專利名稱：三水羥氨芐青霉素結晶粉末的制作方法
三水羥氨芐青霉素結晶粉末本發(fā)明是題為“三水羥氨芐青霉素結晶粉末”的發(fā)明專利申請 CN200480007466. 9(國際申請日2004年3月19日)的分案申請。本發(fā)明涉及三水羥氨芐青霉素結晶粉末。本發(fā)明還涉及一種制備三水羥氨芐青霉素結晶粉末的方法。β -內酰胺抗生素的結晶粉末可以通過以下方法獲得從含有溶解形式的β -內酰胺抗生素溶液中結晶出內酰胺抗生素，分離出得到的晶體，并干燥該晶體。在本領域中，β-內酰胺抗生素晶體也稱為粉末。已知的粉末具有較差的流動性質。顆粒尺寸小，并且體積密度低。這例如在 W0-A-9733564中有所描述，該文獻公開了基于平均體積的晶粒尺寸為10 μ m至30 μ m和體積密度為0. 15g/m至0.45g/ml的三水羥氨芐青霉素粉末。由于已知粉末的流動性質差，因此已知粉末不適于需要足夠流動特性的應用，例如填充膠囊。為了改善流動性質，可以對已知粉末進行本領域中稱為成粒、壓實、團聚或者聚集的工藝，以形成具有改善流動性質的較大顆粒，所述較大顆粒通常具有的基于平均體積的晶粒尺寸大于100 μ m,例如參見W0-A-9733564和W0-A-9911261。所得的較大顆粒具有改善的流動性質，例如可以用作膠囊的填充材料或者可以用于片劑的制備。這些工藝需要附加的工藝步驟，這是不利的。另外，如果應用不當，則這些工藝可能損害抗生素的性質，例如顏色、穩(wěn)定性。此外，我們發(fā)現所得產品的溶解速率低。我們驚奇地發(fā)現了具有高于0. 45g/ml體積密度的三水羥氨芐青霉素結晶粉末以及它的制備方法。本發(fā)明的結晶粉末具有改善的流動性質，不必經受例如成粒、壓實、團聚或者聚集的工藝。如果希望對該結晶粉末進行例如成粒、壓實、燒結或者聚集的工藝，則由于本發(fā)明的結晶粉末改善的流動性質，而方便這些工藝的應用。此外，可以向給定尺寸的膠囊中裝填更多的結晶粉末。如這里所用的，三水羥氨芐青霉素結晶粉末優(yōu)選地指主要由三水羥氨芐青霉素晶體組成的產品。要理解的是，晶體并不是指例如借助于水或淀粉糊這樣的粘合劑、或者象輥壓或擠壓這樣的機械力而通過晶體組合形成的聚集體。在通常處理中，如干燥期間可能發(fā)生所不希望的聚集體形成。使用光學顯微術在140x的放大倍數下可看到聚集體。如這里所用的，主要由內酰胺抗生素晶體組成的產品優(yōu)選地指包含至少70wt%、優(yōu)選至少80wt%、更優(yōu)選至少90wt%、更優(yōu)選至少95wt%、更優(yōu)選至少98wt%的三水羥氨芐青霉素晶體的產品。這些百分比可以利用噴氣篩分與光學顯微術的組合來確定。有利地，使用 Alpine Air Jet 200LS-N噴氣篩在12001 下在1分鐘內對IOg重量的樣品進行噴氣篩分。 有利地，通過采取5mg樣品，將該樣品懸浮在表面積為22 X 40mm的表面上的4滴石蠟油中， 并且采用140x的放大倍數，進行光學顯微術。要理解的是，三水羥氨芐青霉素可能含有某些雜質。本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素結晶粉末可包含例如至少90wt%、優(yōu)選至少95wt%、更優(yōu)選至少98wt%的三水羥氨芐青霉素。這些重量百分比是相對于結晶粉末的重量給出的。優(yōu)選地，三水羥氨芐青霉素粉末不
4含輔劑。優(yōu)選地，本發(fā)明的結晶粉末具有大于0.46g/ml、優(yōu)選大于0.5g/ml、更優(yōu)選大于 0. 55g/ml的體積密度。這進一步改善了流動性質。此外，增加的體積密度是有利的，因為可以將結晶粉末裝填到一定空間內，例如膠囊中。對于體積密度，沒有具體的上限。體積密度可以小于0. 8g/ml，例如小于0. 7g/ml。體積密度優(yōu)選根據USP 24中的方法I (第1913頁)
來確定。優(yōu)選地，本發(fā)明的結晶粉末具有高于0.6g/ml、優(yōu)選高于0.7g/ml、更優(yōu)選高于
0.8g/ml的堆積密度(tapped density)。增加的堆積密度改善了流動性質。此外，增加的堆積密度是有利的，因為可以將更多的產品裝填到一定空間內，例如膠囊中。對于堆積密度， 沒有具體的上限。堆積密度可以小于1. 2g/ml，例如小于1. lg/ml，例如小于1. Og/ml。堆積密度優(yōu)選根據USP 24中的方法II (第1914頁)來確定。本發(fā)明還涉及三水羥氨芐青霉素結晶粉末，它具有高于0. 6g/ml、優(yōu)選高于0. 7g/ ml、更優(yōu)選高于0.8g/ml的堆積密度。與已知粉末相比，該結晶粉末具有改善的流動性質。 堆積密度可以小于1. 2g/ml，例如小于1. lg/ml，例如小于1. Og/ml。優(yōu)選地，本發(fā)明的結晶粉末所具有的體積密度和堆積密度要使得dt/db比低于
1.7、優(yōu)選低于1. 6、優(yōu)選低于1. 5、優(yōu)選低于1. 45，其中dt =堆積密度，db =體積密度。這使流動能力得到改善。對于比率dt/db，沒有具體的下限。dt/db比可以高于1.05，例如高于 1. 1。本發(fā)明還涉及三水羥氨芐青霉素結晶粉末，它具有的體積密度和堆積密度要使得 dt/db比低于1. 7、優(yōu)選低于1. 6、優(yōu)選低于1. 5、優(yōu)選低于1. 45。與已知粉末相比，該結晶粉末具有改善的流動性質。對于比率dt/db，沒有具體的下限。dt/db比可以高于1.05，例如高于 1. 1。優(yōu)選地，本發(fā)明的結晶粉末所具有的體積密度和堆積密度要使得由((dt-db)/ dt)*100%所定義的壓縮指數低于40%、優(yōu)選低于35%，更優(yōu)選低于30%。這使流動能力得到改善。對于壓縮指數，沒有具體的下限。壓縮指數例如可高于10%。本發(fā)明還涉及三水羥氨芐青霉素結晶粉末，其具有的體積密度和堆積密度要使得由((dt-db)/dt)*100%所定義的壓縮指數低于40%、優(yōu)選低于35%，更優(yōu)選低于30%。