專利名稱：治療小細(xì)胞肺癌用藥物組合物及應(yīng)用、試劑盒及包裝件的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗癌用藥物組合物，具體涉及治療小細(xì)胞肺癌用藥物組合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
近年來，肺癌、原發(fā)性肝癌、結(jié)直腸癌、婦科惡性腫瘤等的發(fā)病率逐年上升，已成為嚴(yán)重危害人類健康的最常見的惡性腫瘤，給我們的社會、經(jīng)濟、生活帶來諸多不變。肺癌為目前發(fā)病率較高腫瘤，小細(xì)胞肺癌(SCLC)是肺癌的一個未分化癌分型，在肺癌中所占的比例約20 25%，小細(xì)胞肺癌分為局限期和廣泛期，大多數(shù)小細(xì)胞肺癌診斷時已為廣泛期，局限期最多占1/3。由肺Kulchitsky細(xì)胞(庫爾契茨基氏細(xì)胞)惡變而來， WHO將其又分為燕麥細(xì)胞型、中間細(xì)胞型和混合細(xì)胞型三種。該病男性多發(fā)于女性；發(fā)病部位以大支氣管(中心型)居多。臨床特點為腫瘤細(xì)胞倍增時間短，進展快，常伴內(nèi)分泌異?；蝾惏┚C合征，惡性程度高，侵襲性極強，臨床過程迅速。雖然小細(xì)胞肺癌放化療初期有效率高，但大部分病人出現(xiàn)復(fù)發(fā)，需要二線治療，療效尚不能令人滿意，因此，尋求有效治療小細(xì)胞肺癌方案為目前亟待解決問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是，提供一種有效治療小細(xì)胞肺癌的藥物組合物及應(yīng)用、試劑盒及包裝件。洛鉬又名洛巴鉬，屬烷化劑(廣義)，是繼順鉬、卡鉬之后的第三代鉬類抗腫瘤藥物，也稱為“創(chuàng)新型”鉬類抗癌藥物，洛鉬(Lobaplatin，LBP)全稱是環(huán)丁烷乳酸鹽二甲胺合鉬，由德國ASTA制藥有限公司開發(fā)研制的又一個第三代鉬類抗腫瘤藥物。依托泊苷(etoposide，VP-16)是自植物鬼臼中提取的木脂體類有效成分鬼臼毒素的半合成衍生物，中文別名為鬼白乙叉甙，依托泊甙或表鬼白毒吡喃葡萄糖，其化學(xué)名為“4'-去甲基表鬼臼毒素-β-D-乙叉吡喃葡萄糖甙(-)-(5R,5aR,8aR, as)-a-[(4, 6，-O-CR)-亞乙基-β-D-吡喃葡萄酰]氧代]-5，8，8a，9-四氫_5_(4-羥基，5-二甲氧基苯)呋喃[3\4、6，7]萘并[2，3-d]-l，3-e9 二氧代_6 (5aH)-酮”，被廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的治療。具體地，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案(1) 一種治療小細(xì)胞肺癌用藥物組合物，其含有作為聯(lián)合制劑供同時、分開或順序使用的治療有效量的洛鉬和治療有效量的依托泊苷。其中，所述組合物在給藥于患者時，洛鉬日劑量為20-50mg/m2，依托泊苷日劑量為 90-120mg/m2，優(yōu)選將洛鉬在用藥周期的第一天給藥于患者，將依托泊苷在用藥周期的前三天給藥于患者，所述用藥周期為21天，所述前3天含義是指第1-3天均給藥于患者。另外， 年齡> 65歲化療藥物用上述劑量的2/3。(2)根據(jù)技術(shù)方案⑴所述的組合物，以重量份計，含有20-50份洛鉬和90-120份依托泊苷，優(yōu)選含有20-30份洛鉬和90-100份依托泊苷、更優(yōu)選含有30份洛鉬和100份依托泊苷。(3) 一種治療小細(xì)胞肺癌用試劑盒，包括含有洛鉬的第一試劑盒單元和含有依托泊苷的第二試劑盒單元。(4)根據(jù)技術(shù)方案(3)所述的試劑盒，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括 20-50mg/m2、優(yōu)選20-30mg/m2、更優(yōu)選30mg/m2日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有依托泊苷的第二試劑盒單元包括90-120mg/m2、優(yōu)選90-100mg/m2、更優(yōu)選100mg/m2日劑量/單元的依托泊苷單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。(5)根據(jù)技術(shù)方案C3)或(4)所述的試劑盒，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括32. 2-80. 5mg、優(yōu)選32. 2-48. :3mg、更優(yōu)選48. 3mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有依托泊苷的第二試劑盒單元包括144. 9-193. ang、優(yōu)選144. 