專(zhuān)利名稱(chēng)：頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是提供抗菌藥物頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
目前，公開(kāi)的文獻(xiàn)僅報(bào)道了第三代頭孢——頭孢唑肟鈉(Ceftizoxime sodium) (C13H12N5NaO5S2，分子量405. 38，CAS號(hào)68401_82_1)，到目前為止，國(guó)內(nèi)外尚沒(méi)有公開(kāi)的文獻(xiàn)報(bào)道本發(fā)明的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物及其制備方法和用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所涉及的是抗菌感染藥物頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物及其制備方法和用途，其分子式為 C13H12N5NaO5S2 · nH20, η = 1. 5 1. 85。本發(fā)明獲得的含有結(jié)晶水的頭孢唑肟鈉，令人驚奇的是，含結(jié)晶水的頭孢唑肟鈉引濕性遠(yuǎn)低于不含有結(jié)晶水的頭孢唑肟鈉，含有結(jié)晶水的頭孢唑肟鈉比不含結(jié)晶水的更能穩(wěn)定的存在，便于儲(chǔ)存和運(yùn)輸，易于制成制劑。此外，無(wú)水物的潮解使得在處理時(shí)要隔絕空氣防止粘連等，而水合物具有良好的滑動(dòng)性，從而改善制劑的可操作性。令人驚奇的是，特征性的，本發(fā)明的水合物的熱分析(TG-DSC或者TG-DTA)圖譜的失重平臺(tái)下具有對(duì)應(yīng)的吸熱峰，熱分析圖譜顯示出頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物，如頭孢唑肟鈉 1. 82水合物、頭孢唑肟鈉1. 75水合物、頭孢唑肟鈉1. 5水合物等。本發(fā)明的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物能穩(wěn)定存儲(chǔ)。將本發(fā)明的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物和無(wú)水物樣品進(jìn)行引濕性試驗(yàn)取頭孢唑肟鈉無(wú)水物和本發(fā)明的結(jié)晶水合物約5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密稱(chēng)重，25°C、相對(duì)濕度為70%，分別于試驗(yàn)Oh和24h取樣，計(jì)算引濕增重的百分率，結(jié)果顯示，無(wú)水物引濕性比本發(fā)明的水合物都高得多，本發(fā)明的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物能更好地穩(wěn)定存儲(chǔ)，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。在RH75%、3(TC條件下，將頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物和頭孢唑肟鈉無(wú)水物樣品密閉西林瓶中進(jìn)行6個(gè)月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，參考CP2010版頭孢唑肟鈉的測(cè)試方法，頭孢唑肟鈉HPLC法測(cè)定含量與純度的條件為 C18(250mmX4. 6mm, 5 μ m)乙腈-磷酸鹽緩沖液(取檸檬酸1. 42g，無(wú)水磷酸氫二鈉1. 73g， 加水溶解并稀釋至1000ml，調(diào)節(jié)pH值至3. 6) (85 15)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm，柱溫為40°C，流速lml/min，測(cè)定發(fā)現(xiàn)其含量基本不變，有關(guān)物質(zhì)增加的幅度遠(yuǎn)低于頭孢唑肟鈉無(wú)水物的有關(guān)物質(zhì)增加幅度，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明本發(fā)明的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物具有良好的存儲(chǔ)穩(wěn)定性。另外，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)頭孢唑肟鈉的水分含量到8. 23%以上時(shí)， 其40°C存儲(chǔ)過(guò)程顏色有變深的趨勢(shì)，這種趨勢(shì)高于本發(fā)明的結(jié)晶水合物，顯示其穩(wěn)定性弱于本發(fā)明的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物。頭孢唑肟鈉衍生物——頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物的制備包括如下方法方法A.在反應(yīng)容器中，加頭孢唑肟酸，加水、C1-C6的低級(jí)醇、C2-C8的低級(jí)醚(包括乙醚、四氫呋喃等)、C2-C6的低級(jí)腈(包括乙腈等)中的一種或幾種，攪拌，15°C下滴加C1-C12的低級(jí)胺，攪拌溶解，加活性炭，攪拌10-40分鐘，過(guò)濾，水洗，過(guò)濾，15°C下在濾液中滴加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種與水、C1-C6的低級(jí)醇、C2-C8的低級(jí)醚(包括乙醚、四氫呋喃等)、C3-C8的低級(jí)酮中的一種或幾種的溶液，攪拌0. 