與已知粉末相比，該結晶粉末具有改善的流動性質。對于壓縮指數，沒有具體的下限。壓縮指數例如可高于10%。d10和d5(l是表示顆粒尺寸分布的已知方式，d50是指某一顆粒尺寸值，要使得 50vol. %顆粒的顆粒尺寸小于所述值。d5(l也指基于平均體積的晶粒尺寸。同樣地，d1(l是指某一顆粒尺寸值，要使得IOvol. %顆粒的顆粒尺寸小于所述值。確定d1(l和d5(l的優(yōu)選方法是激光衍射，優(yōu)選使用Malvern設備。確定d1(1和d5(1的合適裝置是可從Malvern UK的 Malvern InstrumentsLtd.獲得的Malvern顆粒尺寸儀^OOC,例如采用f = 300mm的物鏡和14. 30mm的光束長度。有利地，可以使用多分散分析模型。我們發(fā)現具有改善的流動能力、體積密度和/或堆積密度的結晶粉末優(yōu)選地具有增大的d50。本發(fā)明還提供d5(1大于10 μ m、優(yōu)選大于20 μ m、更優(yōu)選大于30 μ m、更優(yōu)選大于 35 μ m、更優(yōu)選大于40 μ m的三水羥氨芐青霉素結晶粉末。對于d5(l，沒有具體的上限。本發(fā)明的結晶粉末的d5(l可以小于150μπι，例如小于ΙΟΟμπι。本發(fā)明的結晶粉末優(yōu)選具有增大的d1(1，d10優(yōu)選大于3 μ m、優(yōu)選大于5 μ m、更優(yōu)選大于8 μ m、更優(yōu)選大于10 μ m。對于本發(fā)明的結晶粉末的d1(l，沒有具體的上限。本發(fā)明的結晶粉末的d1(l可以小于50 μ m。本發(fā)明還提供了一種包括篩分本發(fā)明的結晶粉末的方法。這使結晶粉末的物理性質得到更進一步的改善。優(yōu)選地，應用噴氣篩分。本發(fā)明的結晶粉末可以有利地用于藥物組合物的制備。本發(fā)明的結晶粉末可以有利地與藥學上可接受的輔劑和/或第二藥物活性劑混合。例如，本發(fā)明的結晶粉末例如可以與相對于該結晶粉末和輔劑的總重量在0和50wt% 之間、優(yōu)選0和40wt %之間、優(yōu)選0和30wt %之間、更優(yōu)選0和20wt %之間、優(yōu)選大于Iwt % 的輔劑混合。例如，本發(fā)明的結晶粉末可以與鹽形式、優(yōu)選鉀鹽形式的棒酸混合，羥氨芐青霉素與棒酸的重量比優(yōu)選在1 1和15 1之間、優(yōu)選在2 1和10 1之間、優(yōu)選在 4 1和8 1之間。這些重量比是對無水羥氨芐青霉素和酸形式的棒酸鹽計算出的。因此，本發(fā)明還涉及通過包括將本發(fā)明的結晶粉末與輔劑和/或第二藥物活性劑混合的方法而可獲得的混合物。本發(fā)明還提供包含(i)本發(fā)明的結晶粉末和(ii)輔劑和/或第二藥物活性劑的混合物。作為第二藥物活性劑，優(yōu)選使用鹽形式的棒酸、優(yōu)選是鉀鹽形式的棒酸。作為輔劑，可以使用例如填充劑、干粘合劑、崩解劑、潤濕劑、濕粘合劑、潤滑劑、流動劑等等。輔劑的例子是乳糖、淀粉、斑脫土、碳酸鈣、甘露醇、微晶纖維素、聚山梨醇酯、月桂基硫酸鈉、羧甲基纖維素Na、藻酸鈉、硬脂酸鎂(magnesium sterarate)、二氧化硅、滑石。優(yōu)選地，該混合物含有在0和50wt %之間、優(yōu)選0和40wt %之間、優(yōu)選0和30wt % 之間、更優(yōu)選0和20wt%之間、優(yōu)選大于的軸劑。這些重量百分比是相對于三水羥氨芐青霉素和輔劑的總重量給出的。羥氨芐青霉素與棒酸的重量比優(yōu)選在1 1和15 1之間、優(yōu)選在2 1和10 1 之間、優(yōu)選在4 1和8 1之間。這些重量比是以無水羥氨芐青霉素和酸形式的棒酸鹽計算的。本發(fā)明的結晶粉末可以有利地用于填充藥用膠囊，例如明膠膠囊。因此，本發(fā)明也涉及含有本發(fā)明的結晶粉末的膠囊或者含有本發(fā)明的混合物的膠囊?？梢砸匀魏芜m合的方式將本發(fā)明的結晶粉末或者本發(fā)明的混合物裝填到膠囊內。技術人員可以理解，將材料填充到膠囊內可以包括形成該材料的栓塞(plug)，所述栓塞由該材料松散地組成。技術人員能夠理解到，含有本發(fā)明的結晶粉末或者混合物的膠囊也包括含有本發(fā)明的結晶粉末或者混合物的栓塞的膠囊。本發(fā)明還涉及將本發(fā)明的結晶粉末或者本發(fā)明的混合物用于填充膠囊或者制備片劑的應用。本發(fā)明還涉及填充膠囊的方法，包括將本發(fā)明的結晶粉末可選地與輔劑和/或第二藥物活性劑組合裝填進膠囊內。本發(fā)明還涉及包括將本發(fā)明的結晶粉末與藥學上可接受輔劑、以及可選的第二藥物活性劑混合，并將所得的混合物裝填入膠囊的方法。我們發(fā)現本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素結晶粉末改善的流動性質方便了例如干和濕成粒、團聚、片劑形成等工藝。因此，本發(fā)明還提供了一種包括壓縮本發(fā)明的結晶粉末或者壓縮本發(fā)明的混合物以制造壓縮產品的方法。該壓縮產品例如可以是粒劑或者片劑。本發(fā)明還涉及包含壓縮形式的結晶粉末或者壓縮形式的本發(fā)明的混合物的粒劑或者片劑。本發(fā)明還涉及一種制備粒劑的方法，該方法包括將本發(fā)明的結晶粉末或者本發(fā)明的混合物可選地與輔劑和/或第二藥物活性劑組合裝填入輥式壓實機以制備壓實物；以及研磨該壓實物以制造粒劑。制造的粒劑可被有利地篩分，以獲得期望的顆粒尺寸分布。本發(fā)明還涉及可通過此方法獲得的粒劑。本發(fā)明還涉及一種制備粒劑的方法，該方法包括將本發(fā)明的結晶粉末或者本發(fā)明的混合物與粘合劑混合，該粘合劑例如溶解在潤濕液中；在濕或干的同時壓實晶體；將得到的壓實物通過篩子成粒。本發(fā)明還涉及可通過此方法獲得的粒劑。本發(fā)明還涉及一種方法，該方法包括由本發(fā)明的結晶粉末或者由本發(fā)明的混合物形成糊；在10°c至80°C的溫度下捏和該糊；在雙螺桿擠出機中擠出該糊，以及如果需要，干燥所得的粒劑。本發(fā)明還涉及可通過此方法獲得的粒劑。