專利名稱：一種抗血小板聚集化合物及其藥物組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー類具有抗血小板聚集作用的藥物，以及含有它們的藥物組合，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管意外是ー種嚴(yán)重威脅人類特別是中老年人健康的常見病，即使應(yīng)用目前最先進(jìn)、完善的治療手段，仍可有50 %以上的腦血管意外幸存者生活不能完全自理，心腦血管疾病具有“發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高、并發(fā)癥多”-“四高一多”的特點，目前，我國心腦血管疾病患者已經(jīng)超過2. 7億人。血小板之間的相互粘附叫做聚集。ADPJ^上腺素、凝血酶和膠原等都是血小板的致聚劑。不同的致聚劑引起的聚集過程表現(xiàn)有所不同。如加入ADP可直接引起血小板聚集，而聚集的血小板釋放的ADP可以再次引起新的血小板聚集。從而可以出現(xiàn)兩個聚集波。膠原本身不能直接引起血小板聚集，只能在誘導(dǎo)血小板釋放ADP后引起。聚集發(fā)生的機制至今已知有花生四烯酸途徑，致密顆粒途徑和血小板激活因子途徑，已知不少因素如Ca2+和纖維蛋白原都與血小板的聚集有夫。激活的血小板中，血小板膜里的花生四烯酸游離出來，最后在不同酶的作用下，形成血栓烷A2 (TXA2)。血栓烷A2是迄今已知的最強的致聚劑，而內(nèi)皮細(xì)胞釋放的前列腺素I2(PGI2)可通過激活腺苷酸環(huán)化酶使環(huán)腺苷酸(cAMP)水平升高，抑制血小板聚集。預(yù)防與治療栓塞性疾病臨床上一直推薦抗凝血藥物，特別是抗血小板藥物。阿司匹林，化學(xué)名2_(こ酰氧基)苯甲酸，在體內(nèi)具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的釋放反應(yīng)，抑制血小板的聚集，這與TXA2生成的減少有夫。臨床上用于預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)作。川芎嗪，化學(xué)名為2，3，5，6_四甲基吡嗪，藥理學(xué)研究表明，川芎嗪具有擴張血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善腦缺血等多種作用。阿魏酸，化學(xué)名3-甲氧基-4-羥基肉桂酸，具有抗血小板聚集，抑制血小板5-羥色胺釋放，抑制血小板血栓素a2(txa2)的生成，增強前列腺素活性，鎮(zhèn)痛，緩解血管痙攣等作用。本發(fā)明選用阿司匹林、川芎嗪、阿魏酸等化合物做為先導(dǎo)化合物，設(shè)計出了式I化合物，發(fā)現(xiàn)其具有高效、低毒、選擇性高等特點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及了ー類抗血小板聚集作用的藥物及其藥用鹽
權(quán)利要求
1.一類結(jié)構(gòu)如式I的化合物或其藥用鹽，
2.權(quán)利要求I的化合物或其藥用鹽，該其特征在于Ar選自苯基、2-(こ酰氧基)苯甲?；?3、5、6，-三甲基吡嗪)-2基、3，5_ ニ甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、苯こ烯基、3-甲氧基苯こ烯基、鹵素取代苯基、萘基、呋喃基、噻唑基。
3.權(quán)利要求I或2的化合物或其藥用鹽，其特征在于選自下列化合物 (lS，2S，3R，5S)-3-[7-[[(lR，2S)-2-(3，4-ニ氟代苯基)環(huán)丙基]氨基]-5_(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-[2-[2-(こ酰氧基)]苯甲酸基-こ氧基]-1，2_環(huán)戊烷ニ醇； (lS，2S，3R，5S)-3-[7-[[(lR，2S)-2-(3，4-ニ氟代苯基)環(huán)丙基]氨基]-5_(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-[2-[2-(こ酰氧基)]苯甲酸基-こ氧基]-1，2-ニ [2-(こ酰氧基)苯甲酸基]-環(huán)戊烷； (lS，2S，3R，5S)-3-[7-[[(lR，2S)-2-(3，4-ニ氟代苯基)環(huán)丙基]氨基]-5_(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-[2-[(3、5、6，-三甲基吡嗪_2基)-甲氧基]-こ氧基]-1, 