5-3小時(shí)，用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸或其溶液調(diào)節(jié)pH至6. 5-7. 2，緩慢滴加C1-C6的低級(jí)醇、 C2-C8的低級(jí)醚、C3-C6的低級(jí)酮、C2-C8的低級(jí)酯、C1-C6的低級(jí)鹵代烴中的一種或幾種， 15°C以下放置，使固體充分析出，抽濾，少量C1-C6的低級(jí)醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C6的低級(jí)酮洗1-3次，過(guò)濾，所得固體用水與C1-C6的低級(jí)醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C8的低級(jí)酮、 C1-C6的低級(jí)鹵代烴中的一種或幾種溶劑重結(jié)晶一次或多次，15°C以下放置，使結(jié)晶充分析出，過(guò)濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低級(jí)鹵代烴中的一種或幾種洗滌，過(guò)濾，干燥，得頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物；其中，第一步反應(yīng)中所使用的反應(yīng)中所使用的頭孢唑肟酸C1_C12的低分子胺 堿(碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉)中的一種的摩爾比一般可為 1 0.5-1.1 0.5-1. 1 ；第一步反應(yīng)中所使用的頭孢唑肟酸(重量g)與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級(jí)醚(包括乙醚、四氫呋喃等)、C2-C6的低級(jí)腈(選自乙腈等)中的一種或幾種(體積ml)的比為一般為l(g) 1.5 20(ml)；結(jié)晶或重結(jié)晶中使用的水與有機(jī)溶劑的體積比一般為1 5 50。或者方法B.在反應(yīng)容器中，加頭孢唑肟酸，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級(jí)醚(包括乙醚、四氫呋喃等)、C3-C8的低分子酮、C2-C6的低級(jí)腈中的一種或幾種，攪拌， 在15°C下在濾液中滴加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C8的低分子酮中的一種或幾種的溶液，攪拌反應(yīng)0. 5-3小時(shí)，用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸或其溶液調(diào)節(jié)pH至6. 5-7. 2，緩慢滴加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低級(jí)酯、C1-C6的低級(jí)鹵代烴中的一種或幾種，15°C以下放置，使固體充分析出，過(guò)濾，少量C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C8 的低分子酮洗1-3次，過(guò)濾，所得固體用水與C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C6的低分子酮、C1-C6的低級(jí)鹵代烴中的一種或幾種為結(jié)晶溶劑進(jìn)行一次或多次重結(jié)晶，15°C以下放置，使結(jié)晶充分析出，過(guò)濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C8的低分子酮、 C1-C6的低級(jí)鹵代烴中的一種或幾種洗滌，過(guò)濾，干燥得頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物。其中，第一步反應(yīng)中所使用的頭孢唑肟酸堿(碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉中的一種)中的一種的當(dāng)量比約為1 1 1.1;第一步反應(yīng)中所使用的頭孢唑肟酸(重量g)與水、或C1-C6的低分子醇、或C2-C8的低級(jí)醚(包括乙醚、四氫呋喃等)、或C2-C6的低級(jí)腈(包括乙腈等)中的一種或幾種(體積ml)的比為一般為 1(g) 1.5 20 (ml)。結(jié)晶或重結(jié)晶中使用的水與有機(jī)溶劑的體積比一般為1 1 50。頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物的結(jié)晶或重結(jié)晶溶劑選自水、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇、 異丙醇等；C2-C8的低級(jí)酯，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；乙醚、甲乙醚，異丙醚； 二氯甲烷、氯仿等中的一種或幾種；頭孢唑肟鈉結(jié)晶結(jié)晶或重結(jié)晶溶劑，優(yōu)選水、甲醇、乙醇、異丙醇，四氫呋喃、乙酸乙酯、乙醚、異丙醚、二氯甲烷、氯仿中的一種或幾種。在本發(fā)明的制備方法中，在重結(jié)晶過(guò)程中先用水溶解頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物，溶解后可以使用活性炭脫色，再用本發(fā)明限定的有機(jī)溶劑使其結(jié)晶。本發(fā)明的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物可具有不同的晶型。