專利名稱：鹽酸青藤堿組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸青藤堿滲透泵片及其制備方法。
背景技術(shù)：
近年來，新型給藥途徑的研發(fā)已經(jīng)引起人們廣泛的重視。在市場上銷售的制劑中，緩控釋制劑與其他制劑相比有著明顯的優(yōu)勢，滲透泵控釋制劑作為控釋制劑的典型代表，具有零級釋藥特征明顯，釋藥行為不受介質(zhì)環(huán)境PH值、胃腸蠕動和食物等因素的影響，以及體內(nèi)外釋藥相關(guān)性好等特點(diǎn)，已成為國內(nèi)外新藥研究開發(fā)熱點(diǎn)。目前，國內(nèi)外已有多種滲透泵制劑問世，如鹽酸維拉帕米擇時滲透泵片、奧昔布寧控釋片、甲磺酸多沙唑嗪控釋片、 硝苯地平控釋片和格列吡嗪控釋片等。青藤堿是從青風(fēng)藤中提取的有效生物堿單體，藥用多為其鹽酸鹽，臨床上主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。經(jīng)過長期試驗(yàn)證實(shí)青藤堿與國際治療風(fēng)濕病的標(biāo)準(zhǔn)藥物甲氨喋呤的療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)小，耐受性好。青藤堿的生物半衰期較短，目前上市的普通片日服3-4次，緩釋片日服2次。為了在體內(nèi)達(dá)到更加平穩(wěn)的血藥濃度，減少給藥次數(shù)，提高患者的適應(yīng)性，目前現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道了有關(guān)青藤堿的滲透泵型控釋片。中國專利CN1371680A(
公開日2002年10月2日)，公開了青藤堿滲透泵型控釋制齊 ，其中的促滲透劑可選自低分子糖類、無機(jī)鹽類，其他促滲透活性物質(zhì)選自聚こ烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纖維素鈉(CMCNa)、聚こニ醇類、酒石酸、吐溫等。實(shí)施例公開的均是使用氯化鈉為促滲透劑。發(fā)明人在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，該專利所公開的多種促滲透劑，并非都適用于制備鹽酸青藤堿的滲透泵片，當(dāng)以無機(jī)鹽類化合物如氯化鈉、氯化鉀或氯化鎂作促滲透劑時，藥物的溶出十分緩慢，24h時的累計(jì)釋放率遠(yuǎn)低于理想釋放度90%，不符合臨床需求?！尔}酸青藤堿ロ服滲透泵控釋片的制備及釋藥影響因素考察》(沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，20(3) =165-169) 一文公開了以氯化鈉為促滲透劑的鹽酸青藤堿ロ服滲透泵控釋片，其處方中不含有酸性成分。由該文獻(xiàn)圖I可以看到，當(dāng)氯化鈉用量為35. 2%和41. 5%吋，24h藥物釋放在60%和80%左右，不符合24h釋放90%的要求；單純增大氯化鈉用量為54. 7%吋，24h釋放雖然可達(dá)90%左右，但這條溶出曲線存在拐點(diǎn)，以零級方程對釋放度和時間進(jìn)行擬合必然不能得到很好的相關(guān)系數(shù)，因此藥物難以實(shí)現(xiàn)在24h內(nèi)的零級釋放。并且《同離子效應(yīng)對鹽酸普萘洛爾滲透泵片釋藥速率的影響》(中國藥師，2006，9 (2)99-101) 一文第100頁圖3對比了不加氯化鈉的處方A和加入氯化鈉的處方B的釋放結(jié)果，可見二者在12h時的累計(jì)釋放度雖然相差無幾，但處方B在前3h釋放緩慢，存在時滯。這也提示對于與鹽酸普萘洛爾具有相同酸根的鹽酸青藤堿而言，當(dāng)片芯中加入氯化鈉制備滲透泵片時，亦可能存在時滯問題。《難溶性藥物阿替洛爾單層芯滲透泵片的制備》(中國藥學(xué)雜志，2008，43(9)680-683)，公開了阿替洛爾單層芯滲透泵片，其中以氯化鈉為促滲透劑。