專利名稱：賴諾普利氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物脂質體固體制劑，具體涉及賴諾普利氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥制劑領域。
背景技術：
在過去的10年中，大量循證醫(yī)學證據充分證明了血管緊張素轉換酶抑制劑 (ACEI)治療心血管病的價值。ACEI已被推薦用于高血壓、心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治療及高危人群的二級預防，并寫入國內外指南之中。然而，單一的使用血管緊張素轉換酶抑制劑不能充分的控制輕中度的原發(fā)性高血壓。賴諾普利膠囊與其他降壓藥有協(xié)同降壓作用，賴諾普利和氫氯噻嗪的聯(lián)合治療，可以解決目前單一藥物所不能解決的問題，較好的治療輕中度高血壓癥。近年來，眾多試驗和臨床研究證實，賴諾普利具血管緊張素轉換酶抑制劑作用，可有效降低血壓，明顯降低急性心肌梗死患者的死亡率，而且能有效減少尿中白蛋白的排泄率，對腎臟有良好的保護作用。此外，賴諾普利還能改善腦循環(huán)，有效地抑制百草枯菌導致的肺纖維化，對血漿降鈣素基因相關肽濃度、過氧化氫酶、尿酸水平也有積極影響。賴諾普利通過競爭性地抑制血管緊張素轉換酶(ACE)以減少血管緊張素I (Ang I)向血管緊張素II (Ang II)的轉化，導致Ang II濃度降低，從而使Ang II的升壓作用及醛固酮分泌作用下降。大量臨床資料證實，賴諾普利除有降壓作用外，還有減少左心房容量、 改善左心室功能、降低急性心肌梗死患者死亡率，以及顯著降低尿白蛋白排泄率等作用。國內外一些臨床試驗證明氫氯噻嗪不僅能有效降低高血壓患者的血壓，同時可減少高血壓患者腦卒中及冠心病的發(fā)病率，降低死亡率。氫氯噻嗪主要作用部位是遠曲小管近端。研究表明，在腎皮質存在著高親和力的受體，其為噻嗪類利尿劑的主要結合部位和作用部位，抑制遠曲小管近端的氯化鈉轉運。噻嗪類作用方式為抑制鈉和氯離子的共轉運，競爭氯離子作用部位能影響電解質的重吸收，這將直接增加鈉和氯的排泄，并間接減少血漿容積，繼而增加血漿腎素活性，醛固酮分泌和鉀排泄，使血清鉀降低。因為腎素-醛固酮系統(tǒng)是血管緊張素II依賴性的，聯(lián)合使用血管緊張素II受體拮抗劑可減少與噻嗪類利尿劑相關的鉀丟失。賴諾普利和氫氯噻嗪聯(lián)合應用能顯著的增強賴諾普利的降壓作用。專利文獻CN1279615A中披露了 20mg賴諾普利和12. 5mg氫氯噻嗪的組合物用于治療治療小動脈一毛細管微循環(huán)紊亂。專利文獻CN 1615882A涉及含賴諾普利和氫氯曝湊的膠囊劑，賴諾普利與氫氯曝嗦的比例為1 1.25和1 0.625;其崩解時間小于30分鐘； 其氫氯噻嗪的溶出度不低于50，具有治療高血壓的作用。專利文獻CN101766630A涉及一種賴諾普利復方制劑，其特征在于每單位制劑由賴諾普利5-50mg，氫氯噻嗪5-50mg及輔料組成。以上文獻中的賴諾普利和氫氯噻嗪的組合物均是活性成分的簡單組合，雖然篩選了一些特定的輔料進行制備，具有一定的優(yōu)點，但是樣品的長期穩(wěn)定性不理想，不利于長期存放；藥物釋放速度及藥物釋放過程不能控制，因而會給臨床使用帶來隱患。因此臨床需要提供一種穩(wěn)定性高，用藥安全性高的賴諾普利氫氯噻嗪固體制劑。

發(fā)明內容
由于現(xiàn)有上市本品均存在穩(wěn)定性不理想，儲存條件苛刻；在臨床使用中，釋藥速度不易控制，用藥風險大等缺點。本發(fā)明旨在提供一種穩(wěn)定性好，藥物效價高和釋藥速度恒定的賴諾普利氫氯噻嗪固體制劑。本發(fā)明人經過參閱大量文獻和資料，經過反復試驗論證，確定了以制備脂質體制劑的方向來完成此發(fā)明。本發(fā)明的目的之一是提供一種賴諾普利氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑，先通過活性成分賴諾普利、氫氯噻嗪和大豆磷脂酰絲氨酸、脫氧膽酸鈉制備成脂質體，再和其它藥學上常用輔料混合制成脂質體固體制劑。極大提高了制劑的穩(wěn)定性和生物利用度，釋藥平穩(wěn)，副作用小，療效更顯著。本發(fā)明提供的賴諾普利氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑不僅包封率高，粒徑均勻，大大提高了活性成分的生物利用度和穩(wěn)定性，提高了療效，釋藥平穩(wěn)，副作用小，療效更顯著；而且制備成本低，有利于工業(yè)化大生產。本發(fā)明的目的之一是提供一種賴諾普利氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑，包括賴諾普利、氫氯噻嗪、大豆磷脂酰絲氨酸、脫氧膽酸鈉和其他藥學上常用輔料，各組分重量比例為