9-161. Omg、更優(yōu)選161. Omg日劑量/單元的依托泊苷單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。(6)根據(jù)技術(shù)方案( 所述的試劑盒，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括1-3個 32. 2-80. 5mg、優(yōu)選32. 2-48. :3mg、更優(yōu)選48. 3mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有依托泊苷的第二試劑盒單元包括3-9個144. 9-193. 2mg、優(yōu)選144. 9-161. Omg、更優(yōu)選161. Omg日劑量/單元的依托泊苷單元，其中洛鉬單元數(shù)和依托泊苷單元數(shù)比例為1 3。其中，上述試劑盒中每一個洛鉬單元和每三個依托泊苷單元聯(lián)合作為用于治療小細(xì)胞肺癌患者的一個周期藥物。對肺癌患者而言，日劑量可以根據(jù)患者體重或體表面積和病情需要進行調(diào)整。另外，年齡>65歲化療藥物用上述劑量的2/3。因此，在制作試劑盒時， 每個洛鉬單元中可以包含若干獨立包裝的小洛鉬單元，各小洛鉬單元中的洛鉬總量滿足上述日劑量范圍要求；每個依托泊苷單元中可以包含若干獨立包裝的小依托泊苷單元，各小依托泊苷單元中依托泊苷總量滿足上述日劑量的范圍要求。(7) 一種包裝治療小細(xì)胞肺癌用藥物的包裝件，包括包裝空間彼此獨立的含有洛鉬的第一包裝單元和含有依托泊苷的第二包裝單元。(8)根據(jù)技術(shù)方案(7)所述的包裝件，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括 20-50mg/m2、優(yōu)選20-30mg/m2、更優(yōu)選30mg/m2日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有依托泊苷的第二試劑盒單元包括90-120mg/m2、優(yōu)選90-100mg/m2、更優(yōu)選100mg/m2日劑量/單元的依托泊苷單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。(9)根據(jù)技術(shù)方案(7)或(8)所述的包裝件，所述含有洛鉬的第一包裝單元包括 32. 2-80. 5mg、優(yōu)選32. 2-48. :3mg、更優(yōu)選48. 3mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有依托泊苷的第二包裝單元包括144. 9-193. 2mg、優(yōu)選144. 9-161. Omg、更優(yōu)選161. Omg日劑量/單元的依托泊苷單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。(10)根據(jù)技術(shù)方案(9)所述的包裝件，所述含有洛鉬的第一包件單元包括1-3個 32. 2-80. 5mg、優(yōu)選32. 2-48. :3mg、更優(yōu)選48. 3mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有依托泊苷的第二包裝單元包括3-9個144. 9-193. 2mg、優(yōu)選144. 9-161. Omg、更優(yōu)選161. Omg日劑量/單元的依托泊苷單元，其中洛鉬單元數(shù)和依托泊苷單元數(shù)比例為1 3。其中，上述包裝件中每一個洛鉬單元和每三個依托泊苷單元聯(lián)合作為用于治療小細(xì)胞肺癌患者的一個周期藥物。其中，對肺癌患者而言，日劑量可以根據(jù)患者體重或體表面積和病情需要進行調(diào)整。因此，在制作包裝件時，每個洛鉬單元中可以包含若干獨立包裝的小洛鉬單元，各小洛鉬單元中的洛鉬總量滿足上述日劑量范圍要求；每個依托泊苷單元中可以包含若干獨立包裝的小依托泊苷單元，各小依托泊苷單元中依托泊苷總量滿足上述日劑量的范圍要求。(11)根據(jù)技術(shù)方案(3)-(6)中任一項所述的試劑盒或技術(shù)方案7-10中任一項所述的包裝件，還包含說明書，該說明書中規(guī)定，所述洛鉬單元中的洛鉬在用藥周期的第一天給藥于患者，所述依托泊苷單元中依托泊苷在用藥周期的前三天給藥于患者，所述用藥周期為21天。其中，所述前三天的意思是指在用藥周期的第1-3天每天均給藥于患者。(12)根據(jù)技術(shù)方案(11)所述的試劑盒或包裝件，所述洛鉬和所述依托泊苷為注射制劑；軟膠囊；或片劑。(13)洛鉬和依托泊苷的組合在制備治療小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用。(14)根據(jù)技術(shù)方案(1 所述的應(yīng)用，所述洛鉬和依托泊苷用量以重量計為 (20-50) / (90-120)，優(yōu)選(20-30) / (90-100)。在本發(fā)明中，所述洛鉬和所述依托泊苷在組合用于治療小細(xì)胞肺癌時，可以是任意已知劑型的組合，優(yōu)選，洛鉬和依托泊苷各自以獨立的注射制劑相組合用于治療小細(xì)胞肺癌。本發(fā)明中的洛鉬和依托泊苷可以為市面上出售的各種劑型。上述試劑盒或包裝件的制備方法是采用試劑盒常用的包裝試劑的材料或容器， 將市購或本發(fā)明實施例中制備的洛鉬和依托泊苷藥物制劑，按照本發(fā)明規(guī)定的上述日劑量進行分裝。本發(fā)明的藥物組合物、試劑盒及包裝件用于治療小細(xì)胞肺癌時，能夠獲得優(yōu)異的治療效果，并且各毒副作用小。