本發(fā)明還涉及一種包括壓縮本發(fā)明的粒劑可選地與輔劑和/或第二藥物活性劑的混合物以制造片劑的方法。本發(fā)明還涉及可通過此方法獲得的片劑。本發(fā)明還提供了一種包括將本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素結晶粉末與另一物理形式的羥氨芐青霉素，優(yōu)選是包含三水羥氨芐青霉素的粒劑進行混合的方法。本發(fā)明還提供一種混合物，該混合物包含(i)本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素粉末和(ii)另一物理形式的三水羥氨芐青霉素，優(yōu)選是包含三水羥氨芐青霉素的粒劑。在一個實施方案中，此混合物不含輔劑。在一個實施方案中，此混合物包含輔劑和/或第二藥物活性劑?；旌衔镏?要混合的)含三水羥氨芐青霉素的粒劑可以是任何適合的粒劑，例如d5(1在100和1000 μ m之間。 粒劑的d5(l優(yōu)選地通過進行篩分析來確定。該粒劑可以包含例如至少90wt%的三水羥氨芐青霉素，優(yōu)選至少95wt%、更優(yōu)選至少98wt%的三水羥氨芐青霉素。優(yōu)選地，粒劑中不含輔劑。粒劑可以通過任何適當的工藝獲得，在工藝中，例如通過輥壓、團聚、擠出、聚集、濕或干成?；旌戏勰?，形成粒劑。本發(fā)明的一方面，本發(fā)明的結晶粉末具有高的溶解速率。優(yōu)選地，本發(fā)明的結晶粉末的T85%小于55分鐘，優(yōu)選小于50分鐘，優(yōu)選小于40分鐘，優(yōu)選小于30分鐘，優(yōu)選小于 25分鐘，優(yōu)選小于20分鐘。Τ85%例如可以大于5分鐘。如這里所用的，Τ85%是指在37°C的 900ml水中溶解85wt%預定量(基于500mg無水的羥氨芐青霉素)的三水羥氨芐青霉素所需的時間。T85%的確定優(yōu)選在如USP 27、“羥氨芐青霉素膠囊”章中所定義的的條件下進行， 包括使用裝置1，應用IOOrpm的攪拌速率(USP 27，第711段)。優(yōu)選地，定期取樣，如每隔 5分鐘，以通過紫外吸收來確定溶解的羥氨芐青霉素的量。未發(fā)現體積密度大于0. 45g/ml 的已知三水羥氨芐青霉素產品，例如體積密度大于0. 45g/ml的三水羥氨芐青霉素粒劑，具有如此高的溶解速率。因此，本發(fā)明還涉及三水羥氨芐青霉素產品，所述產品具有(i)小于55分鐘、優(yōu)選小于50分鐘、優(yōu)選小于40分鐘、優(yōu)選小于30分鐘、優(yōu)選小于25分鐘的T85% ；和(ii)大于0. 45g/ml、優(yōu)選大于0. 5g/ml、更優(yōu)選大于0. 55g/ml的體積密度。對于體積密度，沒有具體的上限。體積密度可以小于0. 8g/ml，例如小于0. 7g/ml。T85%例如可以大于5分鐘。本發(fā)明還涉及三水羥氨芐青霉素產品，所述產品具有(i)小于55分鐘、優(yōu)選小于50分鐘、優(yōu)選小于40分鐘、優(yōu)選小于30分鐘、優(yōu)選小
于25分鐘的T85% ；和
(ii)大于0. 6g/ml、優(yōu)選大于0. 7g/ml、更優(yōu)選大于0. 8g/ml的堆積密度。對于堆積密度，沒有具體的上限。堆積密度可以小于1. 2g/ml，例如小于1. lg/ml，例如小于1. Og/ ml ο本發(fā)明還涉及三水羥氨芐青霉素產品，所述產品具有(i)小于55分鐘、優(yōu)選小于50分鐘、優(yōu)選小于40分鐘、優(yōu)選小于30分鐘、優(yōu)選小
于25分鐘的T85% ；和(ii)體積密度和堆積密度要使得dt/db比低于1. 7、優(yōu)選低于1. 6、優(yōu)選低于1. 5、 優(yōu)選低于1.45，其中dt=堆積密度，db=體積密度。這使流動能力得以改善。對于比率dt/ db，沒有具體的下限。比率dt/db可以高于1.05，例如高于1. 1。本發(fā)明還涉及三水羥氨芐青霉素產品，所述產品具有(i)小于55分鐘、優(yōu)選小于50分鐘、優(yōu)選小于40分鐘、優(yōu)選小于30分鐘、優(yōu)選小
于25分鐘的T85% ；和(ii)體積密度和堆積密度要使得如由((dt-db)/dt)*100%所定義的壓縮指數低于 40%、優(yōu)選低于35%，更優(yōu)選低于30%。這使流動能力得以改善。對于壓縮指數，沒有具體的下限。壓縮指數例如可高于10%。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素產品具有上述優(yōu)選值的體積密度、堆積密度、以上結合提到的dt/db比和壓縮指數。本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素產品可以是任何合適形式的三水羥氨芐青霉素?？梢岳斫?，三水羥氨芐青霉素產品可能還含有某些雜質。優(yōu)選地，三水羥氨芐青霉素產品包含至少90wt%、優(yōu)選至少95wt%、更優(yōu)選至少98wt%的三水羥氨芐青霉素。這些重量百分比是相對于產品重量給出的。優(yōu)選地，本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素產品不含輔劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的產品是本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素結晶粉末。在另一個實施方案中，本發(fā)明的產品是混合物，該混合物包含(i)三水羥氨芐青霉素粉末，優(yōu)選是本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素結晶粉末和(ii)另一物理形式的三水羥氨芐青霉素，優(yōu)選是包含三水羥氨芐青霉素的粒劑。 