專利名稱：一種可降解血管外支架及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可降解血管外支架及其制備方法。
背景技術(shù)：
自體靜脈移植動(dòng)脈旁路手術(shù)是動(dòng)脈粥樣硬化等血管阻塞性疾病的主要治療手段 之一，同時(shí)自體靜脈又是用于修復(fù)缺損血管的最常用的材料。但是靜脈移植后，靜脈內(nèi)膜過(guò) 度增生和管腔狹窄的發(fā)生率達(dá)到30% -50%。雖然術(shù)后患者可以服用抑制血小板聚集藥物 和抗凝藥物提高移植靜脈短期通暢率，但長(zhǎng)期堵塞率仍達(dá)到50%以上。血管外支架的研究由來(lái)已久并取得了階段性的進(jìn)展。血管外支架較之于血管內(nèi)支 架，具有不影響血流動(dòng)力學(xué)，不直接接觸血液，不壓迫血管內(nèi)膜，造價(jià)便宜的特點(diǎn)，適用于靜 脈移植動(dòng)脈旁路手術(shù)。1963年，Parsormet報(bào)道了血管外支架能防治移植靜脈的過(guò)度擴(kuò)張。 1978年，Karayannacos發(fā)現(xiàn)血管外支架能抑制移植靜脈管壁的增厚，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了內(nèi)、中膜 的總厚度與移植靜脈的滋養(yǎng)血管成反比。1993年，Violaris在移植靜脈外放置了 PTFE限 制性支架，發(fā)現(xiàn)雖然限制性支架雖然能夠抑制移植靜脈中膜的增厚，卻也促進(jìn)了血管內(nèi)膜 的增生和管腔狹窄。1996年，Izzat使用具有一定彈性孔隙更大的滌綸和PTFE對(duì)比做移植 靜脈的外支架，發(fā)現(xiàn)非限制性的血管外支架更能顯著地抑制內(nèi)膜增生，增加管腔橫截面積。 2000年，Bulbulia用可生物降解的血管外支架包裹于移植靜脈外，發(fā)現(xiàn)能夠保持血管內(nèi)皮 細(xì)胞的完整，減輕中膜增生，使用可降解材料避免了異物永久性存留的副作用。紫杉醇主要通過(guò)將有絲分裂持久地阻斷在中期向后期過(guò)渡而抑制細(xì)胞增殖。目前 冠狀動(dòng)脈內(nèi)藥物洗脫支架的使用，明顯降低了冠狀動(dòng)脈再狹窄的發(fā)生率，同時(shí)避免了全身 用藥的副作用。最常用的藥物洗脫支架TAXUS支架表面攜帶有紫杉醇，研究也表明紫杉醇 洗脫支架具有明顯的抑制血管內(nèi)膜增生的作用。因?yàn)榫哂袃?yōu)良的生物相容性、生物降解性、無(wú)毒等特點(diǎn)，聚己內(nèi)酯和聚環(huán)碳酸酯正 在被用作可生物降解的醫(yī)用材料。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有抑制移植靜脈內(nèi)皮增殖并提高移植靜脈遠(yuǎn)期通暢 率的人工血管外支架及其制備方法。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供了一種可降解血管外支架，包括可生物降解材料 薄膜，其特征在于，所述的可生物降解材料薄膜中分散有紫杉醇。優(yōu)選地，所述的可生物降解材料薄膜為聚己內(nèi)酯碳酸亞乙酯共聚物薄膜。本發(fā)明還提供了上述可降解血管外支架的制備方法，其特征在于，具體步驟為配 制聚己內(nèi)酯碳酸亞乙酯共聚物溶液，加入紫杉醇溶液，攪拌均勻，進(jìn)行靜電紡絲，室溫下靜 置使溶劑揮發(fā)，得到分散有紫杉醇的聚己內(nèi)酯碳酸亞乙酯共聚物薄膜，用作可降解血管外 支架。