具體實施例方式洛鉬抗腫瘤活性源于DNA-藥物加合物的形成，主要是GC和AG的鏈內(nèi)交聯(lián)。研究表明LBP能影響腫瘤細(xì)胞c-myc基因的表達，而c-myc的表達與腫瘤的發(fā)生、凋亡和細(xì)胞增殖有關(guān)。對于肺癌等實體瘤，LBP的DNA交聯(lián)作用被認(rèn)為是其抗腫瘤作用的主要機制。鉬類與DNA鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，可阻礙DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程，從而干擾腫瘤細(xì)胞周期的運行。 增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)是一種僅在增殖細(xì)胞中合成和表達的多肽，在靜止細(xì)胞其含量很少，Gl晚期開始增加，S期達到高峰，G2/M期明顯下降，因此可以作為細(xì)胞增殖狀態(tài)的一個指標(biāo)。通過測定增殖細(xì)胞核抗原的熒光強度，發(fā)現(xiàn)LBP可使癌細(xì)胞PCNA含量明顯降低，證實了 LBP對癌細(xì)胞增殖過程起明顯抑制作用。由于洛鉬的不良反應(yīng)中胃腸道反應(yīng)較輕，未見腎及神經(jīng)毒性，與其他藥物交叉耐藥較少，抗癌療效好，毒性低，能與多種抗癌藥物聯(lián)合用藥，提高療效。依托泊苷為中藥提取物的半合成衍生物，為周期特異性藥物，作用在細(xì)胞增殖S 后期和G2早期。它在細(xì)胞內(nèi)與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I相結(jié)合，誘導(dǎo)短暫的DNA雙鏈斷裂，致使細(xì)胞周期停止在G2期。由于這兩種抗癌藥物的作用機理不同，在癌癥的治療上起著相互補充的作用，協(xié)同治療癌癥。本發(fā)明經(jīng)過長期反復(fù)的大量實驗，驚奇的發(fā)現(xiàn)，洛鉬和依托泊苷組成的藥物組合物在小細(xì)胞肺癌的治療中療效顯著，安全性好，保護骨髓造血功能，提高機體免疫力，并能有效改善化療期間患者生活質(zhì)量的作用。下面通過實施例來說明如何實施本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限于實施例中所揭示的內(nèi)容。實施例實施例1本實驗對比觀察了洛鉬凍干聯(lián)合依托泊苷注射液與洛鉬凍干單品治療廣泛期小細(xì)胞肺癌有效性及安全性的臨床研究。所用藥品1.注射用洛鉬(LBP)規(guī)格為IOmg/瓶，白色凍干粉，批號20070101，每瓶含洛鉬以無水物計IOmg ；海南長安國際制藥有限公司生產(chǎn)；2.依托泊苷注射液(VP-16)規(guī)格為5ml :100mg，無色至淡黃色的澄明液體，輔料為聚乙二醇400、無水乙醇、吐溫-80、枸櫞酸，每支5毫升注射液中含有IOOmg依托泊苷；齊魯制藥有限公司生產(chǎn)。治療方案和治療效果評價方案一、一般資料120例廣泛期SCLC患者經(jīng)病理確診，隨機分為兩組，治療組60例，對照組60例。 兩組在年齡、性別方面無顯著差異。治療前做血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查均無明顯異常，無化療禁忌癥。二、治療方法治療組采用LBP聯(lián)合VP-16，入組患者60例，其中男32例，女28例；年齡四_72 歲，平均47歲；患者身高1. 65士0. 12M,體重60士5Kg，體表面積1. 59士0. 18m2 ；VP-16 100mg/m2, VP-16平均日劑量為159mg。VP-16+250ml生理鹽水，每周期第1 3天靜脈滴注 (即每周期前3天滴注)，嚴(yán)格按照說明書要求預(yù)防過敏。LBP 30mg/m2，洛鉬平均日劑量為 47. Smg0 LBP+5%葡萄糖250ml，靜脈滴注2小時，每周期第1天使用，根據(jù)患者需要，配合水化、止吐等，水化、止吐等均是本領(lǐng)域常規(guī)采用的措施；21天為一周期。年齡> 65歲化療藥物用上述劑量的2/3。對照組入組患者60例，其中男28例，女32例；年齡29_72歲，平均47歲。患者身高1. 65 士 0. 