專利名稱：巖白菜素在制備治療糖尿病藥物中的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及巖白菜素的一種藥理用途，尤其涉及巖白菜素在制備治療糖尿病藥物中的用途，屬于巖白菜素的藥理用途領域。
背景技術：
巖白菜素(bergenin)，又稱巖白菜內酯，矮茶素，虎耳草素，巖白菜寧，佛手配質等，是虎耳草科植物巖白菜Bergenia purpurascens全草以及厚葉巖白菜 (B. crassifoloa,Astilbe macroflora)、紫金?？浦参锇賰山?Ardisia crispa)等植物的根、莖、葉的主要成分，分子式為C14H16O9,其結構式見圖1。巖白菜素具有廣泛的藥理活性。研究表明巖白菜素具有免疫增強作用、抗炎作用、抗凝血作用、抗凝血和抗心率失常作用、祛痰、平喘和止咳作用、護肝作用、抗分泌、抗?jié)冏饔谩⒖笻IV病毒作用及抗氧化作用等(夏從龍等，巖白菜素的研究進展.時珍國醫(yī)國藥.2006年第17卷第3期)。迄今為止，尚未有巖白菜素具有預防胰島素抵抗發(fā)生、改善胰島素敏感性的藥理活性的相關報道。代謝綜合征是一種伴隨中心性肥胖、高血壓、血糖異常和血脂紊亂等多癥候群的綜合征，目前已成為全球性健康問題。胰島素抵抗是代謝綜合征的主要發(fā)病機制之一，低度慢性炎癥反應在胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用。隨著飲食結構的變化，目前全球已有超過1億肥胖患者，由肥胖導致的心腦血管疾病、糖尿病等已成為倍受關注的公共衛(wèi)生問題。肥胖患者，特別是腹脂增加的肥胖者體內脂肪組織釋放大量游離脂肪酸、脂肪細胞因子包括TNF-α、IL-6、瘦素(L印tin)、抵抗素 (resistin)等，引起機體炎癥反應，機體這種營養(yǎng)過剩的狀態(tài)可以激活免疫系統(tǒng)。研究表明，肥胖導致的低度炎癥反應是誘發(fā)胰島素抵抗、糖尿病、心血管疾病等代謝綜合征最重要的原因之一。

發(fā)明內容
本發(fā)明的主要目的是提供巖白菜素的一種新的藥理用途；本發(fā)明的主要目的是通過以下技術方案來實現的本發(fā)明首先構建了二型糖尿病大鼠模型，為了解巖白菜素對胰島素抵抗是否具有預防和治療作用，本發(fā)明設計了預防給藥和治療給藥兩種實驗方案。預防給藥實驗表明，巖白菜素可以顯著降低二型糖尿病大鼠的成模率，預防胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展。而且在發(fā)生胰島素抵抗的動物中，巖白菜素可以顯著增加胰島素抵抗大鼠的GIR，表明巖白菜素可以顯著降低大鼠的胰島素抵抗程度。經胰島素耐量實驗和體重、血脂綜合評定，本發(fā)明選出胰島素抵抗的二型糖尿病大鼠，給予巖白菜素，發(fā)現巖白菜素各劑量組均顯著提高二型糖尿病大鼠的GIR，表明巖白菜素能顯著改善二型糖尿病大鼠胰島素敏感性。此外，本發(fā)明還發(fā)現，巖白菜素能明顯降低血清中甘油三酯(TG)和甘油三酯(TCHO)含量，表明巖白菜素能顯著改善二型糖尿病大鼠脂質代謝紊亂。本發(fā)明的另一目的是提供一種預防或治療糖尿病或降血脂的藥物組合物，該藥物組合物由有效量的巖白菜素與藥學上可接受的載體、賦型劑或稀釋劑配合而成。根據不同的給藥方法，本發(fā)明藥物組合物可以含有0. 1% -99%重量，優(yōu)選10-60%重量的巖白菜素?？梢园凑毡绢I域常規(guī)的藥物制劑方法，向巖白菜素中加入制劑成型中常用的藥學上可接受的輔料或載體制備成任何一種適宜的臨床制劑，這些都是本領域技術人員所通曉，例如可以是口服制劑(片劑、口服液、顆粒劑、膠囊劑、軟膠囊或滴丸等)等；其中，所述的輔料可以是抗氧絡合劑、填充劑、骨架材料等；所述的藥學上可接受的載體是木糖醇、甘露醇、乳糖、果糖、葡聚糖、葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮、低分子右旋糖酐、氯化鈉、葡萄糖酸鈣或磷酸鈣中的一種或幾種。


