專利名稱：聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽的用途及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽的用途，還涉及含有聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽作為有效成分的藥物組合物。
背景技術(shù)：
艾滋病是感染人免疫缺陷病毒(HIV)引起的。HIV-I侵入靶細(xì)胞是一個(gè)特異性的生物學(xué)過(guò)程，其需要病毒表面的包膜蛋白gpl20與細(xì)胞受體CD4結(jié)合，誘導(dǎo)gpl20構(gòu)象發(fā)生改變，繼而與細(xì)胞表面的輔助受體CCR5或CXCR4結(jié)合，使得原先被gpl20遮蔽的融合蛋白 gp41發(fā)生構(gòu)象變化，曝露出其疏水的N-末端融合肽序列并插入宿主細(xì)胞膜，從而啟動(dòng)病毒毒膜與細(xì)胞膜的融合，最終導(dǎo)致病毒核心結(jié)構(gòu)進(jìn)入細(xì)胞，建立感染。針對(duì)這一生物學(xué)過(guò)程， 已有多種抑制劑被開發(fā)出來(lái)，例如針對(duì)輔助受體的抑制劑Maraviroc與PSC-RANTES，另外針對(duì)融合過(guò)程的抑制劑T20 (已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名恩夫韋定)與C52L多肽也是很有希望的殺微生物劑候選藥物。發(fā)現(xiàn)新的具有抑制HIV感染作用的化合物或天然產(chǎn)物，對(duì)于開發(fā)有效預(yù)防HIV傳播的殺微生物劑具有重要意義。尋找創(chuàng)新性的先導(dǎo)化合物，繼而開發(fā)出有效阻止HIV感染的新型殺微生物劑或藥物，是本發(fā)明的目的。聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)(Poly(4-styrenesulfonic acid-co-maleic acid))鈉鹽是一種人工合成的高分子化合物，溶于水，水溶液呈無(wú)色至淡黃色，耐熱性好。 由于該化合物攜帶有苯乙烯磺酸基團(tuán)以及馬來(lái)酸酐基團(tuán)，因此其具有很高的陰離子分布密度，并具有很強(qiáng)的分散性，是一種表面活性物質(zhì)。工業(yè)上苯乙烯磺酸-馬來(lái)酸酐共聚物的合成技術(shù)非常成熟，通常分為先磺化后聚合方法和先聚合后磺化方法前者先將苯乙烯單體磺化，然后在惰性溶液中進(jìn)行馬來(lái)酸酐共聚，反應(yīng)溫度通常為80-120°C ；后者則是先將苯乙烯和馬來(lái)酸酐共聚合，然后利用氯磺酸、濃硫酸、三氧化硫等對(duì)共聚物進(jìn)行磺化。聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽在工農(nóng)業(yè)中具有廣泛的應(yīng)用，可用于去垢劑和分散劑等，但鮮有其在醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域的應(yīng)用的報(bào)道，尤其是作為抗病毒藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽的應(yīng)用，用于制備抑制HIV-I感染的藥物；
本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供含有聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽作為有效成分的抑制HIV-I的藥物組合物，該藥物組合物還含有常規(guī)藥用載體。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點(diǎn)聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽具有較高的負(fù)電荷性，可以與HIV-I的胞膜蛋白gpl20的V3片段(正電荷)發(fā)生相互作用，從而可以阻斷V3片段與受體CD4的相互作用，以達(dá)到阻斷HIV-I病毒進(jìn)入細(xì)胞的作用，或者抑制CHO-WT與MT-2細(xì)胞的融合。體外抗病毒實(shí)驗(yàn)證明，聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽具有很強(qiáng)的抗CD4依賴性HIV-I感染的能力，并且對(duì)一些臨床分離株也表現(xiàn)為很好的活性，這其中包括B’、B’C和CRFOl-AE重組亞型，這說(shuō)明聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽具有抗HIV-I的廣譜性。另外，聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽對(duì)⑶4非依賴性的HIV-I感染也具有很好的抗感染能力。對(duì)聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽的體外毒性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該化合物具有很低的毒性。最后，細(xì)胞融合實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽具有抑制HIV-I病毒包膜蛋白gpl20介導(dǎo)的融合過(guò)程的作用。聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽來(lái)源豐富，生產(chǎn)成本低廉，具有作為一種新型抗HIV-I藥物及殺微生物劑的潛在應(yīng)用價(jià)值。


附圖1為聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽抑制HIV-I B亞型標(biāo)準(zhǔn)毒株JR-FL (R5嗜性)和HXB2 (X4嗜性)對(duì)CD4+ CCR5+ CXCR4+ Ghost (3) X4_Hi5細(xì)胞感染的曲線圖； 附圖2為聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽抑制HIV-I臨床分離毒株對(duì)CD4+ CCR5+ CXCR4+ Ghost (3) X4_Hi5 細(xì)胞感染的曲線附圖3為聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽抑制HIV-I B亞型標(biāo)準(zhǔn)毒株JR-FL (R5嗜性)和HXB2 (X4嗜性)對(duì)CD4_ Caco-2細(xì)胞感染的曲線附圖4為聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽抑制HIV-I B亞型標(biāo)準(zhǔn)毒株JR-FL (R5嗜性)和HXB2 (X4嗜性)對(duì)CD4_ HEC-1-A細(xì)胞感染的曲線附圖5為聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽對(duì)⑶4_ Caco-2細(xì)胞產(chǎn)生毒性的曲線
附圖6聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽對(duì)⑶4_ HEC-I-A細(xì)胞產(chǎn)生毒性的曲線
附圖7為聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽(PSM)、硫酸葡聚糖(Dextran sulfate)、齊多夫定(AZT)、奈韋拉平(nevirapine)抑制 HIV-1 感染 CD4+ CCR5+ CXCR4+ Ghost (3) X4-Hi5細(xì)胞的時(shí)間抑制曲線圖;
附圖8為聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽在不同濃度下抑制HIV-I病毒包膜蛋白gpl20介導(dǎo)的細(xì)胞融合的柱狀統(tǒng)計(jì)圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合顯示實(shí)驗(yàn)結(jié)果的附圖來(lái)進(jìn)一步闡述本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)材料
1.1聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽(PSM)；
其分子式如下
權(quán)利要求
1.聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽在制備抑制Hiv-I感染的藥物中的應(yīng)用。
2.抑制HIV-I感染的藥物組合物，其中含有聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽作為有效成分，并含有常規(guī)藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明公開了聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽的用途及其藥物組合物，聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽具有很強(qiáng)的抗CD4依賴性HIV-1感染的能力，并且對(duì)一些臨床分離株也表現(xiàn)為很好的活性，這其中包括B’、B’C和CRF01-AE重組亞型。另外，聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽對(duì)CD4非依賴性的HIV-1感染也具有很好的抗感染能力。對(duì)聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽的體外毒性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該化合物具有很低的毒性。最后，細(xì)胞融合實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽具有抑制HIV-1病毒包膜蛋白gp120介導(dǎo)的融合過(guò)程的作用。聚(4-苯乙烯磺酸-共聚-馬來(lái)酸)鈉鹽來(lái)源豐富，生產(chǎn)成本低廉，具有作為一種新型抗HIV-1藥物及殺微生物劑的潛在應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)A61K31/795GK102160870SQ201110065559
公開日2011年8月24日 申請(qǐng)日期2011年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月18日
發(fā)明者吳稚偉, 孫亦彬, 蔣海燕, 邱敏 申請(qǐng)人:南京大學(xué), 蘇州維賽生物醫(yī)藥有限公司