所述的聚己內(nèi)酯碳酸亞乙酯共聚物溶液中共聚物的濃度可為0. 05-0. 15g/mL，優(yōu)選為0. 10g/mL，其溶劑優(yōu)選為氯仿。所述的聚己內(nèi)酯碳酸亞乙酯共聚物薄膜中紫杉醇的含量為l_15wt%。所述的靜電紡絲的條件是電壓為20kv，噴頭與陰極之間的距離為20cm，速率為 0. 2mL/h，環(huán)境溫度20°C，接收裝置為直徑為5cm的滾筒，滾筒轉(zhuǎn)速為400rpm。所述的聚己內(nèi)酯碳酸亞乙酯共聚物的合成方法如下在氬氣保護(hù)下，在甲苯溶 劑中同時(shí)加入碳酸亞乙酯和己內(nèi)酯，加入催化劑三(2，6_ 二叔丁基-4-甲基苯氧基)鑭 (La (DBMP) 3)，在室溫(25 °C )下共聚反應(yīng)6小時(shí)，加入氯化氫的乙醇溶液作為終止劑和沉淀 劑，過(guò)濾，所得沉淀用乙醇清洗，真空干燥至恒重。所述的碳酸亞乙酯和己內(nèi)酯的摩爾濃度比為1 1-1 :10，優(yōu)選1 :6和1 :9。所述的碳酸亞乙酯和己內(nèi)酯在甲苯溶劑中的初始總濃度為l.Omol/L，催化劑三 (2，6_ 二叔丁基-4-甲基苯氧基)鑭在甲苯溶劑中的初始濃度為1.0X10_3 mol/L。所述的氯化氫的乙醇溶液中氯化氫的重量濃度為5%。所述的氯化氫的乙醇溶液與反應(yīng)體系的體積比為1 :2。本發(fā)明合成了具備良好生物相容性，理化性能可以調(diào)控的可降解高分子材料，并 利用靜電紡絲技術(shù)制備了新型可降解血管外支架，通過(guò)常溫藥物包埋，應(yīng)用于血管外科臨 床中。本發(fā)明具有以下顯著的有益效果
1.通過(guò)含紫杉醇藥物的納米血管支架除了對(duì)移植靜脈的外支撐作用，還能通過(guò)藥物防 治靜脈內(nèi)膜過(guò)度增殖，同時(shí)避免了藥物洗脫支架增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。2.聚己內(nèi)酯具有高強(qiáng)度、慢降解的特點(diǎn)，碳酸亞乙酯具有較低強(qiáng)度，降解較快的特 點(diǎn)，通過(guò)不同比例聚合的聚己內(nèi)酯碳酸亞乙酯共聚物，實(shí)現(xiàn)了材料強(qiáng)度、彈性、降解時(shí)間的 可控性，改善了以往單一可降解材料理化性能難以調(diào)控的缺點(diǎn)。3.靜電紡絲納米支架的小尺寸和高度的均勻性保證了藥物的緩釋和藥物單位時(shí) 間釋放量的均勻。4.利用聚己內(nèi)酯與碳酸亞乙酯降解速率差異的快速分步降解技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)常溫 藥物包埋和高載藥量，避免塑模法制備可降解支架時(shí)高溫導(dǎo)致的藥物變性。


圖1為聚己內(nèi)酯碳酸亞乙酯靜電紡絲支架表面形態(tài)的電鏡掃描圖片。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合附圖和實(shí)施例來(lái)具體說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例1