12M，體重60 士 ^g，體表面積1. 59 士 0. 18m2，僅采用洛鉬治療，用法用量同前。 如果因為受試者的毒性恢復(fù)未滿足下一周期治療標(biāo)準(zhǔn)，可適當(dāng)推遲后續(xù)周期的開始時間， 但推遲時間最長不能超過14天。兩個周期后評價療效。注中國人適用的成人體表面積通式為體表面積S = 0. 0061 X身高 (cm) +0.0128 X 體重(Kg)-O. 1529，簡化公式為體表面積 S=[身高(m) -0. 587] X 1.5(本申請中采用簡化公式)，治療時針對個人差異，針對病人具體情況可以適當(dāng)調(diào)整使用劑量， 以便得到最佳治療效果。如身高170cm、體重60kg成年男性，其體表面積S約為1.66m2。三、療效評定標(biāo)準(zhǔn)按WHO實體瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)，分完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展 (PD)。CR 腫塊完全消失，維持1個月以上；PR 腫塊縮小> 50%，維持< 1個月；NC 腫塊縮小< 50%或增大< 25% ；
PD 腫塊增大> 25%或出現(xiàn)新病灶。有效率為CR+PR，化療兩個周期后評價療效；疾病控制率(CR+PR+SD)指病灶縮小或持續(xù)穩(wěn)定超過2個月。四、安全性評價(毒副反應(yīng))在患者接受1個周期治療時，進行安全性分析。毒性反應(yīng)根據(jù)WHO抗癌藥急性和亞急性毒性表現(xiàn)和分級標(biāo)準(zhǔn)進行觀察記錄和判斷，分為0-4級。五、生活質(zhì)量的評價在患者接受2個周期治療時，進行生活質(zhì)量的評價。按照文獻“肺癌患者生活質(zhì)量評價及應(yīng)用探討[J]，中華結(jié)核和呼吸雜志1998 ；21(1) :p47-48”設(shè)計的生活質(zhì)量評價表，全表共四個問題，分5個部分，包括疾病癥狀(1-5)、治療不良反應(yīng)(6-11)、治療依從性 (12-15)、社會功能(16-23)和心理功能04- )，每個問題由低至高為1_4分?；熐皩φ战M和治療組肺癌患者生活質(zhì)量評分比較均無顯著性差異(P > 0. 05)。六、統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 10. 0統(tǒng)計分析軟件，率的比較用χ檢驗，計量資料采用t檢驗。結(jié)果一、療效觀察結(jié)果，見表1。表1兩組療效比較(％)
組別例數(shù)C RPRSDPDCR+PRCR+PR+S D治療組606 (10.0)24 (40.0)15 (25.0)15 (25.0)30 (50.0)45 (75.0)對照組604 (6.7)20 (33.3 )15 (25.0)21 (35.0)24 (40.0)39 (65.0)上表說明兩組近期療效比較差異有顯著性差異(P < 0.01)，治療組效果顯著優(yōu)于對照組。二、毒副反應(yīng)(安全性評價結(jié)果)兩組共同的毒副反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。III - IV度骨髓抑制治療組11例， 對照組25例，差異具有統(tǒng)計學(xué)異議(P<0.05) ； II -III度胃腸道反應(yīng)治療組17例，對照組16例，差異無統(tǒng)計學(xué)異議(P > 0. 05)。詳見表2。表2兩組化療后毒副反應(yīng)比較
權(quán)利要求
1.一種治療小細(xì)胞肺癌用藥物組合物，其含有作為聯(lián)合制劑供同時、分開或順序使用的治療有效量的洛鉬和治療有效量的依托泊苷。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，以重量份計，含有20-50份洛鉬和90-120份依托泊苷，優(yōu)選含有20-30份洛鉬和90-100份依托泊苷、更優(yōu)選含有30份洛鉬和100份依托泊苷。
3.一種治療小細(xì)胞肺癌用試劑盒，包括含有洛鉬的第一試劑盒單元和含有依托泊苷的第二試劑盒單元。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的試劑盒，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括20-50mg/m2、 優(yōu)選20-30mg/m2、更優(yōu)選30mg/m2日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有依托泊苷的第二試劑盒單元包括90-120mg/m2、優(yōu)選90-100mg/m2、更優(yōu)選100mg/m2日劑量/單元的依托泊苷單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的試劑盒，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括 32. 