阿替洛爾作為ー種難溶性物質(zhì)，在水中溶解度較低，在片芯中加入酒石酸，目的是使酒石酸與阿替洛爾分子中堿性基團(tuán)反應(yīng)以提高阿替洛爾的溶解能力。并且該文獻(xiàn)還指出，這種酸堿反應(yīng)增溶藥物的方法渴望推廣到其他難溶于水，但具有酸堿反應(yīng)能力藥物的增溶和滲透泵片的制備。其中并未提示可以加入酸性物質(zhì)來制備滲透泵片對易溶于水的藥物也適用。并且也未提示加入酸性物質(zhì)可以解決時滯問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種新的鹽酸青藤堿滲透泵片處方及滲透泵片的制備方法，片芯中選用甘露醇和乳糖混合物作為促滲透劑，以CMCNa和PVP的混合物作為促滲透聚合物，并且加入適量的酸性物質(zhì)，如酒石酸，獲得了令人滿意的鹽酸青藤堿滲透泵片。并且解決了現(xiàn)有技術(shù)中存在的藥物釋放時滯問題。對于藥用組合物而言，其含有的多種組分之間存在著復(fù)雜的相互關(guān)系，其中ー種組分、含量的變化，甚至加入方式的變化，都可能對其他組分構(gòu)成影響，進(jìn)而影響整個組合物的性質(zhì)。本發(fā)明提供一種鹽酸青藤堿的滲透泵控釋片，由片芯、包衣膜和釋藥孔組成，片芯含有鹽酸青藤堿，酸性物質(zhì)，促滲透劑，羧甲基纖維素鈉和聚こ烯吡咯烷酮的混合物作為促滲透聚合物，包衣膜含有致孔劑和半透膜包衣材料。其中，片芯中各組分的重量百分含量如下
鹽酸青藤堿11-50%
酸性物質(zhì)5-15%
促滲透劑18-80%
羧曱基纖維素鈉0.5-2%
聚乙烯吡咯烷酮3-15%,其中促滲透劑選自蔗糖、果糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇或它們的混合物，優(yōu)選乳糖與甘露醇的混合物，進(jìn)ー步優(yōu)選乳糖與甘露醇的重量比為I : 5 5 : I。其中酸性物質(zhì)選自枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、琥珀酸或蘋果酸，優(yōu)選酒石酸、枸櫞酸或蘋果酸。其中包衣膜重量為片芯重量的2-10%。其中包衣膜中的致孔劑為聚こニ醇類物質(zhì)，優(yōu)選聚こニ醇1500 6000。其中包衣膜中致孔劑的重量百分含量為半透膜包衣材料的5-50%。其中包衣膜中半透膜包衣材料為醋酸纖維素類。本發(fā)明還提供一種鹽酸青藤堿滲透泵片的一般制備方法，步驟如下 片芯將各組分分別過篩，混合均勻，制軟材，制粒，干燥，整粒，將上述顆粒與潤滑劑混合均勻，壓制成片，包衣致孔劑與半透膜包衣材料加至溶劑中，攪拌至完全溶解，即得包衣液，對片芯進(jìn)行包衣，至包衣膜重量為片芯重量的2-10%時為止。其中溶劑選自水、こ醇、丙酮或ニ氯甲烷。打孔在包衣片ー側(cè)打孔。
下面考察各種組分對于本發(fā)明滲透泵片的影響I不同促滲透劑對藥物釋放的影響滲透泵片釋藥的驅(qū)動カ是包衣膜內(nèi)外的滲透壓差，滲透泵片藥室內(nèi)的滲透壓要比膜外胃腸液滲透壓大4倍才能保證釋藥的均勻恒定，因此促滲透劑是滲透泵制劑中很重要的輔料。照上述“鹽酸青藤堿滲透泵片的一般制備方法”制備樣品，固定其他組分及用量，考察不同種類促滲透劑對藥物釋放度的影響，結(jié)果見附圖
I。氯化鈉為最常用的促滲透劑，但其與鹽酸青藤堿共存時可以產(chǎn)生顯著的同離子效應(yīng)，明顯降低了藥物的溶解度，這一點(diǎn)我們也通過向鹽酸青藤堿溶液中加入一定濃度的氯化鈉溶液后溶液析出沉淀的現(xiàn)象得以證實(shí)。發(fā)明人考察了多種促滲透劑，當(dāng)以硫酸鉀等無機(jī)鹽為促滲透劑時由于該類無機(jī)鹽所產(chǎn)生的滲透壓較小，故需增加其在片芯中的用量以保證藥物的恒速釋放，而當(dāng)無機(jī)鹽用量較大時濕法制粒后可壓性差，片芯的脆碎度較大，這對于后續(xù)的包衣操作十分不利。