專(zhuān)利名稱(chēng)：鹽酸坦索羅辛滲透泵型控釋片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸坦索羅辛滲透泵型控釋片，采用こ基纖維素-聚維酮作為半透膜材料，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸坦索羅辛為選擇性α 1Α受體阻滯劑，用于治療良性前列腺增生伴發(fā)的排尿障礙。本品最早上市的是日服I次的普通緩釋膠囊，心血管不良反應(yīng)嚴(yán)重，依從性差。因此，國(guó)外又上市了日服I次的骨架緩釋片。由于鹽酸坦索羅辛緩釋制劑是非恒速釋藥，藥物的釋放和吸收速率還受到病人體內(nèi)胃腸液等因素的影響，故其血藥濃度仍有較大的波動(dòng)，難以控制和預(yù)料，具有一定的不確定性，其有效作用持續(xù)時(shí)間和副作用大小也因人而異，個(gè)體差異大，具有不可控性。
滲透泵型控釋制劑是以滲透壓作為釋藥動(dòng)力，以零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)為特征的ー種制劑技木，應(yīng)用最廣的是雙室型滲透泵控釋片，具有含藥層和助推層，分別構(gòu)成藥室和動(dòng)カ室。含藥層是由藥物和滲透促進(jìn)劑及其他輔料組成，助推層是由ー種或幾種可溶脹的高分子材料及滲透促進(jìn)劑組成。服用后水分由半透膜進(jìn)入片芯，使含藥層吸水軟化，而助推層的高分子材料吸水膨脹，對(duì)藥室產(chǎn)生擠壓，使藥物由釋藥小孔釋放。保持滲透壓恒定，即能保持水分進(jìn)入片芯的速度恒定，進(jìn)而使高分子材料吸水膨脹的速率恒定，維持持久恒定的滲透壓，達(dá)到釋藥速率恒定。鹽酸坦索羅辛適于制成雙室型滲透泵控釋片，有效血藥濃度維持時(shí)間長(zhǎng)、血藥濃度波動(dòng)小、副作用小、個(gè)體差異小、病人依從性好。半透膜在ロ服滲透泵制劑中對(duì)藥物釋放的控制相當(dāng)重要。不同材料組成的半透膜，對(duì)水的滲透性不同，也就是與膜的滲透系數(shù)有關(guān)，最普遍使用的是醋酸纖維素，其它如こ基纖維素等也有文獻(xiàn)提到。采用目前常用的半透膜材料，例如醋酸纖維素+聚こニ醇、乙基纖維素+聚こニ醇制備的滲透泵型控釋片，在剛制備好的一段時(shí)間內(nèi)，其釋放性能良好，但儲(chǔ)存一段時(shí)間后，其釋放性能開(kāi)始下降，儲(chǔ)存時(shí)間越長(zhǎng)，下降越明顯，往往在藥品規(guī)定有效期的后半期，釋放性能明顯下降，通俗的說(shuō)法為老化。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供了一種能夠不受儲(chǔ)存時(shí)間限制而在有效期內(nèi)始終保持穩(wěn)定釋放性能的新型雙室型鹽酸坦索羅辛滲透泵控釋片。我們經(jīng)過(guò)對(duì)半透膜材料的仔細(xì)研究和選擇，意外地發(fā)現(xiàn)，半透膜采用こ基纖維素和聚維酮組合作為半透膜成膜材料，可以克服老化現(xiàn)象，使用該種材料的半透膜制成的雙室型鹽酸坦索羅辛滲透泵型控釋片，不但可以使藥物緩慢而恒定的釋放，延長(zhǎng)有效血藥濃度時(shí)間，并可使血藥濃度更加平穩(wěn)，減少不良反應(yīng)，而且能夠在其藥品有效期內(nèi)保持釋放性能穩(wěn)定，釋藥殘留小。因此，本發(fā)明的目的首先在于提供了一種能夠不受儲(chǔ)存時(shí)間限制而在有效期內(nèi)始終保持穩(wěn)定的釋放性能的雙室型鹽酸坦索羅辛滲透泵型控釋片。