可降解血管外支架的制備方法 第一步聚己內(nèi)酯碳酸亞乙酯共聚物的合成在氬氣保護(hù)下，在甲苯溶劑中加入共聚 單體碳酸亞乙酯(EC)和ε -己內(nèi)酯(CL)進(jìn)行混合，EC和CL的摩爾濃度比為1 :6，EC和CL 的初始總濃度為1. Omol/L，加入催化劑三(2，6-二叔丁基-4-甲基苯氧基)鑭，催化劑三(2， 6-二叔丁基-4-甲基苯氧基)鑭在甲苯溶劑中的初始濃度為1.0X10—3 mol/L，在室溫下共 聚反應(yīng)6小時(shí)，加入重量濃度為5%的氯化氫的乙醇溶液作為終止劑和沉淀劑，氯化氫的乙醇溶液與反應(yīng)體系的體積比為1 :2，過(guò)濾，所得沉淀用乙醇清洗，真空干燥至恒重。第二步將上述聚己內(nèi)酯碳酸亞乙酯共聚物配置成濃度0. lg/mL氯仿溶液20mL， 待共聚物完全溶解后加入含0. 02g紫杉醇的氯仿溶液5mL，攪拌均勻。第三步用20mL—次性注射器抽取15mL上述混合溶液置于靜電紡絲織機(jī)噴臺(tái)，進(jìn) 行靜電紡絲。靜電紡絲參數(shù)電壓20kv，噴頭與陰極之間距離20cm，速率0.2mL/h，環(huán)境溫 度20°C，接收臺(tái)轉(zhuǎn)速400rpm，接收臺(tái)滾筒直徑為5cm。第四步在室溫下靜置至溶劑揮發(fā)盡，形成紫杉醇重量含量為1%的聚合物薄膜。 將薄膜置于真空抽干機(jī)進(jìn)行4 抽干，用環(huán)氧乙烷消毒。如圖1所示，為聚己內(nèi)酯碳酸亞乙 酯靜電紡絲支架表面形態(tài)的電鏡掃描圖片。第五步手術(shù)置換實(shí)驗(yàn)犬腹主動(dòng)脈，氯胺酮10mg/kg及速眠新0. 5mL肌肉注射復(fù)合 麻醉，麻醉成功后取仰臥位，左側(cè)前后肢備皮，常規(guī)消毒鋪巾。左后肢腹股溝正中下方Icm 做一 8cm左右的豎直狀切口，逐層切開(kāi)皮膚皮下組織后分離一段長(zhǎng)約5cm的股動(dòng)脈。左前 肢內(nèi)側(cè)正中線做一 8cm的豎直狀切口，探查皮下淺靜脈所在部位，取長(zhǎng)約4cm的淺靜脈。取 下的靜脈用肝素平衡鹽溶液輕輕沖洗后修剪靜脈兩端，保存在肝素平衡鹽溶液里，修剪下 的靜脈段保存于4%多聚甲醛中，作為初始移植靜脈對(duì)照。然后于游離段股主動(dòng)脈近、遠(yuǎn)端 分別上無(wú)損傷血管阻斷鉗，阻斷動(dòng)脈血流。橫斷股淺動(dòng)脈，肝素生理鹽水(肝素鈉原液ImL 加入500mL生理鹽水)沖洗切開(kāi)處管腔，取先前的保存淺靜脈吻合于股淺動(dòng)脈(7-0無(wú)損傷 錦綸血管縫線“兩定點(diǎn)法”間斷縫合)，吻合完畢后開(kāi)放遠(yuǎn)端吻合口，干紗布?jí)浩戎寡?。開(kāi)放 近端吻合口，恢復(fù)血流后，吻合口遠(yuǎn)端動(dòng)脈搏動(dòng)明顯。徹底止血，清點(diǎn)器械無(wú)誤后縫合深筋 膜，并逐層關(guān)膚。實(shí)驗(yàn)組在縫合深筋膜前，取IcmX Icm含5%紫杉醇電紡膜包繞動(dòng)靜脈近 遠(yuǎn)端吻合口。平均手術(shù)時(shí)間士0. 5h，術(shù)中予10%葡萄糖溶液250mL + 0. 9%%生理鹽水 250mL +慶大霉素8萬(wàn)U靜脈滴注。分別于術(shù)后三個(gè)月、六個(gè)月取移植靜脈段免疫組化分 析，應(yīng)用Leica Qwin醫(yī)學(xué)圖像分析系統(tǒng)測(cè)定內(nèi)膜增生率。如表1 :
表1.術(shù)后3月和術(shù)后6月，移植靜脈增生率
實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組內(nèi)膜增生率內(nèi)睽增生率術(shù)后3月12%14%術(shù)后6月37%52%
術(shù)后3月，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組移植靜脈內(nèi)膜增生率無(wú)明顯差異，P > 0. 05 ； 術(shù)后6月，對(duì)照組較實(shí)驗(yàn)組移植靜脈內(nèi)膜增生率明顯增高，廣< 0. 05。