本發(fā)明還提供了一種包括將三水羥氨芐青霉素粉末，優(yōu)選本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素結晶粉末，與另一物理形式的羥氨芐青霉素，優(yōu)選是包含三水羥氨芐青霉素的粒劑進行混合以獲得本發(fā)明產品的方法。選擇要混合的三水羥氨芐青霉素和粒劑的量以實現優(yōu)選組合的τ85%和體積密度、堆積密度、dt/db比和/或壓縮指數。混合物中(要混合)的三水羥氨芐青霉素粉末可以是例如d5(l在1 μ m和100 μ m之間的粉末。本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素結晶粉末是優(yōu)選的?；旌衔镏?要混合)的含有三水羥氨芐青霉素的粒劑可以是任何合適的粒劑，例如d5(1在100和IOOOym之間的粒劑。粒劑的d5(1優(yōu)選地通過進行篩分析來確定。粒劑可以包含例如至少90wt%的三水羥氨芐青霉素，優(yōu)選至少95wt%、更優(yōu)選至少98wt%的三水羥氨芐青霉素。優(yōu)選地，粒劑中不含輔劑。粒劑可以通過任何適當工藝獲得，在工藝中，例如通過輥壓、團聚、擠出、聚集、濕或干成粒來混合粉末以形成粒劑。本發(fā)明的產品可以有利地用于藥物組合物的制備。本發(fā)明的產品可以有利地與藥學上可接受輔劑和/或第二藥物活性劑混合。本發(fā)明的產品可以與例如相對于產品與輔劑總重量在0和50wt%之間、優(yōu)選0和40wt%之間、優(yōu)選0和30wt%之間、更優(yōu)選0和20wt%之間、優(yōu)選大于的輔劑混合。本發(fā)明的產品可以與例如鹽形式、優(yōu)選鉀鹽形式的棒酸混合，羥氨芐青霉素與棒酸的重量比優(yōu)選在1 1 和15 1之間、優(yōu)選在2 1和10 1之間、優(yōu)選在4 1和8 1之間。這些重量比是以無水羥氨芐青霉素和酸形式的棒酸鹽計算的。因此，本發(fā)明還涉及可通過包括將本發(fā)明的產品與輔劑和/或第二藥物活性劑進行混合的方法而獲得的混合物。本發(fā)明還提供了包含(i)本發(fā)明的產品和(ii)輔劑和/或第二藥物活性劑的混合物。作為第二藥物活性劑，優(yōu)選使用鹽形式的棒酸、優(yōu)選是鉀鹽形式的棒酸。作為輔劑，可以使用例如填充劑、干粘合劑、崩解劑、潤濕劑、濕粘合劑、潤滑劑、流動劑等等。輔劑的例子是乳糖、淀粉、斑脫土、碳酸鈣、甘露醇、微晶纖維素、聚山梨醇酯、月桂基硫酸鈉、羧甲基纖維素Na、藻酸鈉、硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石。優(yōu)選地，該混合物含有0和50wt %之間、優(yōu)選0和40wt %之間、優(yōu)選0和30wt %之間、更優(yōu)選0和20wt%之間、優(yōu)選大于的輔劑。這些重量百分比是相對于三水羥氨芐青霉素和輔劑的總重量給出的。羥氨芐青霉素與棒酸的重量比優(yōu)選在1 1和15 1之間、優(yōu)選在2 1和10 1 之間、優(yōu)選在4 1和8 1之間。這些重量比是以無水羥氨芐青霉素和酸形式的棒酸鹽計算的。本發(fā)明的產品可以有利地用于裝填藥用膠囊，例如明膠膠囊。因此，本發(fā)明也涉及含有本發(fā)明產品的膠囊或者含有本發(fā)明混合物的膠囊?？梢砸匀魏芜m合的方式將本發(fā)明的產品或者本發(fā)明的混合物裝填入膠囊。技術人員可以理解，將材料裝填到膠囊內可以包括形成該材料的栓塞，所述栓塞由該材料松散地組成。技術人員能夠理解，含有本發(fā)明的產品或者混合物的膠囊也包括含有本發(fā)明的產品或者混合物的栓塞的膠囊。本發(fā)明還涉及將本發(fā)明的產品或者本發(fā)明的混合物用于填充膠囊或者制備片劑的應用。本發(fā)明還涉及填充膠囊的方法，包括將本發(fā)明的產品可選地與輔劑和/或第二藥物活性劑組合裝填入膠囊。本發(fā)明還涉及一種包括將本發(fā)明的產品與藥學上可接受輔劑、 以及可選的第二藥物活性劑混合，并將所得的混合物裝填入膠囊的方法。我們發(fā)現本發(fā)明產品的改善的流動性質方便了例如干和濕成粒、團聚、片劑形成等工藝。因此，本發(fā)明還提供了一種包括壓縮本發(fā)明的產品或者壓縮本發(fā)明的混合物以制造壓縮產品的方法。該壓縮產品例如可以是粒劑或者片劑。本發(fā)明還涉及包含壓縮形式的本發(fā)明產品或者壓縮形式的本發(fā)明混合物的粒劑或者片劑。本發(fā)明還涉及一種制備粒劑的方法，該方法包括將本發(fā)明的產品或者本發(fā)明的混合物可選地與輔劑和/或第二藥物活性劑組合裝填入輥式壓實機以制備壓實物；以及研磨該壓實物以制造粒劑。制造的粒劑可被有利地篩分以獲得期望的顆粒尺寸分布。本發(fā)明還涉及通過此方法可獲得的粒劑。本發(fā)明還涉及一種制備粒劑的方法，該方法包括將本發(fā)明的產品或者本發(fā)明的混合物與粘合劑混合，該粘合劑例如溶解在潤濕液中；在濕或干的同時壓實晶體；將得到的壓實物通過篩子成粒。本發(fā)明還涉及通過此方法可獲得的粒劑。本發(fā)明還涉及一種方法，該方法包括由本發(fā)明的產品或者由本發(fā)明的混合物形成糊；在10°c至80°C的溫度下捏和該糊；在雙螺桿擠出機內擠壓該糊；以及如果需要，干燥所得的粒劑。本發(fā)明還涉及通過此方法可獲得的粒劑。
