放劑型；或者，包括R(+)普拉克索的所述第一組分是一持續(xù)釋放劑型，包括 S(-)普拉克索的所述第二組分是一即刻釋放劑型；或者，包括R(+)普拉克索的所述第一組分是一持續(xù)釋放劑型，包括S(-)普拉克索的所述第二組分是一持續(xù)釋放劑型。所述多組分藥物組合物適合于經(jīng)腸給藥，所述經(jīng)腸給藥選自口服、直腸或鼻內(nèi)給藥；或者，所述多組分藥物組合物適合于口服給藥。所述多組分藥物組合物選自片劑、膠囊劑和液體制劑；或者，所述多組分藥物組合物是雙層片劑；或者，所述多組分藥物組合物是膠囊劑。所述多組分藥物組合物適合于局部給藥；腸胃外給藥。所述腸胃外給藥選自血管內(nèi)給藥、皮下注射和肌內(nèi)給藥。在所述多組分藥物組合物中，所述第一組分包括治療有效量的R(+)普拉克索，所述第二組分包括治療有效量的S(-)普拉克索。優(yōu)選地，所述R(+)普拉克索的治療有效量是從約100毫克到約3，000毫克；更優(yōu)選地從約300毫克到約1，500毫克；再優(yōu)選地從約 500毫克到約1,000毫克。在所述的多組分藥物組合物中，所述S(_)普拉克索的治療有效量是從每天約 0. 375毫克到約4. 5毫克。在所述的多組分藥物組合物中，包括R(+)普拉克索的所述第一組分以第一速率釋放，包括S(-)普拉克索的所述第二組分以第二速率釋放。所述第一速率比所述第二速率快；或者，所述第一速率比所述第二速率慢。在所述的多組分藥物組合物中，所述第一組分具有80%或更高、90%或更高、95% 或更高、99%或更高或者100%的針對普拉克索R(+)對映異構(gòu)體的手性純度。在所述的多組分藥物組合物中，所述第一組分具有80%或更高、90%或更高、95% 或更高、99%或更高或者100%的針對普拉克索S(-)對映異構(gòu)體的手性純度。本發(fā)明的另一個方面提供一種持續(xù)釋放藥物組合物，包括在持續(xù)釋放基質(zhì)中的 S(-)普拉克索和R(+)普拉克索。在所述的持續(xù)釋放藥物組合物中，所述R(+)普拉克索在第一持續(xù)釋放基質(zhì)中，所述S(_)普拉克索在第二持續(xù)釋放基質(zhì)中。所述持續(xù)釋放藥物組合物適合于經(jīng)腸給藥。所述經(jīng)腸給藥選自口服、直腸或鼻內(nèi)給藥。所述持續(xù)釋放藥物組合物適合于口服給藥。在所述的持續(xù)釋放藥物組合物中，所述持續(xù)釋放藥物組合物選自片劑、膠囊劑和液體制劑；或者，所述持續(xù)釋放藥物組合物是雙層片劑；或者，所述持續(xù)釋放藥物組合物是膠囊劑。
所述持續(xù)釋放藥物組合物適合于腸胃外給藥。所述腸胃外給藥選自血管內(nèi)給藥、 皮下注射和肌內(nèi)給藥。所述持續(xù)釋放藥物組合物包括治療有效量的R(+)普拉克索。所述R(+)普拉克索的治療有效量是從約100毫克到約3，000毫克；優(yōu)選地從約300毫克到約1，500毫克；更優(yōu)選地從約500毫克到約1，000毫克。所述持續(xù)釋放藥物組合物包括治療有效量的S (-)普拉克索。所述S (-)普拉克索的治療有效量是從每天約0. 375毫克到約4. 5毫克。在一些實(shí)施方案中，在所述的持續(xù)釋放藥物組合物中，所述第一持續(xù)釋放基質(zhì)不同于所述第二持續(xù)釋放基質(zhì)。所述R(+)普拉克索以第一速率釋放，所述S(-)普拉克索以第二速率釋放。在一些實(shí)施方案中，所述第一速率比所述第二速率快；在另一些實(shí)施方案中， 所述第一速率比所述第二速率慢。在一些實(shí)施方案中，在所述的持續(xù)釋放藥物組合物中，所述R(+)普拉克索具有 80%或更高、90%或更高、95%或更高、99%或更高或者100%的針對普拉克索R(+)對映異構(gòu)體的手性純度。在一些實(shí)施方案中，在所述的持續(xù)釋放藥物組合物中，所述S(_)普拉克索具有 80%或更高、90%或更高、95%或更高、99%或更高或者100%的針對普拉克索S(-)對映異構(gòu)體的手性純度。本發(fā)明的再一個方面提供一種治療或預(yù)防帕金森癥或其癥狀的方法，包括給予治療有效量的R(+)普拉克索和一用量的S(-)普拉克索。在所述的治療方法中，所述R(+)普拉克索的治療有效量是從約100毫克到約 3，000毫克；優(yōu)選地從約300毫克到約1，500毫克；更優(yōu)選地從約500毫克到約1，000毫克。在所述的治療方法中，S (_)普拉克索的所述用量是治療有效量。S(_)普拉克索的所述治療有效量是從每天約0. 375毫克到約4. 5毫克。在所述的治療方法中，所述治療有效量的R(+)普拉克索和所述用量的S (_)普拉
克索一天給藥一次到五次；或者，一天給藥三次。在所述的治療方法中，所述治療有效量的R(+)普拉克索和所述用量的S (_)普拉克索以單一藥物組合物給藥。在所述的治療方法中，所述藥物組合物具有80%或更高、90%或更高、95%或更高、99%或更高的針對普拉克索R(+)對映異構(gòu)體的手性純度。在所述的治療方法中，所述S (_)普拉克索的所述用量是S (_)普拉克索的無可察覺不良作用量。在所述的治療方法中，所述S (-)普拉克索的無可察覺不良作用量是1. 5毫克或更低。H.