為了考察膜組成與膜老化之間的關(guān)系，我們?cè)O(shè)計(jì)了膜減重試驗(yàn)。膜減重試驗(yàn)是通過(guò)測(cè)定半透膜經(jīng)過(guò)水浸泡處理后重量減少的程度來(lái)考察膜通透性的試驗(yàn)。具體的說(shuō)，一般半透膜由成膜高分子材料(如醋酸纖維素和こ基纖維素，在水中不溶解)和增塑劑(如在水中溶解的聚こニ醇或在水中不溶的鄰苯ニ甲酸ニこ酷)或致孔劑(例如聚こニ醇、聚維酮，溶于水)組成，當(dāng)膜在體內(nèi)或體外遇水時(shí)，半透膜中的可溶性成份(未與成膜高分子材料結(jié)合的增塑劑或致孔劑)即會(huì)溶解，使膜產(chǎn)生微孔，水即從這些微孔(還有成膜高分子材料本身的微孔)進(jìn)入片芯促使藥物釋放。其溶解的比例直接與膜的通透性相關(guān)，溶解越多，通透性越好。如果藥物在放置過(guò)程中，增塑劑或致孔劑與成膜高分子材料不斷相互結(jié)合，將造成可溶性成份的比例下降，膜的通透性下降，水進(jìn)入片芯的速度下降，藥物的釋放速度也隨之降低，此時(shí)膜減重試驗(yàn)的結(jié)果是減重下降。反之，如果在放置過(guò)程中，可溶性成份的比例始終保持不變，膜通透性即保持不變，水進(jìn)入片芯的速度不變，藥物的釋放速度也保持不變，此時(shí)膜減重試驗(yàn)的結(jié)果是減重也保持不變。膜減重試驗(yàn)可以很好的反映膜的通透性和增塑劑(或致孔劑)與成膜高分子材料結(jié)合的程度，也就是說(shuō)，膜減重試驗(yàn)可以直接反映膜的老化程度。膜減重試驗(yàn)表明，醋酸纖維素+聚こニ醇、こ基纖維素+聚こニ醇組合的半透膜在放置過(guò)程中均存在成膜高分子材料與聚こニ醇的持續(xù)相互結(jié)合，致使膜減重不斷下降，膜通透性不斷下降，釋放速度也不斷下降。其原因在于在放置過(guò)程中聚こニ醇與成膜高分子材料的相互結(jié)合不斷加強(qiáng)，而通過(guò)自身溶解產(chǎn)生的致孔作用不斷減弱；こ基纖維素+聚維酮的膜組合，在放置過(guò)程中二者不存在相互結(jié)合，膜減重試驗(yàn)結(jié)果表明在整個(gè)放置過(guò)程中，膜減重的比例始終保持恒定，膜通透性也保持恒定，釋放速度也恒定，其原因在于聚維酮在膜中只有致孔作用，與成膜高分子材料的相互作用很小，在放置過(guò)程中，從膜中溶出的可溶性成份比例始終保持恒定，從而使膜的通透性保持恒定。綜上，是否與成膜高分子材料持續(xù)結(jié)合，是由物質(zhì)的性質(zhì)決定的，聚維酮可以有效改善半透膜的老化。對(duì)比試驗(yàn)表明，在同樣片芯的情況下，使用常見(jiàn)的半透膜材料包衣而得到的鹽酸坦索羅辛滲透泵控釋片，例如采用醋酸纖維素+聚こニ醇、こ基纖維素+聚こニ醇作為半透膜材料包衣，均不同程度地存在老化現(xiàn)象；與之相比，本發(fā)明所述的采用こ基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料的鹽酸坦索羅辛滲透泵控釋片，消除了老化現(xiàn)象，能夠在藥物制劑的有效期內(nèi)提供穩(wěn)定的釋放性能。こ基纖維素和聚維酮聯(lián)用，通常是作為緩釋微丸的成膜材料，至今沒(méi)有見(jiàn)到用于滲透泵型控釋片的半透膜的報(bào)道。究其原因，在于兩種劑型的機(jī)理不同，因而要解決的技術(shù)問(wèn)題也不同。緩釋微丸的釋藥機(jī)理是基于擴(kuò)散機(jī)理，由于緩釋微丸的粒徑很小，一個(gè)制劑單位內(nèi)往往包含成百上千個(gè)微丸，因而表面積很大，膜控的目的在于提供合適的膜擴(kuò)散系數(shù)，從而使藥物緩慢釋放，其釋放特性符合Higuchi方程。其中最關(guān)鍵的一點(diǎn)，此時(shí)的膜并不是半透膜，不僅水能進(jìn)入，藥物也能經(jīng)膜釋放出來(lái)。而本發(fā)明所說(shuō)的滲透泵型控釋片，其機(jī)理是基于滲透壓原理，其解決的技術(shù)問(wèn)題是如何采用合適的半透膜來(lái)控制水分進(jìn)入膜內(nèi)，而藥物不能從半透膜釋放，必須從預(yù)先打好的釋藥孔來(lái)釋放，其釋放行為符合零級(jí)釋放。由于二者機(jī)理不同，釋放特性不同，要解決的技術(shù)問(wèn)題不同，再加上こ基纖維素滲透性偏低的特性，使得本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無(wú)法意識(shí)到在滲透泵型控釋片中，半透膜可以采用こ基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料，井能夠有效地克服半透膜老化現(xiàn)象。