本發(fā)明還涉及一種包括壓縮本發(fā)明的粒劑和可選的與輔劑和/或第二藥物活性劑的混合物以制造片劑的方法。本發(fā)明還涉及通過此方法可獲得的片劑。三水羥氨芐青霉素結晶粉末可以通過如下方法得到制備含有溶解的羥氨芐青霉素的溶液，從所述溶液中結晶出三水羥氨芐青霉素以形成晶體，從所述溶液中分離出該晶體，干燥所分離的晶體。如這里所用的，術語結晶粉末包括但不限于通過此方法獲得的和/ 或可獲得的干燥產品。令人驚奇地發(fā)現，具有改善的流動性質、特別是高體積密度和/或高堆積密度的結晶粉末可以通過選擇結晶、分離和/或干燥的條件而獲得。已發(fā)現，具有改善的流動性質、特別是高體積密度和/或高堆積密度的結晶粉末的制備優(yōu)選地包括在使得干燥晶體具有增大的顆粒尺寸、特別是增大的d5(l和/或d1(l的條件下進行特別是結晶、分離和干燥的工藝。優(yōu)選的結晶條件可以包括較長的停留時間、較低濃度的羥氨芐青霉素水溶液、較低濃度的蛋白質水溶液和/或使用高純度的水溶液。更優(yōu)選的條件在下文中描述。還發(fā)現，特別是對于具有增大尺寸的晶體，機械沖擊的程度，例如在結晶、分離和 /或干燥過程中會影響體積密度和堆積密度。如果晶體例如在干燥和/或分離或者晶體傳輸過程中受到機械力，則令人驚奇地發(fā)現與沒有機械沖擊的情況相比，體積密度和堆積密度都增大了。然而，如果該機械力過大，則發(fā)現體積密度和堆積密度降低。分離過程中的機械沖擊例如可以在離心期間獲得。干燥過程中的機械沖擊例如可以通過使用接觸式干燥機，例如Vrieco-Nauta接觸式干燥機或者快速干燥機而獲得。機械沖擊也可以通過采用氣體輸送，例如將三水羥氨芐青霉素從分離步驟氣體輸送到干燥步驟而獲得。雖然不希望受限于任何科學理論，但認為有限程度的機械沖擊會具有使較大的針狀晶體破裂的效果，因而導致體積密度和/或堆積密度增大。然而，認為過大程度的機械力會產生過細的晶體，因而降低了體積密度和/或堆積密度。利用本發(fā)明提出的這種觀點并通過改變機械力，技術人員能夠發(fā)現實現最佳體積密度和/或堆積密度的條件。因此，本發(fā)明提供了一種制備三水羥氨芐青霉素結晶粉末的方法，所述方法包括 從含有溶解的羥氨芐青霉素的溶液中結晶出三水羥氨芐青霉素；從所述溶液中分離出晶體；干燥所分離出的晶體；其中，該方法，優(yōu)選結晶、分離和/或干燥在所得結晶粉末的體積密度大于0. 45g/ml、優(yōu)選大于0. 5g/ml、更優(yōu)選大于0. 55g/ml的條件下進行。對于體積密度，沒有具體的上限。該方法，優(yōu)選結晶、分離和/或干燥例如可以在體積密度小于0. Sg/ ml、例如小于0. 7g/ml的條件下進行。本發(fā)明還提供了一種制備三水羥氨芐青霉素結晶粉末的方法，所述方法包括從含有溶解的羥氨芐青霉素的溶液中結晶出三水羥氨芐青霉素；從所述溶液中分離出晶體； 干燥所分離出的晶體；其中，該方法，優(yōu)選結晶、分離和/或干燥在所得結晶粉末的堆積密度大于0.6g/ml、優(yōu)選大于0. 7g/ml、更優(yōu)選大于0.8g/ml的條件下進行。對于堆積密度，沒有具體的上限。該方法，優(yōu)選結晶、分離和/或干燥例如可以在堆積密度小于1. 2g/ml、例如小于1. lg/ml、例如小于1. Og/ml的條件下進行。本發(fā)明還提供了一種制備三水羥氨芐青霉素結晶粉末的方法，所述方法包括從含有溶解的羥氨芐青霉素的溶液中結晶出三水羥氨芐青霉素；從所述溶液中分離出晶體； 干燥所分離出的晶體；其中，該方法，優(yōu)選結晶、分離和/或干燥在所得結晶粉末的dt/db比低于1. 7、優(yōu)選低于1. 6、優(yōu)選低于1. 5、優(yōu)選低于1. 45的條件下進行，其中dt =堆積密度， db=體積密度。對于該比率，沒有具體的下限。該方法，優(yōu)選結晶、分離和/或干燥例如可以在dt/db比高于1. 05，例如高于1. 1的條件下進行。本發(fā)明還提供一種制備三水羥氨芐青霉素結晶粉末的方法，所述方法包括從含有溶解的羥氨芐青霉素的溶液中結晶出三水羥氨芐青霉素；從所述溶液中分離出晶體；干燥所分離出的晶體；其中，該方法，優(yōu)選結晶、分離和/或干燥在如((dt-db)/dt)*100%所定義的壓縮指數低于40%、優(yōu)選低于35%、更優(yōu)選低于30%的條件下進行，其中dt =堆積密度，db=體積密度。對于壓縮指數，沒有具體的下限。壓縮指數例如可高于10%。本發(fā)明還提供了一種制備三水羥氨芐青霉素結晶粉末的方法，所述方法包括從含有溶解的羥氨芐青霉素的溶液中結晶出三水羥氨芐青霉素；從所述溶液中分離出晶體； 干燥所分離出的晶體；其中，該方法，優(yōu)選結晶、分離和/或干燥在所得結晶粉末的d5(l大于 10 μ m、優(yōu)選大于20 μ m、更優(yōu)選大于30 μ m、特別大于35 μ m、更優(yōu)選大于40 μ m的條件下進行。對于d5(l，沒有具體的上限。該方法，優(yōu)選結晶、分離和/或干燥例如可以在所得結晶粉末的d5(1小于150 μ m、例如小于100 μ m的條件下進行。優(yōu)選地，該方法，優(yōu)選結晶、分離和/ 或干燥在干燥晶體的d1(1大于3 μ m、優(yōu)選大于5 μ m、更優(yōu)選大于8 μ m、更優(yōu)選大于10 μ m的條件下進行。對于d1(l，沒有具體的上限。該方法，優(yōu)選結晶、分離和/或干燥可以在所得結晶粉末的d1(l小于50 μ m的條件下進行?？捎脕肀硎井a品干燥程度的水分活度可以具有任何合適的值。干燥可以在使所得三水羥氨芐青霉素結晶粉末具有例如高于0. 05、例如高于0. 1、例如高于0. 15、例如高于0. 2、例如高于0. 25、例如高于0. 3、例如低于0. 7、例如低于0. 6、例如低于0. 5的水分活度下進行。本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素結晶粉末的水分活度可以例如高于0. 05、例如高于 0. 1、例如高于0. 15、例如高于0. 2、例如高于0. 25、例如高于0. 3。本發(fā)明的三水羥氨芐青霉素結晶粉末的水分活度可以例如低于0. 7、例如低于0. 6、例如低于0. 5。這些值指的是 25°C下測得的水分活度。已知水分活度定義為平衡相對濕度除以100%。確定樣品水分活度的優(yōu)選方法是將定量的樣品放到較小體積的封閉室中，測量作為時間函數的相對濕度， 直至相對濕度已為常數(例如30分鐘后)，后者即為該樣品的平衡相對濕度。優(yōu)選地，使用 Novasina TH200 Thermoconstanter，其樣品托架體積為12ml并在其中裝有3g樣品。優(yōu)選地，根據本發(fā)明，制備三水羥氨芐青霉素結晶粉末的方法包括通過在固定在載體上的酶的存在下，將6-氨基青霉酸或其鹽與活化形式的對羥苯基甘氨酸反應來制備羥氨芐青霉素；形成含羥氨芐青霉素的水溶液，所述水溶液含有鹽酸；和從所述水溶液中結晶出三水羥氨芐青霉素。優(yōu)選地，從其中結晶出三水羥氨芐青霉素的溶液是水溶液?？梢允褂萌魏芜m合的水溶液。適合的水溶液包括其中水與有機溶劑的重量比在100 0和70 30之間、優(yōu)選在100 0禾口 80 20之間、優(yōu)選在100 0禾口 90 10之間、優(yōu)選在100 0禾口 95 5 之間、優(yōu)選在100 0和99 1之間的溶液。優(yōu)選地，從其中結晶出三水羥氨芐青霉素的溶液每1，000, 000重量份的羥氨芐青霉素(羥氨芐青霉素的總濃度，不論是否以溶解的形式)含有少于200重量份的蛋白質，優(yōu)選少于100重量份的蛋白質，更優(yōu)選少于50重量份的蛋白質，更優(yōu)選少于35重量份的蛋白質。
