專(zhuān)利名稱(chēng)：具有抗腫瘤活性的5-芳基-3-(2-吡啶基)-4，5-二氫吡唑-1-硫代酰胺Au(III)配合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種金(III)配合物及其抗腫瘤活性。
背景技術(shù)：
癌癥(即惡性腫瘤)已成為當(dāng)今世界上死亡率最高的常見(jiàn)多發(fā)病之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)最新報(bào)告稱(chēng)，“全球癌癥患者在上世紀(jì)最后30年里翻了一番，估計(jì)這一數(shù)字在2020年前將再翻一番，2030年前將增至上世紀(jì)最后30年的3倍”。因此，抗腫瘤藥物的研究一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。然而，現(xiàn)有抗腫瘤藥物存在著毒副作用大、耐藥性等缺點(diǎn)，因此，深入系統(tǒng)研究高效低毒且與現(xiàn)有抗腫瘤藥物沒(méi)有耐藥性的新型抗腫瘤藥物已成為非常重要且急迫的課題。順鉬已成為用于治療癌癥最為廣泛的3種藥物之一。盡管順鉬的應(yīng)用是成功的， 但同時(shí)也存在許多缺點(diǎn)，使用它會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的腎、神經(jīng)和惡心嘔吐等毒副反應(yīng)；抗癌譜有限；有些癌種對(duì)順鉬耐受，有的癌種首次使用順鉬后即對(duì)順鉬產(chǎn)生耐藥性。這些缺點(diǎn)限制了順鉬的應(yīng)用。順鉬的出現(xiàn)，鼓舞了許多化學(xué)工作者，先后合成了數(shù)千種鉬的配合物進(jìn)行抗腫瘤活性評(píng)價(jià)，已有約30余個(gè)配合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但僅有卡鉬和奧沙利鉬獲批準(zhǔn)廣泛地應(yīng)用于臨床。另有幾個(gè)鉬配合物在少數(shù)國(guó)家獲批準(zhǔn)上市。例如，奈達(dá)鉬在日本獲批準(zhǔn)用于治療頭頸部腫瘤等；樂(lè)鉬在德國(guó)獲批準(zhǔn)用于治療食道癌等。鑒于Au(III)與Pt (II)為等電子體，且配位時(shí)都采取平面四方構(gòu)型，Au(III)配合物的細(xì)胞毒性已經(jīng)成為金屬藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，有望開(kāi)發(fā)成為治療對(duì)順鉬耐藥的抗腫瘤藥物。許多Au(III)配合物表現(xiàn)出良好的體外抗腫瘤活性，但在近生理?xiàng)l件下不夠穩(wěn)定是一嚴(yán)重缺陷，這主要由于=Au(III)的還原電位比較高，易被還原；Au(III)化合物的水解反應(yīng)動(dòng)力學(xué)比Pt(II)快，在生理環(huán)境下易被快速水解。解決上述問(wèn)題的關(guān)鍵在于選擇合適的配體來(lái)穩(wěn)定Au(III)中心，從而得到較為穩(wěn)定的Au(III)配合物，主要有有機(jī)多胺及氮雜大環(huán)、吡啶及咪唑衍生物、小肽及縮氨基酸衍生物類(lèi)氮原子配位的Au(III)配合物，鹵代苯以及乙烯衍生物為配體含C-Au鍵的Au(III)配合物，苯基吡啶、芐胺、和偶氮苯衍生物為配體的N，C混配Au(III)配合物，以及氧、硫、磷、硒、碲原子配位的Au(III)配合物。本發(fā)明提供一類(lèi)5-芳基-3- (2-吡啶基)-4，5- 二氫吡唑硫代酰胺及其衍生物為配體的N，S混配Au(III)配合物，部分配合物其體外抗腫瘤活性高于順鉬。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一類(lèi)新的具有抗腫瘤活性的金(III)配合物；本發(fā)明目的之二是提供一類(lèi)5-芳基-3- (2-吡啶基)-4，5- 二氫吡唑硫代酰胺及其衍生物為配體的N，S混配Au(III)配合物；本發(fā)明目的之二是提供目的一所述金(III)配合物的制備方法。本發(fā)明的具有抗腫瘤活性的金(III)配合物，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種Au(III)配合物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的配合物，其特征在于，札、&獨(dú)立選自氫、取代或未取代的直鏈、支鏈或者環(huán)狀脂肪族烴基、芳基、非芳族或芳族的雜環(huán)和商素、烷氧基、硝基、氰基、羰基、氨基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的配合物，其特征在于，民獨(dú)立選自氫、取代或未取代的支鏈、 直鏈或者環(huán)狀脂肪族烴、芳基、非芳族或芳族的雜環(huán)基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的配合物，其特征在于，R1^R2獨(dú)立選自氫、鹵素、烷氧基、硝基； 民選自氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的配合物，其特征在于，選自以下化合物氯化5-(2-氯苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氫吡唑-1-硫代酰胺合金(III)； 氯化5-(3-氯苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氫吡唑-1-硫代酰胺合金(III)； 氯化5-(4-氯苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氫吡唑-1-硫代酰胺合金(III)； 氯化5-(3-硝基苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氫吡唑-1-硫代酰胺合金(III)； 氯化5-甲氧基苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氫吡唑-1-硫代酰胺合金(III)； 氯化5-(3，4-二氧亞甲苯基)-3- -吡啶基)_4，5-二氫吡唑-1-硫代酰胺合金 (III)；氯化5-甲基苯基)-3-(2-吡啶基)-4，5-二氫吡唑-1-硫代酰胺合金(III)； 氯化5-苯基-3- (2-吡啶基)-4，5- 二氫吡唑-1-硫代酰胺合金(III)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的任一配合物，其特征在于，還包括溶劑化物、取代產(chǎn)物和相應(yīng)的結(jié)晶形態(tài)的物質(zhì)。
7.權(quán)利要求1-4所述的任一配合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1-4中任一所述配合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟
9.權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟①將0.243g(0. OOlmol) (E)_3_芳基_1_(吡啶-2-基)_2_丙烯酮和0. 182g(0. 002mol) 氨基硫脲溶于5mL乙醇，全溶后加入0. 112g(0. 002mol)K0H的2mL乙醇溶液，回流反應(yīng)lh， 反應(yīng)液冷卻后有沉淀析出，抽濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶得配體，②將K[AuCl4] -H20(40mg,0. Immo 1)和0. 1謹(jǐn)ol配體分別溶于!BmL乙腈后混合，室溫?cái)嚢杷玫降S色沉淀。離心，乙腈洗滌兩次，真空干燥，得5-芳基-3- (2-吡啶基)-4，5- 二氫吡唑-1-硫代酰胺合金(III)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有抗腫瘤活性的5-芳基-3-(2-吡啶基)-4，5-二氫吡唑-1-硫代酰胺Au(III)配合物，所述金配合物的結(jié)構(gòu)式如下，式中R1、R2獨(dú)立選自氫、取代或未取代的直鏈、支鏈或者環(huán)狀脂肪族烴基、芳基、非芳族或芳族的雜環(huán)和鹵素、烷氧基、硝基、氰基、羰基、氨基；R3獨(dú)立選自氫、取代或未取代的支鏈、直鏈或者環(huán)狀脂肪族烴、芳基、非芳族或芳族的雜環(huán)基團(tuán)。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102174054SQ201110057788
公開(kāi)日2011年9月7日 申請(qǐng)日期2011年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月10日
發(fā)明者劉翠, 張金超, 李紅東, 王書(shū)香, 邵文慶 申請(qǐng)人:河北大學(xué)