當(dāng)以蔗糖、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖単獨(dú)使用或其任意組合作為促滲透劑時，均可達(dá)到使藥物以零級釋放模型釋藥的目的。尤其是以乳糖與甘露醇的 混合物做促滲透劑時效果最好。2促滲透劑的不同用量對藥物釋放的影響促滲透劑起調(diào)節(jié)藥室內(nèi)滲透壓的作用，其用量的多少往往關(guān)系到零級釋放時間的長短。照上述“鹽酸青藤堿滲透泵片的一般制備方法”制備樣品，固定其他組分及甘露醇與乳糖的比例，改變甘露醇與乳糖的總量，微晶纖維素調(diào)節(jié)片重，考察促滲透劑不同用量對藥物釋放的影響，結(jié)果見附圖2?？梢姶贊B透劑的用量對藥物釋放度有顯著影響，隨著其用量増大，藥物的釋放速率加快，且藥物的釋放行為更接近零級釋藥模型。因此，我們選擇在處方中加入約63%的促滲透劑。3促滲透聚合物的不同用量對藥物釋放的影響據(jù)《鹽酸青藤堿ロ服滲透泵控釋片的制備及釋藥影響因素考察》(沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，20 (3) =165-169) 一文，考察促滲透聚合物CMCNa、PVPP (交聯(lián)聚こ烯吡咯烷酮)的用量對藥物釋放的影響，認(rèn)為隨CMCNa用量増加，藥物釋放加快。并且由該文獻(xiàn)圖2可以看至IJ，即使在CMCNa用量為8%時，其24h的累積釋放度僅為80%左右。PVPP是常用的崩解齊U，在水中能夠迅速溶脹，崩解性能優(yōu)越，被稱為超級崩解劑。本發(fā)明的發(fā)明人在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，PVPP在應(yīng)用于滲透泵片時，片劑迅速膨脹幾乎成為球狀，容易造成包衣膜的破裂，導(dǎo)致藥物突釋，完全違背了制備滲透泵片希望控制藥物釋放達(dá)到零級釋放的初衷。按照本發(fā)明的處方所制備的鹽酸青藤堿滲透泵片所表現(xiàn)出的釋放性質(zhì)與之不同。照上述“鹽酸青藤堿滲透泵片的一般制備方法”制備樣品，固定其他組分，PVP調(diào)節(jié)片重，考察高分子聚合物CMCNa的不同用量對釋藥速率和釋藥過程的影響，結(jié)果見附圖3。CMCNa遇水后發(fā)生溶脹形成凝膠狀，從而可以減慢藥物釋放。由附圖3可見，當(dāng)達(dá)到一定用量時CMCNa可明顯減慢藥物釋放，當(dāng)用量為3%和7%吋，藥物釋放過慢，不符合要求。當(dāng)CMCNa用量為3%時片芯膨脹較小，包衣膜分子間隙也較小，由于CMCNa的凝膠作用，使水分較難進(jìn)入片芯，故而藥物釋放較慢；當(dāng)用量為7%時片芯膨脹明顯，部分藥物從釋藥孔中被擠出，且由于膨脹導(dǎo)致包衣膜分子間隙變大，故藥物釋放較用量為3%時有所加快；用量為I %時藥物釋放度與不使用CMCNa時藥物釋放度無顯著性差異，但CMCNa的使用可以減小同一批樣品釋放度的偏差，因此發(fā)明人選擇處方中加入O. 5-2%的CMCNa。PVP在片芯中既是粘合劑又是促滲透聚合物，通常PVP用做粘合劑時在片芯中的用量為5%以下，用量過少起不到粘合劑的作用，過多使用會在濕法制粒時使得軟材粘性過大，無法制粒，即使勉強(qiáng)制得顆粒，顆粒硬度過大，將導(dǎo)致無法壓片，或所壓片芯不利于包衣，以上所說是在濕法制粒前加入PVP，而在制粒后將PVP外加則不會產(chǎn)生以上現(xiàn)象，但這時又應(yīng)考慮顆粒與外加輔料的混合均勻性問題，當(dāng)外加輔料過多時對于物料的混合均勻性不利，發(fā)明人將PVP分別進(jìn)行內(nèi)加和內(nèi)外加，其用量范圍為3% 15%。經(jīng)分析，發(fā)明人認(rèn)為本發(fā)明與《鹽酸青藤堿ロ服滲透泵控釋片的制備及釋藥影響因素考察》中的鹽酸青藤堿滲透泵片之所以表現(xiàn)出不同的釋放性質(zhì)，在于本發(fā)明的處方中加入了酸性物質(zhì)。4酸性物質(zhì)的不同用量對藥物釋放的影響