不適用I.詳細(xì)描述在描述本發(fā)明的組合物和方法之前，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明不限于所描述的特定過程、 組合物或方法學(xué)，因?yàn)檫@些可以變化。也可以理解的是在本說明書中所使用的術(shù)語僅是為了描述特定的版本或?qū)嵤┓桨?，并且不意圖限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍僅由附加的權(quán)利要求書限定。在本文中所提及的所有出版物都通過引用被整體引入。
也必須指出的是，如在此處和附加權(quán)利要求書中所使用的，單數(shù)形式“一 (a) ”、“一 (an)”和“一(the)”包括復(fù)數(shù)涵義，除非上下文中清楚地另外指出。因此，例如“鹽”的涵義是一種或多種有機(jī)溶劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的等同物，等等。如此處所使用，術(shù)語“約”是指待用數(shù)的數(shù)值加或減10%。因此，約50%是指 45 % -55 %的范圍。除非另有定義，此處所使用的所有技術(shù)或科學(xué)術(shù)語具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所通常理解的相同含義。如此處所使用，術(shù)語化合物的“給予(給藥)”或“給予”化合物應(yīng)當(dāng)被理解為向需要治療的個體提供本發(fā)明的化合物或本發(fā)明化合物的前藥。在根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用的范圍內(nèi)，普拉克索可以以例如口服、經(jīng)皮、鞘內(nèi)、通過吸入或腸胃外給藥。如此處所使用，術(shù)語“對映異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)體”和“光學(xué)異構(gòu)體”可以互換地使用，并且指的是包括不對稱或手性中心并且是互為鏡像的分子。而且，術(shù)語“對映異構(gòu)體”、 “立體異構(gòu)體”和“光學(xué)異構(gòu)體”描述的是這樣的分子，給定構(gòu)型的所述分子不能重疊至其鏡像。如此處所使用，術(shù)語“光學(xué)純”或“對映異構(gòu)體純”可以用來表示所述化合物包含至少 99. 5%的單一光學(xué)異構(gòu)體。術(shù)語“富含對映異構(gòu)體的”可以用來表示所述材料的至少51% 是單一光學(xué)異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體。如此處所使用術(shù)語“對映異構(gòu)體富集”指的是相對于另一種對映異構(gòu)體的一種對映異構(gòu)體的量的增加?！巴庀被旌衔锸鞘中苑肿拥腞(+)和S(-) 對映異構(gòu)體的相等量的混合物。貫穿本發(fā)明，詞“普拉克索”指的是普拉克索的R(+)對映異構(gòu)體和S(-)對映異構(gòu)體兩者。術(shù)語“藥物組合物”意指包括至少一種活性成分的組合物，由此可以按針對哺乳動物(例如，不加限制的，人類)中特定的、有效的結(jié)果的研究檢驗(yàn)所述組合物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會理解并意識到的是確定活性成分是否具有基于技術(shù)人員的需要的期望的有效結(jié)果的一些技術(shù)。如本文中所使用的“治療有效量”指在組織、系統(tǒng)、動物、個體和人類中引起研究者、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所尋求的生物和醫(yī)藥響應(yīng)的活性化合物或藥物試劑的量，所述生物和醫(yī)藥響應(yīng)包括以下的一種或更多種(1)預(yù)防疾病；例如，在易于患疾病、不適或紊亂，但是還未經(jīng)歷或顯示該疾病的病理或癥候的個體中預(yù)防該疾病、不適或紊亂， (2)抑制疾??；例如，在正在經(jīng)歷或顯示疾病、不適或紊亂的病理或癥候的個體中抑制該疾病、不適或紊亂(即阻止所述病理和/或癥候的發(fā)展)，以及⑶緩解疾病；例如，在正在經(jīng)歷或顯示疾病、不適或紊亂的病理或癥候的個體中緩和該疾病、不適或紊亂(即逆轉(zhuǎn)所述的病理和/或癥候)?？梢圆捎萌绫疚乃褂玫男g(shù)語“單位劑量”以指治療組合物的分立量，所述的治療組合物包括預(yù)定量的活性化合物。活性成分的量一般等于所述活性成分的劑量，所述活性成分可以是每天給藥一次、或一天給藥數(shù)次(例如單位劑量是期望的每日劑量的分?jǐn)?shù))。