實(shí)施例2
可降解血管外支架的制備方法
第一步聚己內(nèi)酯碳酸亞乙酯共聚物的合成在氬氣保護(hù)下，在甲苯溶劑中加入共聚 單體碳酸亞乙酯(EC)和ε -己內(nèi)酯(CL)進(jìn)行混合，EC和CL的摩爾濃度比為1 :6，碳酸亞 乙酯與ε -己內(nèi)酯的初始總濃度為1. Omol/L，加入催化劑三(2，6_ 二叔丁基-4-甲基苯氧 基)鑭，催化劑的初始濃度為l.OXlO—3 mol/L，在室溫下共聚反應(yīng)6小時(shí)，加入重量濃度為 5%的氯化氫的乙醇溶液作為終止劑和沉淀劑，氯化氫的乙醇溶液與反應(yīng)體系的體積比為1 :2，過(guò)濾，所得沉淀用乙醇清洗，真空干燥至恒重。第二步將上述聚己內(nèi)酯碳酸亞乙酯共聚物配置成濃度0. lg/mL氯仿溶液20mL， 待共聚物完全溶解后加入含0. Ig紫杉醇的氯仿溶液5mL，攪拌均勻。第三步用20mL—次性注射器抽取15mL上述混合溶液置于靜電紡絲織機(jī)噴臺(tái)，進(jìn) 行靜電紡絲。靜電紡絲參數(shù)電壓20kv，噴頭與陰極之間距離20cm，速率0.2mL/h，環(huán)境溫 度20°C，接收臺(tái)轉(zhuǎn)速400rpm，接收臺(tái)滾筒直徑為5cm。第四步在室溫下靜置至溶劑揮發(fā)盡，形成紫杉醇重量含量為5%的聚合物薄膜。 將薄膜置于真空抽干機(jī)進(jìn)行4 抽干，用環(huán)氧乙烷消毒。第五步手術(shù)置換實(shí)驗(yàn)犬腹主動(dòng)脈，氯胺酮10mg/kg及速眠新0. 5mL肌肉注射復(fù)合 麻醉，麻醉成功后取仰臥位，左側(cè)前后肢備皮，常規(guī)消毒鋪巾。左后肢腹股溝正中下方Icm 做一 8cm左右的豎直狀切口，逐層切開(kāi)皮膚皮下組織后分離一段長(zhǎng)約5cm的股動(dòng)脈。左前 肢內(nèi)側(cè)正中線做一 8cm的豎直狀切口，探查皮下淺靜脈所在部位，取長(zhǎng)約4cm的淺靜脈。取 下的靜脈用肝素平衡鹽溶液輕輕沖洗后修剪靜脈兩端，保存在肝素平衡鹽溶液里，修剪下 的靜脈段保存于4%多聚甲醛中，作為初始移植靜脈對(duì)照。然后于游離段股主動(dòng)脈近、遠(yuǎn)端 分別上無(wú)損傷血管阻斷鉗，阻斷動(dòng)脈血流。橫斷股淺動(dòng)脈，肝素生理鹽水(肝素鈉原液ImL 加入500mL生理鹽水)沖洗切開(kāi)處管腔，取先前的保存淺靜脈吻合于股淺動(dòng)脈(7-0無(wú)損傷 錦綸血管縫線“兩定點(diǎn)法”間斷縫合)，吻合完畢后開(kāi)放遠(yuǎn)端吻合口，干紗布?jí)浩戎寡?。開(kāi)放 近端吻合口，恢復(fù)血流后，吻合口遠(yuǎn)端動(dòng)脈搏動(dòng)明顯。徹底止血，清點(diǎn)器械無(wú)誤后縫合深筋 膜，并逐層關(guān)膚。實(shí)驗(yàn)組在縫合深筋膜前，取IcmX Icm含5%紫杉醇電紡膜包繞動(dòng)靜脈近 遠(yuǎn)端吻合口。平均手術(shù)時(shí)間士0. 5h，術(shù)中予10%葡萄糖溶液250mL + 0. 9%%生理鹽水 250mL+慶大霉素8萬(wàn)U靜脈滴注。分別于術(shù)后三個(gè)月、六個(gè)月取移植靜脈段免疫組化分 析，應(yīng)用Leica Qwin醫(yī)學(xué)圖像分析系統(tǒng)測(cè)定內(nèi)膜增生率。如表1 :
表1.術(shù)后3月和術(shù)后6月，移植靜脈增生率
權(quán)利要求
1.一種可降解血管外支架，包括可生物降解材料薄膜，其特征在于，所述的可生物降解 材料薄膜中分散有紫杉醇。