本發(fā)明中的低級(jí)醇或低分子醇的碳原子數(shù)定義為C1_C6(即1-6個(gè)碳原子的醇)， 如甲醇、乙醇、異丙醇等；低級(jí)醚或低分子醚的碳原子數(shù)定義為C2-C8，如乙醚、丁醚、四氫呋喃等；低級(jí)鹵代烴的碳原子數(shù)定義為C1-C6，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；低級(jí)酯的碳原子數(shù)定義為C2-C8，除非特別指明為甲酸低級(jí)酯的外，否則為包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、 甲酸乙酯等；低分子芳香烴的碳原子數(shù)定義為C6-C12，包括苯，甲苯等；C3-C8的低分子酮定義為3-8個(gè)碳原子的酮，包括丙酮，丁酮、異己酮等；C1-C12的低分子胺定義為1-12個(gè)碳原子的有機(jī)胺，包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、環(huán)己胺、二環(huán)己胺等；關(guān)于任何一類(lèi)描述為“低級(jí)或低分子”化合物的碳原子數(shù)量的標(biāo)記方法只要在文本中出現(xiàn)一次，其它任何未進(jìn)行標(biāo)記的描述為“低級(jí)或低分子”的同類(lèi)化合物的碳原子數(shù)與本文本中已經(jīng)標(biāo)明的數(shù)量是一致的。本發(fā)明的產(chǎn)物的干燥方式可以為在不同溫度(如20_70°C)、干燥時(shí)間(0.5小時(shí)到數(shù)日)、或附有其它干燥劑(包括硅膠，五氧化二磷、無(wú)水氯化鈣、無(wú)水硫酸鈉等)的環(huán)境條件下、或使用常壓或減壓的方式對(duì)最后的產(chǎn)物進(jìn)行干燥。其干燥溫度優(yōu)選在30-50°C。本發(fā)明的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物的無(wú)菌粉的制備如同市售注射級(jí)的頭孢類(lèi)藥物無(wú)菌粉的制備方法，均可按照類(lèi)似方法制備。本發(fā)明的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物用途本發(fā)明的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物用于制備固體制劑、栓劑、注射劑、其中注射劑包括注射用凍干粉針制劑、無(wú)菌分裝粉針制劑、大輸液制劑，其中，大輸液制劑包括雙室即配型大輸液、非PVC固液雙室即配型大輸液、非PVC多層共擠膜制成的即配型大輸液；片劑、膠囊劑、顆粒劑等；并可用于制備頭孢唑肟鈉無(wú)水物。 無(wú)水物的制備可由本發(fā)明的結(jié)晶水合物經(jīng)不同的干燥方法獲得，其制備可在不同溫度(如 50-10(TC )、干燥時(shí)間(數(shù)小時(shí)到數(shù)日)、或附有其它干燥劑(包括硅膠，分子篩、五氧化二磷、氫氧化鈉、無(wú)水碳酸鈉、無(wú)水氯化鈣、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鎂等)的環(huán)境條件下、或并使用常壓或減壓的方式對(duì)最后的產(chǎn)物進(jìn)行干燥，也可先由苯蒸餾帶水的方法，并結(jié)合本文中描述的其它干燥方法干燥后獲得。用于制備片劑(包括口含片，速崩片、陰道片等)、膠囊(包括陰道用膠囊)、顆粒劑，其中可含有藥學(xué)上可接受的填充劑，如淀粉、變性淀粉、乳糖、微晶纖維素、環(huán)糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸鈣、氨基酸等；藥學(xué)上可接受的崩解劑，如淀粉、變性淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、表面活性劑 (十二烷基硫酸鈉等)；藥學(xué)上可接受的潤(rùn)濕劑和粘合劑，如膠化淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其鹽；藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑和助流劑， 如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇4000-8000、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鎂等；藥學(xué)上可接受的甜味劑和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉、三氯蔗糖、食用香精等。本發(fā)明的結(jié)晶水合物不同于無(wú)水物的潮解使得在處理時(shí)要隔絕空氣防止粘連等， 而結(jié)晶水合物具有良好的滑動(dòng)性，從而改善制劑的可操作性；并使制備的固體制劑具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，改善生物利用度，并有利于快速發(fā)揮其作用。從另一個(gè)方面，使得其防止出現(xiàn)在進(jìn)行無(wú)菌分裝時(shí)不易因?yàn)槲倍鴮?dǎo)致分裝時(shí)產(chǎn)生堵塞使得裝量發(fā)生差異導(dǎo)致劑量不足，從而帶來(lái)產(chǎn)品的不合格，或因?yàn)椴缓细竦漠a(chǎn)品沒(méi)有被抽檢到形成實(shí)際上的漏檢，進(jìn)而流入市場(chǎng)，在臨床治療中對(duì)患者的治療代理負(fù)面的效果，或者因劑量不足危及病人的生命?；蛘咴诜盅b時(shí)，因?yàn)槲倍鴮?dǎo)致整個(gè)生產(chǎn)線被迫暫停，嚴(yán)重降低設(shè)備的生產(chǎn)能力，大大增加工時(shí)費(fèi)用等的隱患。頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物的注射劑，其制備方法為無(wú)菌分裝的粉針的制備按照通常慣例使用無(wú)菌原料進(jìn)行分裝。大輸液制劑，包括雙室即配型大輸液、非PVC固液雙室即配型大輸液、非PVC多層共擠膜制成的即配型大輸液，均可按照常規(guī)方法制備。