可以采取所述單位劑量以指總的每日劑量，其可以每天給藥一次，或可以以這種劑量的方便的分?jǐn)?shù)給藥(即所述單位劑量是可以以部分遞增的方式提供的總每日劑量，例如，半劑量或三分之一劑量)?！盁o可察覺不良作用水平” (NOAEL)劑量在本文中指在暴露的群體與其合適的對照之間不產(chǎn)生不利作用的頻率或嚴(yán)重性的在統(tǒng)計(jì)學(xué)上或在生物學(xué)上的顯著增加的活性化合物或藥物試劑的量；一些作用可能在此水平產(chǎn)生，但其不被認(rèn)為是不利的，或者是不良作用的前兆。暴露的群體可以是由研究者、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生治療的系統(tǒng)、動物、個體或人。對于S(_)普拉克索，示例性的不利事件是頭暈、幻覺、惡心、低血壓、嗜睡、便秘、 頭痛、震顫、背痛、姿勢性低血壓、張力過高、抑郁、腹痛、焦慮、消化不良、腸胃氣脹、腹瀉、皮疹、運(yùn)動失調(diào)、干口癥、錐體外系綜合癥、腿抽筋、抽搐、咽炎、竇炎、出汗、鼻炎、尿路感染、血管舒張、流感綜合癥、唾液增加、牙齒疾病、呼吸困難、咳嗽增加、步態(tài)異常、尿頻、嘔吐、過敏反應(yīng)、高血壓、瘙癢、運(yùn)動機(jī)能減退、神經(jīng)過敏、夢境異常、胸痛、頸部疼痛、感覺異常、心動過速、眩暈、聲音改變、結(jié)膜炎、麻痹、耳鳴、流淚、瞳孔散大和復(fù)視。舉例來說，已經(jīng)顯示1. 5mg的S(_)普拉克索的劑量導(dǎo)致人類受試者的嗜睡(來自歐洲醫(yī)藥產(chǎn)品評價署的針對Mirapex 的公報(bào)，睡眠驟起；Boehringer Ingelheim的產(chǎn)品寫入Mimpex 標(biāo)明該藥物一天給藥3次)。另外，如本文所闡述的，在狗中進(jìn)行的研究表明所述NOAEL劑量低至0. 00125mg/kg,其等效于0. 0007mg/kg或?qū)τ?0kg的個體0. 05mg。因此，關(guān)于S(-)普拉克索，NOAEL劑量可以是低于1. 5mg、低于0. 50mg或更優(yōu)選地低于0. 05mg 的量。如本文所使用的“最大耐受劑量”(MTD)指在由研究者、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生治療的組織、系統(tǒng)、動物、個體或人中引起顯著毒性的活性化合物或藥物試劑的量。在嚙齒動物、狗、猴和人中已經(jīng)有S(-)普拉克索口服后單劑量毒性的研究。在嚙齒動物中，在 70-105mg/kg及以上的劑量發(fā)生死亡(來自歐洲藥物產(chǎn)品評價署針對批準(zhǔn)Mirapex的最初科學(xué)討論)。這與人類劑量7-12mg/kg，或?qū)τ?0kg的個體大約500-850mg等效。另外，寫入Mirapex 的Boehringer Ingelheim產(chǎn)品把針對人類的最大耐受劑量設(shè)定在4. 5mg/天。 在人類受試者中，最初的大于0. 20mg的單劑量是不被耐受的。在狗中，在0. 0007mg/kg發(fā)生嘔吐，而猴子在3.5mg/kg顯示顯著的亢奮。對于S(-)普拉克索所有的物種均顯示過大的藥物動力學(xué)響應(yīng)相關(guān)的毒性癥候。舉例來說，包括機(jī)能亢進(jìn)的行為變化是常見的，并且導(dǎo)致許多次級效應(yīng)，例如體重減輕和其他壓力誘導(dǎo)的癥狀。在小種豬和猴子中，S(-)普拉克索適度影響心血管參數(shù)。在大鼠中，有效力的普拉克索的促乳素抑制效應(yīng)影響生殖器官(例如，增大的黃體、子宮積膿)，并且在長期暴露中顯示劑量相關(guān)的視網(wǎng)膜退化(來自歐洲藥物產(chǎn)品評價署針對批準(zhǔn)Mirapex的最初科學(xué)討論)。本文公開的在狗中的研究(見實(shí)施例和表3中的結(jié)果)表明所述的MTD可以低至 0. 0075mg/kg，其與0. 0042mg/kg的人類劑量或?qū)?0kg的個體0. 30mg等效。因此，關(guān)于S(-) 普拉克索，針對人類受試者的MTD量可以是低于4. 5mg/天，優(yōu)選地低于1. 5mg/天的量。另外，針對人類受試者的MTD量可以是基于本文公開的研究結(jié)果低于0. 3mg/劑量(見表3)， 并且優(yōu)選地低于0. 2mg/劑量的量?？梢圆捎眯g(shù)語“治療”來意指特定的紊亂、疾病或不適的預(yù)防、與特定的紊亂、疾病或不適相關(guān)聯(lián)的癥狀的緩和和/或與特定的紊亂、疾病或不適相關(guān)聯(lián)的癥狀的防止。