優(yōu)選地，從其中結晶出三水羥氨芐青霉素的溶液是羥氨芐青霉素濃度(羥氨芐青霉素總濃度，不論是否以溶解的形式)小于0. 6mol/l，優(yōu)選小于0. 5mol/l，更優(yōu)選小于 0. 4mol/l，更優(yōu)選小于0. 3mol/l的水溶液。從其中結晶出三水羥氨芐青霉素的水溶液優(yōu)選為含鹽酸或者氯化物的溶液。從其中結晶出三水羥氨芐青霉素的水溶液優(yōu)選地對于每摩爾羥氨芐青霉素(羥氨芐青霉素總濃度，不論是否以溶解的形式)包含在0. 9mol和5mol之間的鹽酸或者氯化物，優(yōu)選在
0.9mol和3mol之間的鹽酸或者氯化物，更優(yōu)選在0. 9mol和1. 5mol之間的鹽酸或者氯化物。從其中結晶出羥氨芐青霉素的水溶液優(yōu)選地對于每摩爾羥氨芐青霉素包含多于1. Omol 的鹽酸或者氯化物。優(yōu)選地，在2和7之間，優(yōu)選在3和6之間的pH值下從水溶液中結晶出三水羥氨芐青霉素。優(yōu)選地，該方法包括在PH值優(yōu)選在2和5之間、優(yōu)選在3和4之間的第一步驟中，以及在PH值高于第一步驟的pH值，優(yōu)選在4和7之間，優(yōu)選在4. 5和6之間的第二步驟中從水溶液中結晶出三水羥氨芐青霉素。優(yōu)選地，在5°C和40°C之間，優(yōu)選在10°C和30°C之間，更優(yōu)選在15°C和25°C之間的溫度下從水溶液中結晶出三水羥氨芐青霉素。從其中結晶出三水羥氨芐青霉素的溶液可以以任何合適的方式制備。含有溶解的羥氨芐青霉素的水溶液可以通過溶解三水羥氨芐青霉素來制備?？梢詫⑷u氨芐青霉素加到溶液中，并使所加入的三水羥氨芐青霉素溶解。也可以通過直接在溶液中形成三水羥氨芐青霉素晶體，并使三水羥氨芐青霉素晶體溶解在水性懸浮液中來制備所述懸浮液。在制備羥氨芐青霉素的方法中，該方法優(yōu)選地包括制備含有溶解的羥氨芐青霉素的水溶液， 所述水溶液的羥氨芐青霉素濃度小于0. 6mol/l、優(yōu)選小于0. 5mol/l、更優(yōu)選小于0. 4mol/
1、更優(yōu)選小于0.3mol/l。該方法優(yōu)選地包括制備含有溶解的羥氨芐青霉素的水溶液，所述水溶液具有在0和1. 5之間、優(yōu)選在0. 5和1. 2之間的pH值。羥氨芐青霉素的溶解可以以任何合適的方式進行，例如通過加入酸，優(yōu)選通過加鹽酸到含有三水羥氨芐青霉素晶體的水性懸浮液中。對于每摩爾羥氨芐青霉素，可以加入的酸，優(yōu)選鹽酸的量在0. 9mol和5mol 之間，優(yōu)選在0. 9mol和3mol之間，更優(yōu)選在0. 9mol和1. 5mol之間。優(yōu)選對于每摩爾羥氨芐青霉素加入的鹽酸多于1. Omol0在一個優(yōu)選實施方案中，該方法包括在少于60分鐘、優(yōu)選少于30分鐘、更優(yōu)選少于15分鐘、更優(yōu)選少于10分鐘、更優(yōu)選少于8分鐘內保持(水) 溶液或者(水性)懸浮液的PH值小于1.5、優(yōu)選小于1.2，因為這可以提高羥氨芐青霉素的純度。優(yōu)選地，該方法包括使用快速混合器，例如靜態(tài)混合器將水溶液或者水性懸浮液與酸進行混合。這可以減少水溶液或者水性懸浮液保持低PH值的時間。酸與水性懸浮液的混合可以在任何適合的溫度下進行，例如高于_5°C，例如高于5°C，例如高于10°C，例如高于 15°C，例如低于50°C，例如低于40°C。優(yōu)選地，該方法包括在所述結晶之前過濾溶液。優(yōu)選地，該方法包括過濾含有溶解的羥氨芐青霉素的水溶液，所述水溶液優(yōu)選地具有在0和1. 5 之間、優(yōu)選在0. 5和1. 2之間的pH值。該溶液可以通過任何適合的過濾器。優(yōu)選地，使用孔尺寸小于40 μ m、優(yōu)選小于20 μ m、優(yōu)選小于10 μ m和更優(yōu)選小于5 μ m的過濾器。通過提高pH值，例如通過加入堿，例如NaOH，三水羥氨芐青霉素可以有利地從所述水溶液中結晶出。結晶可以間歇或者連續(xù)地進行。當該工藝過程間歇進行時，優(yōu)選向水溶液中添加晶種。優(yōu)選地，結晶連續(xù)地進行。優(yōu)選地通過在水性反應介質中、在酶的存在下將6-氨基青霉酸或其衍生物，例如 6-氨基青霉酸的鹽與選自活化形式的對羥苯基甘氨酸的?；瘎┓磻獊碇苽淞u氨芐青霉素。 活化形式的對羥苯基甘氨酸優(yōu)選為對羥苯基甘氨酸的酯或者酰胺。合適的酯包括例如1至 4烷基酯，例如甲酯、乙酯、正丙酯或異丙酯。也可以使用二醇酯，例如乙二醇酯?？梢允褂迷?CONH2基團中未被取代的酰胺。酶可以是任何具有水解活性的酶(水解酶)。酶可以例如是?；D移酶、特別是青霉素G?；D移酶，酰胺酶或者酯酶。酶可以從各種天然的微生物，如真菌和細菌中分離出。已發(fā)現的產生青霉素?；D移酶的生物體例如是醋酸桿菌屬、氣單胞菌屬、產堿基因 (Alcaligenes)、白扁絲霉(aphanocladium)、芽孢桿菌屬sp.、頭孢霉屬、埃希氏菌屬、黃桿菌屬、克呂沃爾氏菌屬、枝動桿菌屬、精蛋白桿菌屬、假單胞桿菌屬或者黃單胞菌屬。在酶的存在下制備羥氨芐青霉素的方法在W0-A-9201061、W0-A-9417800、 W0-A-9704086, W0-A-9820120, EP-A-771357中有描述，通過引用將其內容結合于此。