凍干粉針制劑的制備方法為取頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物，可以加藥學(xué)上可接受凍干支持劑或輔形劑、穩(wěn)定劑、注射用水，攪拌使溶解，若需要，可用藥學(xué)上可接受的酸堿調(diào)節(jié) pH為6. 0 8. 0，加活性碳0. 005 ~ 0. 5% (W/V)攪拌15 45min，過(guò)濾，補(bǔ)水，無(wú)菌過(guò)濾， 按0. 5 2g/瓶分裝，冷凍干燥，壓塞，得成品。其藥學(xué)上可接受的PH調(diào)節(jié)劑可以是藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸、無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，也可以是廣義的路易斯酸或堿，可以含有一種或者幾種，可以是鹽酸、磷酸、丙酸、 醋酸及醋酸鹽、如醋酸鈉等，乳酸以及乳酸藥用鹽、枸櫞酸藥用鹽、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、酒石酸及其藥用鹽、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、 反丁烯二酸、順丁烯二酸、多羥基羧酸及藥用鹽，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、蘋(píng)果酸、 蘇糖酸、葡庚糖酸等中的一種或者幾種。其藥學(xué)上可接受的抗氧劑和穩(wěn)定劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機(jī)硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙酸及鹽、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、苯酚類(lèi)化合物，如沒(méi)食子酸及鹽、咖啡酸及其鹽、阿魏酸及其鹽、二叔丁基對(duì)苯酚、2，5_ 二羥基苯甲酸及其鹽、水楊酸或其鹽；抗壞血酸及其鹽、 異抗壞血酸及其鹽、煙酰胺、酒石酸、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA及EDTA 鹽、如EDTA 二鈉、EDTA四鈉、N-二(2-羥乙基)甘氨酸等中的一種或者幾種。去熱源和除菌方式可以是加入配液量0.005 3%的活性炭去熱源，微孔濾膜除菌和熱壓滅菌，也可以采用超濾除菌、去熱源。超濾方法中，超濾器可選用平板式、卷式、管式、中空纖維式或圓盒式等，優(yōu)選卷式和中空纖維式超濾器，采用截留相對(duì)分子質(zhì)量為5萬(wàn)至30萬(wàn)的濾膜除去大部分發(fā)熱性物質(zhì)和細(xì)菌后，再采用截留相對(duì)分子質(zhì)量4000 30000 的超濾膜除去剩余熱源，優(yōu)選相對(duì)分子質(zhì)量6000 30000的超濾膜。頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物的栓劑制備方法栓劑由頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物(重量比一般為1-40% )、其余由栓劑基質(zhì)組成，基質(zhì)可以是乙醇、甘油、甘油明膠、聚乙二醇 200-8000、泊洛沙姆、凡士林、半合成硬脂肪酸脂(包括硬脂酸聚烴氧00)脂、硬脂酸丙二醇酯、脂肪酸甘油酯等)、卡波姆系列(931、934、940、974等)、吐溫60-80等的一種或數(shù)種， 并且栓劑中可含有藥學(xué)上可接受的其它附加劑，如穩(wěn)定劑和吸收促進(jìn)劑等。制備方法將主藥與基質(zhì)混合，水浴加熱、攪拌、待融化，攪拌至勻、迅速傾入已涂有潤(rùn)滑劑的栓劑模具中， 至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。本發(fā)明的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物，適用于用于制備對(duì)革蘭氏陽(yáng)性或陰性細(xì)菌敏感菌所致的人或動(dòng)物的呼吸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、 皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致腦膜炎和單純性淋病等疾病的治療或預(yù)防的藥物中的應(yīng)用。頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物用于制備與β -內(nèi)酰胺酶抑制劑的組合物，β -內(nèi)酰胺酶抑制劑包括他唑巴坦或其藥用鹽或舒巴坦或其藥用鹽或克拉維酸或其藥用鹽等，如他唑巴坦鈉，他唑巴坦鈉水合物，舒巴坦鈉，克拉維酸鉀等。頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物與酶抑制劑包括他唑巴坦或其藥用鹽或舒巴坦或其藥用鹽或克拉維酸或其藥用鹽組成組合物的重量比例為30 1 1 1。該組合物具有更強(qiáng)的抗菌作用，用于對(duì)革蘭氏陽(yáng)性或陰性細(xì)菌敏感菌所致的人或動(dòng)物疾病的治療或預(yù)防的藥物中的應(yīng)用。用量用法一般情況下，對(duì)于頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物1.成人常用量一次1 2g，每8 12小時(shí)1次；嚴(yán)重感染者的劑量可增至一次3 4g，每8小時(shí)1次。治療非復(fù)雜性尿路感染時(shí)，一次0. 5g，每12小時(shí)1次。2. 6個(gè)月及6個(gè)月以上的嬰兒和兒童常用量 按體重一次50mg/kg，每6 8小時(shí)1次。3.腎功能損害者腎功能損害的患者需根據(jù)其損害程度調(diào)整劑量。可用注射用水、氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液溶解后緩慢靜脈注射，亦可加在10%葡萄糖注射液、電解質(zhì)注射液或氨基酸注射液中靜脈滴注0. 5 2小時(shí)。陰道片和陰道膠囊的用量用法一般情況下，成人常用量一天3次，每次0. 125 0. 5g，栓劑的用法對(duì)于1-13歲的兒童，一般125-250mg/次，一天三次，成人的劑量250_500mg/次，一天 3-4 次。