酸性環(huán)境可以增強(qiáng)鹽酸青藤堿的溶解性，我們在處方中加入酸性物質(zhì)以加快藥物的釋放速度。照上述“鹽酸青藤堿滲透泵片的一般制備方法”制備樣品，固定其他組分，PVPk30調(diào)節(jié)片重，考察酸性物質(zhì)的用量對藥物釋放的影響，結(jié)果見附圖4。可見，藥物的釋放速率隨處方中酒石酸用量的增加而加快，即酸性助溶劑對藥物釋放有顯著性影響，為保證藥物釋放完全，我們選擇處方中加入5-15%的酸性物質(zhì)，包括酒石酸、富馬酸、枸櫞酸、蘋果酸或琥珀酸，其中富馬酸和琥珀酸可燃，粉體與空氣可形成爆炸混合物，從エ業(yè)生產(chǎn)的角度考慮存在弊端，因此本發(fā)明中優(yōu)選酒石酸、枸櫞酸或蘋果酸。5包衣膜對鹽酸青藤堿控釋片體外釋放的影響5. I包衣膜重量對藥物釋放的影響對于包衣膜中的半透膜包衣材料，可以選自各種纖維素，如醋酸纖維素類、こ基纖維素類、ニ棕櫚酸纖維素，和聚こ烯醇、聚碳酸酷、聚氧こ烯等，均可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，其中優(yōu)選醋酸纖維素類。影響滲透泵制劑藥物釋放的包衣膜因素主要為包衣膜重量及包衣液中致孔劑的用量。固定包衣液中致孔劑的用量為半透膜包衣材料用量的20%，照上述“鹽酸青藤堿滲透泵片的一般制備方法”制備樣品，考察不同包衣重量對藥物釋放的影響，結(jié)果見附圖5?？梢?，包衣重量對藥物釋放度有顯著性影響，在致孔劑用量一定的情況下，隨著包衣重量的増加，藥物釋放度明顯減慢，當(dāng)包衣重量為片芯重量的4%時，體外釋放度良好。
5. 2包衣液中致孔劑用量對藥物釋放的影響對于包衣膜中的致孔劑，可以選自HPC、HPMC、Eudragit RL/RS、PVP、PEG、丙ニ醇、山梨醇、微粉乳糖等，均可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，其中優(yōu)選PEG類。除包衣膜厚度外，另ー個影響藥物釋放度的重要因素是包衣液中致孔劑的用量，為了達(dá)到理想的藥物釋放速率，隨著包衣液中致孔劑用量的増大，包衣膜的厚度也相應(yīng)增大，這就使得エ藝過程時間延長，成本増加，而包衣液中致孔劑用量過少則可能導(dǎo)致藥物無法釋放完全或達(dá)到完全釋放時包衣膜厚度過小，后者將導(dǎo)致包衣時間過短，使得同一批樣品的包衣厚度誤差増大，且包衣膜過薄容易導(dǎo)致釋放過程中衣膜破裂。照上述“鹽酸青藤堿滲透泵片的一般制備方法”制備樣品，包衣液中致孔劑用量分別為醋酸纖維素用量的10%、20%、30%，包衣增重為4%，另外，我們考察了致孔劑用量為30%時達(dá)到與20%的釋放度接近的樣品包衣厚度，結(jié)果見附圖6。
可見，隨著包衣膜中致孔劑PEG用量的增加，藥物釋放顯著加快，圖中X (30% )曲線表示致孔劑PEG用量30%，包衣增重9%的樣品釋放度，可見PEG用量為30%時增加包衣增重可以達(dá)到與PEG20%的樣品接近的釋放度，但前者12h后樣品釋放不完全，加之時間與成本的考慮，我們選擇包衣液中致孔劑用量為20%。6釋放度及釋藥行為考察6. I溶出介質(zhì)對藥物釋放的影響滲透泵制劑的優(yōu)點(diǎn)之一在于藥物釋放度不受介質(zhì)環(huán)境pH值影響，照上述“鹽酸青藤堿滲透泵片的一般制備方法”制備樣品，考察樣品在O. IM HC1、水、pH7. 4磷酸鹽緩沖液和pH4. 5醋酸鹽緩沖液中的釋放度。結(jié)果見附圖7。由圖7可見，在不同pH值的溶出介質(zhì)中，藥物的釋放度沒有顯著性差異。6. 2釋放度測定時轉(zhuǎn)速對藥物釋放的影響對于不同年齡、性別、身體狀況的患者，其胃腸功能會有所不同，為此，照上述“鹽酸青藤堿滲透泵片的一般制備方法”制備樣品，模擬不同人群的體內(nèi)情況，測定了樣品在不同轉(zhuǎn)速下的釋放度情況，結(jié)果見附圖8。由圖8可見在不同轉(zhuǎn)速下樣品釋放度無顯著性差異，這也符合滲透泵制劑由滲透壓產(chǎn)生釋放動力的原理，同時可以預(yù)測藥物在不同人體內(nèi)釋放度差異較小。6. 3釋藥模型擬合照上述“鹽酸青藤堿滲透泵片的一般制備方法”制備樣品，照上述“體外釋放度測定”描述的方法測定樣品釋放度，將所得釋放度數(shù)據(jù)進(jìn)行釋藥機(jī)制擬合，結(jié)果見表I。表I藥物釋放度曲線的數(shù)學(xué)模型擬合