圖1巖白菜素的化學結構式。圖2巖白菜素預防二型糖尿病大鼠胰島素抵抗發(fā)生、改善胰島素敏感性實驗結^ ο圖3巖白菜素降低二型糖尿病大鼠胰島素抵抗程度、改善胰島素敏感性實驗結^ ο圖4巖白菜素改善脂質代謝紊亂的實驗結果。
具體實施例方式下面結合具體實施例來進一步描述本發(fā)明，本發(fā)明的優(yōu)點和特點將會隨著描述而更為清楚。但這些實施例僅是范例性的，并不對本發(fā)明的范圍構成任何限制。本領域技術人員應該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可以對本發(fā)明技術方案的細節(jié)和形式進行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發(fā)明的保護范圍內。實驗例11、主要試劑和實驗動物巖白菜素購自上海研生生化試劑有限公司，純度彡98%。葡萄糖、TG(甘油三酯) 和TCH0(總膽固醇)檢測試劑盒購自北京中生高科技技術公司，免疫組化試劑盒購自北京中杉公司，高脂飼料(含7. 5%豬油、7. 5%紅花油、膽固醇、酪蛋白、10%蔗糖等)購自中國醫(yī)學科學院實驗動物中心。實驗中所使用的動物為SPF級SD大鼠(雄性，120 140g)，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，動物合格證號SCXK(京)2002-0003。動物飼養(yǎng)于中國醫(yī)學科學院藥用植物研究所SPF級實驗動物房，恒溫恒濕，高脂飲食。2、實驗方法2. 1、二型糖尿病大鼠模型制備及實驗分組二型糖尿病大鼠模型制備高脂飼料飼喂1個月后，連續(xù)三天腹腔注射鏈脲霉素 (STZ, Sigma. )35mg/kg，空腹血糖大于120mg/dl即為造模成功。預防給藥組4周齡雄性大鼠開始給藥，每組16只，分為模型對照組和巖白菜素組 (i. g. 150mg/kg, 一次/天)，給藥時間為1個月。1月后給予高脂飼料和STZ0
治療給藥組選用造模成功的二型糖尿病大鼠，根據二型糖尿病大鼠在胰島素耐量實驗中40分鐘血糖下降百分數、禁食血糖、血甘油三酯、血總膽固醇和體重，均勻分為5 組，分別為對照組、陽性對照藥二甲雙胍組(Metformin，i. g 100mg/kg)和巖白菜素低、中、 高三個劑量組，分別為100mg/kg、200mg/kg、400mg/kg。另取SD大鼠作為正常對照組。每組動物12只。給藥時間為60天。2. 2、高胰島素正血糖鉗實驗麻醉大鼠后行頸靜脈插管以輸注高水平胰島素(SmU/kg.min)和10%葡萄糖溶液，股動脈插管監(jiān)測血糖，每隔IOmin測定葡萄糖水平以適當增加葡萄糖的輸入速率，使動物血糖接近5. OmM,當動物血糖接近5. OmM時，每5min測定血糖，并微調葡萄糖輸入速率使動物血糖維持在5. 0士0. 2mM，連續(xù)5個點即認為動物血糖達到穩(wěn)態(tài)水平，此時葡萄糖的輸入速率等于外周組織在外源性胰島素作用下對葡萄糖的消除速率。記錄穩(wěn)態(tài)下5-6次葡萄糖輸注速率，其平均值作為GIR(glucoSe infusion rate)。(HR值越高，說明動物對胰島素的敏感性越高。3、實驗結果3. 1巖白菜素預防二型糖尿病大鼠胰島素抵抗發(fā)生、改善胰島素敏感性結果為了解巖白菜素對胰島素抵抗是否具有預防和治療作用，本實驗設計了預防給藥和治療給藥兩種實驗方案。以胰島素耐量實驗中正常對照組血糖下降百分率平均值與其標準差的1.96倍之差為界限，小于此值者則為胰島素抵抗。預防給藥實驗表明，大鼠二型糖尿病成模率分別為81. 25%，巖白菜素預防給藥1個月后大鼠二型糖尿病成模率分別為 56. 25%，表明巖白菜素可以顯著降低二型糖尿病大鼠的成模率，預防胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展(圖2A)。而且在發(fā)生胰島素抵抗的動物中，巖白菜素可以顯著增加胰島素抵抗大鼠的 GIR，表明巖白菜素可以顯著降低大鼠的胰島素抵抗程度(圖2B)。3. 