本發(fā)明所述的鹽酸坦索羅辛滲透泵控釋片采用こ基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料，在半透膜成膜材料中聚維酮占的比例越大，膜通透性越大，釋放越快；包衣增重越大，膜擴(kuò)散阻カ越大，釋放越慢。其中，對(duì)于こ基纖維素和聚維酮的重量比而言，如聚維酮的比例過(guò)大，則膜通透性過(guò)好導(dǎo)致釋放會(huì)過(guò)快，反之，聚維酮的比例過(guò)小，則膜通透性太小釋放會(huì)過(guò)慢，或半透膜的通透性隨包衣增重變化過(guò)于敏感，使エ藝難于控制。一般可以選擇二者的重量比為30 16 20，優(yōu)選二者的重量比為30 18。對(duì)于半透膜的包衣增重而言，增重過(guò)小膜過(guò)薄容易導(dǎo)致包衣不均勻，同時(shí)存在釋放過(guò)程中膜破裂的危險(xiǎn)；增重過(guò)大膜過(guò)厚導(dǎo)致エ藝冗長(zhǎng)，經(jīng)濟(jì)性差。一般こ基纖維素/聚維酮的重量比為30 16 20時(shí)包衣增重可以選擇為9% 15%，二者的重量比為30 18時(shí)優(yōu)選半透膜的包衣增重為10% 12%。こ基纖維素/聚維酮的重量比和半透膜的包衣增重二者可以綜合考慮，如釋放偏快，可以適當(dāng)減小聚維酮的比例或増加包衣增重，反之，如釋放偏慢，可以適當(dāng)増加聚維酮的比例或減小包衣增重。本發(fā)明所述鹽酸坦索羅辛滲透泵控釋片的片芯，為雙層片，一層為含藥層，另ー層為助推層，可以采用本領(lǐng)域公知的雙室滲透泵控釋片的輔料來(lái)構(gòu)成。其中，上層含藥層由藥 物、促滲透活性物質(zhì)和其他輔料組成；下層助推層由親水膨脹聚合物、促滲透活性物質(zhì)和其他輔料以及染色劑組成，再在雙層片外包以半透膜，并在上層(含藥層)用激光打一小孔，可選地進(jìn)行薄膜包衣。上述輔料中，促滲透活性物質(zhì)包括乳糖、葡萄糖、氯化鉀、氯化鈉、硫酸鈉、硫酸鉀、甘露醇等；親水膨脹聚合物常用的有高分子量聚氧こ烯(PEO)、高黏度級(jí)別的羥丙甲纖維素(HPMC)、卡波姆(Carbomer)、羧甲纖維素鈉(CMC-Na)等；其他輔料包括填充劑、助懸劑、黏合劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑等。本發(fā)明所述鹽酸坦索羅辛滲透泵控釋片的片型，可以是常規(guī)的對(duì)稱(chēng)型，即片劑的兩面是対稱(chēng)的(見(jiàn)附圖
I)，含藥層和助推層的外表面與片劑側(cè)面的夾角的角度相同且均較小，例如本領(lǐng)域最常用的淺凹沖(即中華人民共和國(guó)制藥機(jī)械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)JB20022-2004中的A型沖頭)壓制出來(lái)的片型，一般小于120°?；蛘呤呛帉油蛊鸲缺戎茖痈笠恍┑牟粚?duì)稱(chēng)型(見(jiàn)附圖2)，優(yōu)選不對(duì)稱(chēng)型，其含藥層的外表面與片劑側(cè)面的夾角角度130-150°，例如采用本領(lǐng)域最常用的深凹沖(即中華人民共和國(guó)制藥機(jī)械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)JB20022-2004中的B型沖頭)壓制出來(lái)的片型，優(yōu)選135°。所述含藥層和助推層的外表面與片劑側(cè)面的夾角，具體來(lái)說(shuō)指的是在片劑縱向剖面上，含藥層或助推層的外表面與片劑側(cè)面相交處的外表面曲線(xiàn)的切線(xiàn)與片劑側(cè)面直線(xiàn)的夾角(見(jiàn)附圖3，分別為θρ θ2)。