圖1為頭孢唑肟鈉1. 75水合物的熱分析圖譜。圖2為頭孢唑肟鈉1. 75水合物的粉末X衍射圖(實(shí)施例1)。圖3為頭孢唑肟鈉1. 75水合物的核磁共振碳譜(1V-NMR)圖。圖4為頭孢唑肟鈉1. 75水合物的粉末X衍射圖(實(shí)施例2)。
具體實(shí)施例方式為了進(jìn)一步了解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行描述，但是應(yīng)當(dāng)理解，這些描述只是為進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，而不是對(duì)本發(fā)明權(quán)利要求的限制。以下以具體實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的效果，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受以下實(shí)施例的限制。熱分析方法測(cè)試條件Setaram公司ktsys 16，樣品量5mg左右，升溫速度10K/min，N2流速50ml/min，溫度一般為室溫 400°C左右。令人意外的是，特征性的，本發(fā)明的水合物的熱分析(TG-DTA或者TG-DSC)圖譜的失重平臺(tái)下具有對(duì)應(yīng)的吸熱峰，熱分析圖譜顯示出頭孢唑肟鈉的結(jié)晶水合物，如其1.5水合物、1.75水合物等。粉末X衍射法利用D/MX-IIIAX射線衍射儀，電壓35千伏，電流30mA，掃描速度10° /min，銅靶，波長(zhǎng)wavelength (A) :1. 54，衍射角2 θ，掃描范圍3-60°，測(cè)定了頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物的粉末X射線衍射圖。在一個(gè)實(shí)施方案中，利用粉末X射線衍射法測(cè)量，在衍射角2 θ (3-60° )測(cè)量范圍內(nèi)，本發(fā)明的頭孢唑肟鈉1. 75水合物可以在包括如下2 θ值的位置具有相應(yīng)的特征值(附圖 2)約 3. 38,6. 27,7. 53,8. 63，11. 31，13. 17，14. 12，16. 51，17. 80，19. 32,20. 60,22. 31， 23. 42,24. 52,25. 37,26. 11,26. 99,27. 77,30. 09,31. 62,33. 15,34. 90,36. 98,38. 62， 40. 48,42. 01,45. 19,50. 82。在另一個(gè)實(shí)施方案中，利用粉末X射線衍射法測(cè)量，在衍射角2 θ (3-60° )測(cè)量范圍內(nèi)，本發(fā)明的頭孢唑肟鈉1. 75水合物可以在包括如下2 θ值的位置具有相應(yīng)的特征值 (附圖 4)約 3. 10，11. 31，13. 12，16. 46，17. 80，19. 31,20. 68,22. 31,23. 42,24. 54,27. 11， 29. 71,30. 09,30. 92,31. 73,33. 11,34. 89,35. 55,37. 20,38. 58,40. 22,41. 88,45. 02， 50.73。引濕試驗(yàn)本發(fā)明的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物能穩(wěn)定存儲(chǔ)。將頭孢唑肟鈉水合物和無(wú)水物樣品進(jìn)行引濕性試驗(yàn)取頭孢唑肟鈉無(wú)水物和本發(fā)明的水合物約5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密稱(chēng)重，25°C、相對(duì)濕度為70%，分別于試驗(yàn)Oh和24h取樣，計(jì)算引濕增重的百分率， 結(jié)果顯示，無(wú)水物引濕性比本發(fā)明的水合物都高得多，本發(fā)明的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物能更好地穩(wěn)定存儲(chǔ)結(jié)果見(jiàn)表1。表1.引濕試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物，其特征在于分子式為C13H12N5NaO5S2· nH20, η = 1. 5 1. 85。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物，其特征在于為頭孢唑肟鈉結(jié)晶 1. 75水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物，其特征在于為頭孢唑肟鈉結(jié)晶1.5 水合物。