2巖白菜素降低二型糖尿病大鼠胰島素抵抗程度、改善胰島素敏感性經胰島素耐量實驗和體重、血脂綜合評定，選出胰島素抵抗的二型糖尿病大鼠，隨機分組后，給予60天巖白菜素，發(fā)現巖白菜素高劑量組可以顯著降低動物血中胰島素水平，中劑量組顯著降低空腹血糖水平，其它各組影響不明顯(圖3A，B)。巖白菜素各劑量組均顯著提高二型糖尿病大鼠的GIR(圖3C)，表明巖白菜素能顯著改善二型糖尿病大鼠胰島素敏感性。3. 3巖白菜素改善脂質代謝紊亂巖白菜素高劑量組能明顯降低血清中甘油三酯(TG)和甘油三酯(TCHO)含量，表明巖白菜素能顯著改善二型糖尿病大鼠脂質代謝紊亂。實施例1 口服液的制備取巖白菜素適量，加入適量增溶劑，研磨，再加少量水稀釋，混勻，然后加入矯味劑及防腐劑，混勻，加水至規(guī)定量?；靹?，分裝，滅菌，即得。實施例2片劑的制備取巖白菜素適量，加入輔料適量，混勻，制成顆粒，干燥，壓制成片，即得。實施例3分散片的制備取巖白菜素適量，加入交聯羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、微粉硅膠、蛋白糖適量，混勻，制粒，干燥，壓制成片，即得。
實施例4膠囊劑的制備取巖白菜素適量，加入輔料適量，混勻，制成顆粒，干燥，裝入膠囊，即得。實施例5軟膠囊的制備取巖白菜素適量，粉碎成細粉，備用；取復合穩(wěn)定劑適量，于60°C水浴加熱熔化， 加入大豆色拉油內，攪拌混溶；將上述提取物細粉加入油液中，攪拌混勻，調節(jié)膠體磨細度在5 15 μ m之間，加入藥液循環(huán)碾磨0. 5小時，充分混勻，濾過(過100目篩)，制得軟膠囊內容物；取明膠、甘油、蒸餾水、色素適量，經化膠后制成膠皮，灌封壓丸，干燥12小時，酒精洗丸、干燥、即得。實施例6滴丸劑的制備取巖白菜素適量，粉碎成細粉，備用；另取混合聚乙二醇(PEG6000 PEG1500 = 1 1)適量，加熱至90 100°C，待全部熔融后，加入巖白菜素細粉，充分混勻并保溫在 70 80°C，由上往下，滴入液體石蠟中，將成型的滴丸浙盡并擦除液體石蠟，40°C以下干燥，即得。實施例7顆粒劑的制備取巖白菜素適量，加入適量輔料及矯味劑，混勻，制成顆粒，干燥，即得。實施例8丸劑的制備 取巖白菜素適量，加入淀粉、飴糖適量，置糖衣鍋內混勻，制丸，加入少量滑石粉滾動均勻后，微波干燥，用蟲白蠟適量打光，即得。
權利要求
1.巖白菜素在制備治療糖尿病藥物中的用途。
2.按照權利要求1所述的用途，其特征在于所述的糖尿病是二型糖尿病。
3.巖白菜素在制備降低人體對胰島素抵抗程度藥物中的用途。
4.巖白菜素在制備改善人體對胰島素敏感性的藥物中的用途。
5.巖白菜素在制備降血脂藥物中的用途。
6.一種治療糖尿病的藥物組合物，其特征在于由治療上有效量的巖白菜素和藥學上可接受的載體組成。
7.一種降低人體對胰島素抵抗程度的藥物組合物，其特征在于由治療上有效量的巖白菜素和藥學上可接受的載體組成。
8.一種改善人體對胰島素敏感性的藥物組合物，其特征在于由治療上有效量的巖白菜素和藥學上可接受的載體組成。
9.一種降血脂的藥物組合物，其特征在于由治療上有效量的巖白菜素和藥學上可接受的載體組成。
全文摘要
本發(fā)明公開了巖白菜素在制備治療糖尿病藥物中的用途，屬于巖白菜素的藥理用途領域。本發(fā)明通過動物實驗發(fā)現，巖白菜素可以顯著降低二型糖尿病大鼠的成模率，預防胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展，還可以顯著降低大鼠的胰島素抵抗程度并能有效改善二型糖尿病大鼠胰島素敏感性。此外，本發(fā)明還發(fā)現，巖白菜素能明顯降低血清中甘油三酯和總膽固醇含量，顯著改善二型糖尿病大鼠脂質代謝紊亂。上述結果表明，巖白菜素可用于制備成治療糖尿病和降血脂的藥物。
文檔編號A61P3/10GK102397274SQ201110059618
公開日2012年4月4日 申請日期2011年3月11日 優(yōu)先權日2011年3月11日
發(fā)明者孫虹, 金文 申請人:中國醫(yī)學科學院藥用植物研究所