2.如權(quán)利要求1所述的可降解血管外支架，其特征在于，所述的可生物降解材料薄膜 為聚己內(nèi)酯碳酸亞乙酯共聚物薄膜。
3.權(quán)利要求1所述的可降解血管外支架的制備方法，其特征在于，具體步驟為配制聚 己內(nèi)酯碳酸亞乙酯共聚物溶液，加入紫杉醇溶液，攪拌均勻，進(jìn)行靜電紡絲，室溫下靜置使 溶劑揮發(fā)，得到分散有紫杉醇的聚己內(nèi)酯碳酸亞乙酯共聚物薄膜，用作可降解血管外支架。
4.如權(quán)利要求3所述的可降解血管外支架的制備方法，其特征在于，所述的聚己內(nèi)酯 碳酸亞乙酯共聚物溶液中共聚物的濃度為0. 10g/mL，溶劑為氯仿。
5.如權(quán)利要求3所述的可降解血管外支架的制備方法，其特征在于，所述的聚己內(nèi)酯 碳酸亞乙酯共聚物薄膜中紫杉醇的含量為l_15wt%。
6.如權(quán)利要求3所述的可降解血管外支架的制備方法，其特征在于，所述的靜電紡絲 的條件是電壓為20kv，噴頭與陰極之間的距離為20cm，速率為0. 2mL/h，環(huán)境溫度20°C，接 收裝置為直徑為5cm的滾筒，滾筒轉(zhuǎn)速為400rpm。
7.如權(quán)利要求3所述的可降解血管外支架的制備方法，其特征在于，所述的聚己內(nèi)酯 碳酸亞乙酯共聚物的合成方法為在氬氣保護(hù)下，在甲苯溶劑中同時(shí)加入碳酸亞乙酯和己 內(nèi)酯，加入催化劑三(2，6- 二叔丁基-4-甲基苯氧基)鑭，在室溫下共聚反應(yīng)6小時(shí)，加入氯 化氫的乙醇溶液作為終止劑和沉淀劑，過(guò)濾，所得沉淀用乙醇清洗，真空干燥至恒重。
8.如權(quán)利要求7所述的可降解血管外支架的制備方法，其特征在于，所述的碳酸亞乙 酯和己內(nèi)酯的摩爾濃度比為1 :6或1 :9。
9.如權(quán)利要求7所述的可降解血管外支架的制備方法，其特征在于，所述的碳酸亞乙 酯和己內(nèi)酯在甲苯溶劑中的初始總濃度為l.Omol/L，催化劑三(2，6_ 二叔丁基-4-甲基苯 氧基)鑭在甲苯溶劑中的初始濃度為1.0X10—3 mol/L。
10.如權(quán)利要求7所述的可降解血管外支架的制備方法，其特征在于，所述的氯化氫的 乙醇溶液中氯化氫的重量濃度為5%，氯化氫的乙醇溶液與反應(yīng)體系的體積比為1 :2。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可降解血管外支架及其制備方法，所述的可降解血管外支架包括可生物降解材料薄膜，其特征在于，所述的可生物降解材料薄膜中分散有紫杉醇。本發(fā)明還提供了上述可降解血管外支架的制備方法，其特征在于，具體步驟為配制聚己內(nèi)酯碳酸亞乙酯共聚物溶液，加入紫杉醇溶液，攪拌均勻，進(jìn)行靜電紡絲，室溫下靜置使溶劑揮發(fā)，得到分散有紫杉醇的聚己內(nèi)酯碳酸亞乙酯共聚物薄膜。本發(fā)明所得的可降解血管外支架除了對(duì)移植靜脈的外支撐作用，還能通過(guò)藥物防治靜脈內(nèi)膜過(guò)度增殖，同時(shí)避免了藥物洗脫支架增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。
文檔編號(hào)A61L31/16GK102133434SQ20111006201
公開(kāi)日2011年7月27日 申請(qǐng)日期2011年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月15日
發(fā)明者劉震杰, 盧偉鋒, 張祥滿, 符偉國(guó) 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院