4.權(quán)利要求1所述的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物的制備方法，其特征在于其制備方法包括方法Α、頭孢唑肟酸加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級(jí)醚或C2-C6的低級(jí)腈中的一種或幾種攪拌，15°C下加C1-C12的低分子胺，攪拌溶解，滴加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、 醋酸鈉、辛酸鈉或異辛酸鈉中的一種的溶液，攪拌反應(yīng)0. 5-3小時(shí)，用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸調(diào)節(jié) pH至6. 5-7. 2，緩慢加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低級(jí)酯中的一種或幾種使固體充分析出，抽濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C6的低分子酮洗1-3次，過(guò)濾，所得固體用水與C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C6的低分子酮或C1-C6的低級(jí)鹵代烴中的一種或幾種溶劑重結(jié)晶一次或多次，使結(jié)晶充分析出， 過(guò)濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低級(jí)鹵代烴中的一種或幾種洗滌，干燥，得頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物；或者方法B、頭孢唑肟酸加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C8的低分子酮或 C2-C6的低級(jí)腈中的一種或幾種，攪拌，加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉或異辛酸鈉中的一種的溶液，攪拌反應(yīng)0. 5-3小時(shí)，用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸調(diào)節(jié)pH至6. 5-7. 2，緩慢加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低級(jí)酯、C1-C6的低級(jí)鹵代烴中的一種或幾種，使固體充分析出，過(guò)濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C8 的低分子酮洗1-3次，過(guò)濾，所得固體用水與C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低級(jí)鹵代烴中的一種或幾種為結(jié)晶溶劑進(jìn)行一次或多次重結(jié)晶，過(guò)濾， 用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低級(jí)鹵代烴中的一種或幾種洗滌，干燥得頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，頭孢唑肟酸與碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉或異辛酸鈉中的一種的當(dāng)量比為1 1 1. 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的溶液與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C8的低分子酮或C1-C6的低級(jí)鹵代烴中的一種或幾種為溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，結(jié)晶或重結(jié)晶中使用的水與C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C6的低分子酮或C1-C6的低級(jí)鹵代烴中的一種或幾種溶劑的體積比為1 1 50。
8.由權(quán)利要求1所述頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的抗菌組合物，其特征在于，所述內(nèi)酰胺酶抑制劑為他唑巴坦或其藥用鹽、舒巴坦或其藥用鹽、克拉維酸或其藥用鹽，頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的重量比例為30 1 1 I0
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物用途，其特征在于用于制備固體制劑、栓劑、注射劑，其中注射劑包括注射用凍干粉針制劑、無(wú)菌分裝粉針制劑、大輸液制劑， 固體制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物在制備治療或預(yù)防革蘭氏陽(yáng)性或陰性細(xì)菌敏感菌所致的人或動(dòng)物的疾病的藥物中的應(yīng)用，所述疾病包括呼吸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、 五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、腦膜炎和單純性淋病。
全文摘要
本發(fā)明涉及頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物及其制備方法和用途，該頭孢唑肟鈉結(jié)晶水合物具有較好的存儲(chǔ)穩(wěn)定性，適用于制備對(duì)革蘭氏陽(yáng)性或陰性細(xì)菌敏感菌所致的人或動(dòng)物的呼吸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致腦膜炎和單純性淋病等疾病的治療或預(yù)防的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P13/02GK102180889SQ20111006551
公開(kāi)日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2011年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月17日
發(fā)明者劉力 申請(qǐng)人:劉力