2-80. 5mg、優(yōu)選32. 2-48. :3mg、更優(yōu)選48. 3mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有依托泊苷的第二試劑盒單元包括144. 9-193. ang、優(yōu)選144. 9-161. Omg、更優(yōu)選161. Omg日劑量 /單元的依托泊苷單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的試劑盒，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括1-3個 32. 2-80. 5mg、優(yōu)選32. 2-48. :3mg、更優(yōu)選48. 3mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有依托泊苷的第二試劑盒單元包括3-9個144. 9-193. 2mg、優(yōu)選144. 9-161. Omg、更優(yōu)選161. Omg日劑量/單元的依托泊苷單元，其中洛鉬單元數(shù)和依托泊苷單元數(shù)比例為1 3。
7.一種包裝治療小細(xì)胞肺癌用藥物的包裝件，包括包裝空間彼此獨立的含有洛鉬的第一包裝單元和含有依托泊苷的第二包裝單元。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的包裝件，所述含有洛鉬的第一試劑盒單元包括20-50mg/m2、 優(yōu)選20-30mg/m2、更優(yōu)選30mg/m2日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有依托泊苷的第二試劑盒單元包括90-120mg/m2、優(yōu)選90-100mg/m2、更優(yōu)選100mg/m2日劑量/單元的依托泊苷單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的包裝件，所述含有洛鉬的第一包裝單元包括 32. 2-80. 5mg、優(yōu)選32. 2-48. :3mg、更優(yōu)選48. 3mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有依托泊苷的第二包裝單元包括144. 9-193. 2mg、優(yōu)選144. 9-161. Omg、更優(yōu)選161. Omg日劑量/單元的依托泊苷單元，所述日劑量為活性成分的質(zhì)量。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的包裝件，所述含有洛鉬的第一包件單元包括1-3個 32. 2-80. 5mg、優(yōu)選32. 2-48. :3mg、更優(yōu)選48. 3mg日劑量/單元的洛鉬單元，所述含有依托泊苷的第二包裝單元包括3-9個144. 9-193. 2mg、優(yōu)選144. 9-161. Omg、更優(yōu)選161. Omg日劑量/單元的依托泊苷單元，其中洛鉬單元數(shù)和依托泊苷單元數(shù)比例為1 3。
11.根據(jù)權(quán)利要求3-6中任一項所述的試劑盒或權(quán)利要求7-10中任一項所述的包裝件，還包含說明書，該說明書中規(guī)定，所述洛鉬單元中的洛鉬在用藥周期的第一天給藥于患者，所述依托泊苷單元中依托泊苷在用藥周期的前三天給藥于患者，所述用藥周期為21 天。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的試劑盒或包裝件，所述洛鉬和所述依托泊苷為注射制劑； 軟膠囊；或片劑。
13.洛鉬和依托泊苷的組合在制備治療小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，所述洛鉬和依托泊苷用量以重量計為Q0-50)/ (90-120)，優(yōu)選(20-30) / (90-100)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療小細(xì)胞肺癌用藥物組合物及應(yīng)用、試劑盒及包裝件。所述藥物組合物、試劑盒及包裝件含有作為聯(lián)合制劑供同時、分開或順序使用的治療有效量的洛鉑和治療有效量的依托泊苷。本發(fā)明的藥物組合物、試劑盒及包裝件用于治療小細(xì)胞肺癌時，能夠獲得優(yōu)異的治療效果，并且各毒副作用小。
文檔編號A61P35/00GK102172349SQ201110061798
公開日2011年9月7日 申請日期2011年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月15日
發(fā)明者馮志剛, 秦叔逵, 竇啟玲, 隋東虎 申請人:貴州益佰制藥股份有限公司