2-環(huán)戍燒ニ醇； (lS，2S，3R，5S)-3-[7-[[(lR，2S)-2-(3，4-ニ氟代苯基)環(huán)丙基]氨基]-5_(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-[2-[(3、5、6，-三甲基吡嗪_2基)-甲氧基]-こ氧基]-1，2_ ニ [(3、5、6,_ ニ甲基卩比嗪-2基)-甲氧基]-環(huán)戍燒； (lS，2S，3R，5S)-3-[7-[[(lR，2S)-2-(3，4-ニ氟代苯基)環(huán)丙基]氨基]-5_(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-[2-(3-甲氧基-4-羥基肉桂酸基)-こ氧基]-1，2-環(huán)戊烷二醇； (lS，2S，3R，5S)-3-[7-[[(lR，2S)-2-(3，4-ニ氟代苯基)環(huán)丙基]氨基]-5_(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-[2-(3-甲氧基-4-羥基肉桂酸基)-こ氧基]-1，2_ ニ(3-甲氧基-4-羥基肉桂酸基)-環(huán)戊烷； (lS，2S，3R，5S)-3-[7-[[(lR，2S)-2-(3，4-ニ氟代苯基)環(huán)丙基]氨基]-5_(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-[2-[(4_羥苯基)甲酸基]-こ氧基]-1，2_環(huán)戊烷ニ醇； (lS，2S，3R，5S)-3-[7-[[(lR，2S)-2-(3，4-ニ氟代苯基)環(huán)丙基]氨基]-5_(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-[2-[(3，5_ ニ甲氧基-4-羥苯基)甲酸基]-こ氧基]-1, 2-環(huán)戍燒ニ醇； (lS，2S，3R，5S)-3-[7-[[(lR，2S)-2-(3，4-ニ氟代苯基)環(huán)丙基]氨基]-5_(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-[2-[(4-甲氧基-3-羥苯基)甲酸基]-こ氧基]-I，2-環(huán)戍燒ニ醇； (lS，2S，3R，5S)-3-[7-[[(lR，2S)-2-(3，4-ニ氟代苯基)環(huán)丙基]氨基]-5_(丙基硫代)-3H-1,2,3-三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-[2-[3- (4-羥苯基)丙烯酸基]-こ氧基]-I， 2- ニ [3- (4-羥苯基)丙烯酸基]-環(huán)戊烷；
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物或其藥用鹽，在制備治療和預(yù)防血小板聚集疾病藥物，包括心肌梗死、血栓形成的中風(fēng)、局部缺血或外周血管疾病中的用途。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物或其藥用鹽，在制備治療和預(yù)防心絞痛藥物中的用涂。
6.ー種藥物組合物，其中包含根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何ー項化合物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑、輔助劑或載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的化合物，其特征在干與有機酸或無機酸成鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥用鹽，其特征在干與有機酸有機酸為枸櫞酸、こ酰水楊酸和天冬氨酸；無機酸為甲磺酸、鹽酸和硫酸。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種化合物，結(jié)構(gòu)式為其中R1、R2和R3相同或不同，為氫、-CO-(CH2)n-Ar，其中Ar為芳基、取代芳基、取代的苯乙烯基或取代的苯甲酰基，n為0-8的整數(shù)；或R1、R2和R3相同或不同，為-(CH2)n-Ar，其中Ar為取代的吡嗪基，n為0-8的整數(shù)；且R1、R2和R3不同時為氫。該化合物具有抗血小板聚集的作用。
文檔編號A61P9/14GK102653539SQ20111004835
公開日2012年9月5日 申請日期2011年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月1日
發(fā)明者何學(xué)軍, 余文兵, 秦引林 申請人:秦引林