權(quán)利要求
1.一種鹽酸青藤堿的滲透泵控釋片，由片芯、包衣膜和釋藥孔組成，其特征在于片芯含有鹽酸青藤堿，酸性物質(zhì)，促滲透劑，羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮的混合物作為促滲透聚合物，包衣膜含有致孔劑和半透膜包衣材料。
2.如權(quán)利要求I所述的鹽酸青藤堿的滲透泵控釋片，其特征在于片芯中各組分的重量百分含量如下鹽酸青藤堿11-50%酸性物質(zhì)5-15%促滲透劑18-80%羧甲基纖維素鈉0.5-2%聚乙晞p比咯烷酮3-15%
3.如權(quán)利要求I所述的鹽酸青藤堿的滲透泵控釋片，其特征在于促滲透劑選自蔗糖、果糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇或它們的混合物。
4.如權(quán)利要求3所述的鹽酸青藤堿的滲透泵控釋片，其特征在于促滲透劑為乳糖與甘露醇的混合物。
5.如權(quán)利要求4所述的鹽酸青藤堿的滲透泵控釋片，其特征在于乳糖與甘露醇的重量比為I : 5 5 : I。
6.如權(quán)利要求I所述的鹽酸青藤堿的滲透泵控釋片，其特征在于酸性物質(zhì)選自枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、琥珀酸或蘋果酸。
7.如權(quán)利要求I所述的鹽酸青藤堿的滲透泵控釋片，其特征在于包衣膜重量為片芯重量的2-10%。
8.如權(quán)利要求I所述的鹽酸青藤堿的滲透泵控釋片，其特征在于包衣膜中的致孔劑為聚乙二醇類物質(zhì)。
9.如權(quán)利要求8所述的鹽酸青藤堿的滲透泵控釋片，其特征在于所述的聚乙二醇類物質(zhì)選自聚乙二醇1500 6000。
10.如權(quán)利要求I所述的鹽酸青藤堿的滲透泵控釋片，其特征在于包衣膜中致孔劑的重量百分含量為半透膜包衣材料的5-50%。
11.如權(quán)利要求I所述的鹽酸青藤堿的滲透泵控釋片，其特征在于包衣膜中半透膜包衣材料為醋酸纖維素類。
12.—種制備如權(quán)利要求I所述的鹽酸青藤堿的滲透泵控釋片的方法，步驟如下片芯將各組分分別過篩，混合均勻，制軟材，制粒，干燥，整粒，將上述顆粒與潤滑劑混合均勻，壓制成片， 包衣致孔劑與半透膜包衣材料加至溶劑中，攪拌至完全溶解，即得包衣液，對片芯進(jìn)行包衣，至包衣膜重量為片芯重量的2-10%時為止， 打孔在包衣片一側(cè)打孔。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的鹽酸青藤堿滲透泵片處方及其制備方法，片芯中選用蔗糖、果糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇或它們的混合物，作為促滲透劑，以CMCNa和PVP的混合物作為促滲透聚合物，并且加入適量的酸性物質(zhì)，獲得了體外釋放結(jié)果令人滿意的鹽酸青藤堿滲透泵片。
文檔編號A61P29/00GK102670541SQ20111006166
公開日2012年9月19日 申請日期2011年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月15日
發(fā)明者張志宏, 梁敏, 王世霞, 白敏 , 辛偉 申請人:石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司