反應可以在任何合適的pH值下進行，優(yōu)選pH值在5和9之間，優(yōu)選在5. 5和8之間，更優(yōu)選在6和7. 5之間。反應可以在任何適合的溫度下進行，例如溫度在0°C和40°C之間，優(yōu)選在0°C和30°C之間，更優(yōu)選在0°C和15°C之間。所形成的羥氨芐青霉素可以在反應進行的條件下結晶。羥氨芐青霉素的結晶可以例如在5和8之間、優(yōu)選在5. 5和7. 5之間的pH值下進行。優(yōu)選地，酶是固定在載體上的酶?？梢允褂萌魏芜m合的載體。優(yōu)選地，該載體包含膠凝劑和含有游離氨基的聚合體。優(yōu)選地，聚合體選自藻酸胺、殼聚糖、果膠或者聚乙烯亞胺。優(yōu)選地，膠凝劑是明膠。此載體及其制備在EP-A-222462和W0-A-9704086中有描述。 在固定化之前，優(yōu)選用離子交換色譜純化分離出的酶。優(yōu)選地，酶是固定在載體上的酶，并且該方法優(yōu)選地包括將包含所形成的羥氨芐青霉素的產品從固定化酶上分離。所述從固定化酶上分離產品可以通過使用任何適合的方法進行，例如通過利用重力或者對固定化酶的主要部分不可滲透的濾篩。優(yōu)選地，從固定化酶分離出的產品對于每1，000, 000重量份的羥氨芐青霉素含有少于200重量份的蛋白質， 優(yōu)選少于100重量份蛋白質、更優(yōu)選少于50重量份蛋白質、更優(yōu)選少于35重量份蛋白質。 這優(yōu)選地通過使用充分固定在載體上的酶以避免少量的蛋白質與三水羥氨芐青霉素分離來實現。這樣的優(yōu)點是最終得到的三水羥氨芐青霉素對于每1，000，000重量份的羥氨芐青霉素含有少于200重量份的蛋白質、優(yōu)選少于100重量份蛋白質、更優(yōu)選少于50重量份蛋白質、更優(yōu)選少于35重量份蛋白質。從固定化酶分離出的產品可以是含溶解形式的羥氨芐青霉素的水溶液。從固定化酶分離出的產品也可以是濕餅(wetcake)。所分離的產品優(yōu)選是包含三水羥氨芐青霉素晶體的水性懸浮液。優(yōu)選地，該方法包括溶解所述三水羥氨芐青霉素晶體以形成含有溶解的羥氨芐青霉素的水溶液。本發(fā)明還涉及通過本發(fā)明的方法可獲得的三水羥氨芐青霉素結晶粉末。通過下面非限制性的實施例將進一步闡明本發(fā)明。實施例和對比實驗實施例I-V固定化酶的制備
如W0-A-9212782中所述的，分離出大腸桿菌青霉素酰基轉移酶，用離子交換色譜進行純化，并如EP-A-222462和W0-A-9704086中所述的進行固定化。對于青霉素G酰基轉移酶的活度采用如下定義一個單位(U)對應于在標準條件下(IOOg. Γ1青霉素G鉀鹽，0. 05M磷酸鉀緩沖液，PH值8. 0，28°C )，每分鐘水解1微摩爾青霉素G的酶的量。賄輔籠_臘將162. 2g 6-APA(6-氨基青霉酸)和184. 8g HPGM (D (-)-對羥苯基甘氨酸甲酯) 懸浮于450ml水中。冷卻該懸浮液至10°C。向此反應混合物中加入32850單位的固定化青霉素酰基轉移酶，并加水至最終體積為1500ml。攪拌該混合物6小時。在反應過程中，pH 值升至6. 9，反應結束時pH值已降至6. 2。向此混合物中加入750ml水，在2小時內用篩子 (篩孔為100微米)過濾該懸浮液，以分離掉固定化酶。將所得的含有三水羥氨芐青霉素晶體的懸浮液冷卻至0°C。該懸浮液含有相對于三水羥氨芐青霉素少于50ppm的蛋白質(對于每1，000，000重量份的三水羥氨芐青霉素少于50重量份蛋白質)。使用靜態(tài)混合器將如上所得的水中含有羥氨芐青霉素的水性懸浮液(每升懸浮液中有IOOg三水羥氨芐青霉素)與32wt%的HCL溶液混合(在25°C的溫度下)，從而得到 PH值為1的溶液。在靜態(tài)混合器中的停留時間為1. 5分鐘。將所得的酸性溶液泵吸通過兩個過濾器，第一過濾器的孔隙為40 μ m，第二過濾器的孔隙為4. 5 μ m。在過濾器中的停留時間約為3分鐘。將該酸性經過濾的溶液進料至通過加入8M NaOH溶液而pH值保持為3. 7 的第一攪拌釜中。該第一釜內的溫度在17°C和23°C之間。在第一釜內的停留時間為45分鐘。將第一釜中的物料進料至通過加入SMNaOH溶液而pH值保持為5. 0的第二攪拌釜中。 第二攪拌釜內的溫度在17°C和23°C之間。在第二攪拌釜內的停留時間為15分鐘。將第二攪拌釜內的物料進料至溫度保持在1°C至5°C的第三攪拌釜中，在第三攪拌釜內的停留時間大于4小時。將第三攪拌釜的物料進料至反濾離心機，以分離出羥氨芐青霉素晶體，從而得到含有86wt%固體物料的濕濾餅。用水洗滌該濕濾餅，并將其氣體輸送至錐形真空接觸式干燥器(Vrieco-Nauta)，在其中在30°C至40°C的溫度、30mbar的壓力下干燥7小時。顆粒尺寸分布、體積密度和堆積密度的測量使用Malvern顆粒尺寸儀2600C確定來自混合器的樣品的顆粒尺寸分布(包括d1(1 和d5Q)，該顆粒尺寸儀2600C具有f = 300mm的物鏡，Malvern樣品測量單元PSl和Malvern 干粉進樣器PS64。光束長度為14.30mm。使用多分散分析模型。體積密度按USP 24的方法I (第1913頁)來確定。堆積密度按USP 24的方法II (第1914頁)來確定。利用上述方法制備五批不同的料。表1示出了所得晶體的堆積密度、體積密度、d5(l 禾口 d1(|0實施例VI將實施例V的粉末進行噴氣篩分(由Hosakava Alpine制造的200 LS-N噴氣篩)。 使用75 μ m的濾篩進行篩分10分鐘。使用振動篩025 μ m)將在所述篩分過程中形成的少許團聚物從篩頂部分(overheadsfraction，未通過篩)除去，然后確定篩頂部分所得晶體的堆積密度、體積密度、d5(1和d1(1。結果如表1所示。此實施例表明壓縮性和Hausner比進一步下降了。所得粉末流過8mm Klein杯。
表權利要求
1.一種三水羥氨芐青霉素結晶粉末，具有大于0. 45g/ml、優(yōu)選大于0. 5g/ml、更優(yōu)選大于0. 55g/ml的體積密度。