我們研究發(fā)現(xiàn)，不對(duì)稱(chēng)型相對(duì)于對(duì)稱(chēng)型，可以進(jìn)一歩降低藥物釋放末期的殘留量，并且由于兩側(cè)曲率差異較大，可以在外形上區(qū)分含藥層和助推層，凸鼓起的含藥層和平坦的助推層使得藥片在傳輸震動(dòng)過(guò)程中就可以自動(dòng)使含藥層朝上，無(wú)需圖像識(shí)別系統(tǒng)，極大的降低了激光打孔的エ藝成本。作為本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式之一，本發(fā)明提供了ー種具有抗老化性能的鹽酸坦索羅辛滲透泵控釋片，具有如下處方I、片芯處方(以1000片計(jì)):含藥層
權(quán)利要求
1.一種鹽酸坦索羅辛滲透泵型控釋片，其特征是半透膜采用こ基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料。
2.如權(quán)利要求I所述的鹽酸坦索羅辛滲透泵型控釋片，其特征是こ基纖維素和聚維酮的重量比為30 16 20。
3.如權(quán)利要求I所述的鹽酸坦索羅辛滲透泵型控釋片，其特征是こ基纖維素和聚維酮的重量比為30 18。
4.如權(quán)利要求2所述的鹽酸坦索羅辛滲透泵型控釋片，其特征是半透膜包衣增重為9% 15%。
5.如權(quán)利要求3所述的鹽酸坦索羅辛滲透泵型控釋片，其特征是半透膜的包衣增重為10% 12%。
6.如權(quán)利要求I 5任ー權(quán)利要求所述的鹽酸坦索羅辛滲透泵型控釋片，其特征是片型為片芯含藥層凸起程度更大ー些的不對(duì)稱(chēng)型，含藥層的外表面與片劑側(cè)面的夾角角度為130° 150
7.如權(quán)利要求6所述的鹽酸坦索羅辛滲透泵型控釋片，其特征是含藥層的外表面與片劑側(cè)面的夾角角度為135°。
8.ー種改善鹽酸坦索羅辛滲透泵型控釋片抗老化性能的方法，其特征是采用こ基纖維素-聚維酮組合物作為半透膜材料，其中こ基纖維素/聚維酮的重量比為30 16 20，包衣增重為9% 15%。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征是為こ基纖維素/聚維酮的重量比為30 18，半透膜的包衣增重為10% 12%。
10.こ基纖維素-聚維酮組合物用于制備具有抗老化性能的鹽酸坦索羅辛滲透泵型控釋片的用途，其特征是采用こ基纖維素-聚維酮組合物作為半透膜材料，組合物中こ基纖維素-聚維酮的重量比為30 16 20，包衣增重為9% 15%。
11.如權(quán)利要求10所述用途，其特征是采用こ基纖維素-聚維酮組合物作為半透膜材料，組合物中こ基纖維素-聚維酮的重量比為30 18，半透膜的包衣增重為10% 12%。
12.—種具有抗老化性能的鹽酸坦索羅辛滲透泵型控釋片，其特征是具有如下處方
13.如權(quán)利要求12所述的鹽酸坦索羅辛滲透泵型控釋片，其特征是具有如下半透膜包衣液處方
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新型鹽酸坦索羅辛滲透泵型控釋片，采用乙基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料，優(yōu)選具有不對(duì)稱(chēng)的片型，可以克服半透膜老化現(xiàn)象，降低藥物殘留。本發(fā)明還提供了一種改善鹽酸坦索羅辛滲透泵型控釋片抗老化性能的方法，其特征是采用乙基纖維素-聚維酮作為半透膜材料。此外，本發(fā)明還提供了乙基纖維素-聚維酮組合物用于制備具有抗老化性能的鹽酸坦索羅辛滲透泵型控釋片的用途。
文檔編號(hào)A61P13/08GK102670546SQ20111006016
公開(kāi)日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2011年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月14日
發(fā)明者劉全志, 呂玉珠, 唐亞坤, 姜慶偉, 姜靜, 楊勇, 楊敏, 梁希, 狄媛, 葛振中, 衣偉鋒 申請(qǐng)人:北京天衡藥物研究院