術(shù)語“患者”和“受試者”是可以互換的并且可以被采用以意指任何可以用本發(fā)明的化合物治療的活的有機(jī)體。同樣，術(shù)語“患者”和“受試者”可以包括，但不限于，任何非人類哺乳動物，靈長類動物或人類。盡管與本文所描述的那些相似或等價的任何方法和材料可以用于本發(fā)明實(shí)施方案的實(shí)踐或驗(yàn)證，現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法、設(shè)備和材料?；衔?-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑是合成的氨基噻唑衍生物。S(-)對映異構(gòu)體，一般簡單地稱為普拉克索，是一種在D2族多巴胺受體上的強(qiáng)力激動劑，具有針對D3受體亞型的占優(yōu)勢的的親和性。作為多巴胺激動劑，S(-)普拉克索激活多巴胺受體，由此模擬神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的作用。同樣，商業(yè)上可獲得的S (-)普拉克索，如 Mirapex ，被指明用于治療帕金森癥以及不寧腿綜合癥。
權(quán)利要求
1.一種治療或預(yù)防帕金森癥或其癥狀的方法，包括給予治療有效量的R(+)普拉克索和治療有效量的s(-)普拉克索，其中所述R(+)普拉克索的治療有效量是從100毫克到 3，000毫克，并且其中所述S (-)普拉克索的治療有效量是從0. 375毫克到4. 5毫克。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述R(+)普拉克索的治療有效量是從約300毫克到約1，500毫克。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述R(+)普拉克索的治療有效量是從約500毫克到約1,000毫克。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述治療有效量的R(+)普拉克索和所述治療有效量的S(-)普拉克索一天給藥一次到五次。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述治療有效量的R(+)普拉克索和所述治療有效量的S(-)普拉克索一天給藥三次。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述治療有效量的R(+)普拉克索和所述治療有效量的S(-)普拉克索以單一藥物組合物給藥。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述治療有效量的R(+)普拉克索和所述治療有效量的S(-)普拉克索以多組分藥物組合物給藥。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述藥物組合物具有80%或更高的針對普拉克索 R(+)對映異構(gòu)體的手性純度。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述藥物組合物具有90%或更高的針對普拉克索 R(+)對映異構(gòu)體的手性純度。
10.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述藥物組合物具有95%或更高的針對普拉克索 R(+)對映異構(gòu)體的手性純度。
11.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述藥物組合物具有99%或更高的針對普拉克索 R(+)對映異構(gòu)體的手性純度。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述S(-)普拉克索的治療有效量是1.5毫克。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述S(-)普拉克索的治療有效量是4. 5毫克。
14.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述藥物組合物是選自片劑、囊片和膠囊劑。
全文摘要
提供預(yù)定量的R(+)普拉克索和S(-)普拉克索的組合物以及使用該組合物的方法，包括用于治療和預(yù)防帕金森癥。
文檔編號A61K9/20GK102160865SQ20111004748
公開日2011年8月24日 申請日期2007年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月16日
發(fā)明者M·E·博茲克, T·小派特辛格, V·格里布科夫 申請人:諾普神經(jīng)科學(xué)股份有限公司