2.根據權利要求1的結晶粉末，具有大于0.6g/ml、優(yōu)選大于0. 7g/ml、更優(yōu)選大于 0. 8g/ml的堆積密度。
3.根據權利要求1或2的結晶粉末，具有大于10μ m、優(yōu)選大于20 μ m、更優(yōu)選大于 30 μ m、更優(yōu)選大于35 μ m、更優(yōu)選大于40 μ m、優(yōu)選小于150 μ m的d5(1。
4.根據權利要求1至3任一項的結晶粉末，具有大于3μ m、優(yōu)選大于5 μ m、更優(yōu)選大于 8 μ m、更優(yōu)選大于10 μ m的d1(l。
5.根據權利要求1至4任一項的結晶粉末，具有小于55分鐘、優(yōu)選小于50分鐘、優(yōu)選小于40分鐘、優(yōu)選小于30分鐘的T85%，其中Τ85%是在37°C的900ml水中溶解85wt%的預定量(基于500mg無水羥氨芐青霉素)三水羥氨芐青霉素所需的時間。
6.一種混合物，包含(i)根據權利要求1至5任一項的結晶粉末；和(ii)(a)包含三水羥氨芐青霉素的粒劑；和/或(b)第二藥物活性劑；和/或(c)輔劑
7.—種三水羥氨芐青霉素產品，具有(i)小于55分鐘、優(yōu)選小于50分鐘、優(yōu)選小于40分鐘、優(yōu)選小于30分鐘、優(yōu)選小于25分鐘的T85% ；和( )大于0. 45g/ml、優(yōu)選大于0. 5g/ml、更優(yōu)選大于0. 55g/ml的體積密度。
8.根據權利要求7的產品，包含(i)三水羥氨芐青霉素粉末和(ii)包含羥氨芐青霉素的粒劑。
9.根據權利要求8的產品，其中所述三水羥氨芐青霉素粉末是根據權利要求1至5任一項的三水羥氨芐青霉素結晶粉末。
10.根據權利要求8或9的產品，其中所述粒劑具有在100μ m和1000 μ m之間的d5(1。
11.根據權利要求8至10任一項的產品或者根據權利要求6的混合物，其中所述粒劑不含輔劑。
12.根據權利要求7至11任一項的產品，其中所述產品不含輔劑。
13.一種混合物，包括(i)根據權利要求7至12任一項的產品和(ii)輔劑和/或第二藥物活性劑。
14.根據權利要求13的混合物，所述混合物具有(i)小于60分鐘、優(yōu)選小于50分鐘、優(yōu)選小于40分鐘、優(yōu)選小于30分鐘、優(yōu)選小于25分鐘的T85% ；和(ii)大于0.45g/ml、優(yōu)選大于0. 5g/ml、更優(yōu)選大于0. 55g/ml的體積密度。
15.根據權利要求6或13或14的混合物，其中所述第二藥物活性劑是鹽形式的棒酸， 優(yōu)選鉀鹽形式的棒酸。
16.根據權利要求1至5任一項的結晶粉末或根據權利要求7至12任一項的產品或根據權利要求6或13至15任一項的混合物用于裝填膠囊或者制備片劑的用途。
17.一種膠囊，含有根據權利要求1至5任一項的結晶粉末或根據權利要求7至12任一項的產品或根據權利要求6或14至15任一項的混合物。
18.一種方法，包括壓縮根據權利要求1至5任一項的結晶粉末或根據權利要求7至 12任一項的產品或根據權利要求6或13至15任一項的混合物以制造壓縮產品。
19.一種粒劑或者片劑，包含壓縮形式的根據權利要求1至5任一項的結晶粉末或根據權利要求7至12任一項的產品或根據權利要求6或13至15任一項的混合物。
20.根據權利要求1至5任一項的結晶粉末或根據權利要求7至12任一項的產品用于制備藥物組合物的用途。
21.一種制備三水羥氨芐青霉素結晶粉末的方法，所述方法包括從含有溶解的羥氨芐青霉素的溶液中結晶出三水羥氨芐青霉素；從所述溶液中分離出晶體；和干燥所分離的晶體；從而得到體積密度大于0. 45g/ml、優(yōu)選大于0. 5g/ml、更優(yōu)選大于0. 55g/ml的結晶粉末。
22.根據權利要求21的方法，得到堆積密度大于0.6g/ml、優(yōu)選大于0. 7g/ml、更優(yōu)選大于0. 8g/ml的結晶粉末。
23.根據權利要求21或22的方法，得到d5(1大于10μ m、優(yōu)選大于20 μ m、更優(yōu)選大于 30 μ m、更優(yōu)選大于35 μ m、更優(yōu)選大于40 μ m的結晶粉末。
24.根據權利要求21至23任一項的方法，得到d1(1大于3μ m、優(yōu)選大于5 μ m、更優(yōu)選大于8 μ m、更優(yōu)選大于10 μ m的結晶粉末。
25.根據權利要求21至對任一項的方法，其中該方法包括在所述干燥期間對晶體進行機械沖壓。
26.根據權利要求21至25任一項的方法，其中該方法包括通過在固定在載體上的酶存在下，將6-氨基青霉酸或其鹽與活化形式的對羥苯基甘氨酸反應來制備羥氨芐青霉素；形成含羥氨芐青霉素的水溶液，所述水溶液含有鹽酸；和從所述水溶液中結晶出三水羥氨芐青霉素。
27.根據權利要求21至沈任一項的方法，其中羥氨芐青霉素從其中結晶出的水溶液具有小于0. 6mol/l、優(yōu)選小于0. 5mol/l、更優(yōu)選小于0. 4mol/l、更優(yōu)選小于0. 3mol/l的羥氨芐青霉素濃度。
28.根據權利要求21至27任一項的方法，其中從中結晶出羥氨芐青霉素的溶液對于在所述溶液中每1，000, 000重量份的羥氨芐青霉素抗生素含有少于200重量份的蛋白質，優(yōu)選少于100重量份的蛋白質，更優(yōu)選少于50重量份的蛋白質，更優(yōu)選少于35重量份的蛋白質。
全文摘要
本發(fā)明涉及體積密度大于0.45g/ml的三水羥氨芐青霉素結晶粉末。本發(fā)明還涉及一種制備三水羥氨芐青霉素結晶粉末的方法，所述方法包括從含有溶解的羥氨芐青霉素的溶液中結晶出三水羥氨芐青霉素；從所述溶液中分離出晶體；和干燥所分離的晶體，得到體積密度大于0.45g/ml的結晶粉末。
文檔編號A61K31/424GK102260278SQ201110051058
公開日2011年11月30日 申請日期2004年3月19日 優(yōu)先權日2003年3月21日
發(fā)明者埃韋拉德斯·喬翰納斯·安瑟納斯·瑪麗亞·賴恩德特斯, 托馬斯·萬德杜斯, 珍·威廉·格勒嫩達爾 申請人:帝斯曼知識產權資產管理有限公司