賴諾普利10份
氫氯噻嗪12. 5份
大豆磷脂酰絲氨酸50-200份
脫氧膽酸鈉40-120份
其他藥學上常用輔料200-500份
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述的賴諾普利氫氯噻嗪脂質體固體制劑各組
分重量比例為賴諾普利10份氫氯噻嗪12. 5份大豆磷脂酰絲氨酸100份脫氧膽酸鈉80份其他藥學上常用輔料300-400份在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述藥物的固體制劑包括片劑、膠囊劑或顆粒劑。其中，作為優(yōu)選，復方賴諾普利/氫氯噻嗪的規(guī)格為每單位制劑分別為 75mg/12. 5mg, 150mg/12. 5mg, 300mg/12. 5mg，優(yōu)選規(guī)格為 150mg/12. 5mg。在本發(fā)明中，制備固體制劑的其它藥學上常用輔料選自稀釋劑、崩解劑、甜味劑、 粘合劑、潤滑劑及其它們的組合，其用量可以由本領域技術人員根據各輔料在固體制劑中的一般用量進行選擇。進一步地，作為優(yōu)選，稀釋劑可以選自淀粉、糖粉、乳糖、可壓性淀粉、微晶纖維素、 糊精中的一種或幾種，優(yōu)選為淀粉和微晶纖維素。進一步地，作為優(yōu)選，崩解劑可以選自羧甲淀粉鈉、干淀粉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預膠化淀粉中的一種或多種的組合，優(yōu)選為羧甲淀粉鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。進一步地，作為優(yōu)選，甜味劑可以選自甘露醇、蔗糖、異麥芽酮糖、乳酮糖、棉子糖、 大豆低聚糖、低聚果糖、低聚乳果糖、糖精鈉、甜蜜素和安賽蜜中的一種或幾種，優(yōu)選為蔗糖和甘露醇。進一步地，作為優(yōu)選，粘合劑可以選自羥丙甲纖維素、聚維酮K30、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、乙基纖維素中的一種，優(yōu)選為羥丙甲纖維素。進一步地，作為優(yōu)選，潤滑劑可以選自滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一種，優(yōu)選為滑石粉。 本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，其中賴諾普利化學名稱為N- {N- [ (S) -1-羧基-3-苯丙基]-L-賴氨酰}-L-脯氨酸二水合物，分子式C21H31N305 ·2Η20，分子量為441. 53，結構式為
權利要求
1.一種賴諾普利氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑，其特征在于包含賴諾普利、氫氯噻嗪、大豆磷脂酰絲氨酸、脫氧膽酸鈉和其他藥學上常用輔料，各組分重量比例為賴諾普利10份氫氯噻嗪12. 5份大豆磷脂酰絲氨酸50-200份脫氧膽酸鈉40-120份其他藥學上常用輔料200-500份。
2.根據權利要求1所述的賴諾普利氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑，其特征在于其中各組分重量比例為賴諾普利10份氫氯噻嗪12. 5份大豆磷脂酰絲氨酸100份脫氧膽酸鈉80份其他藥學上常用輔料300-400份。
3.根據權利要求1或2所述的賴諾普利氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑，其特征在于所述固體制劑包括片劑、膠囊劑或顆粒劑。
4.根據上述權利要求任一項所述的賴諾普利氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑，其特征在于，所述固體制劑的規(guī)格是每單位制劑分別為75mg/12. 5mg, 150mg/12. 5mg, 300mg/12. 5mg，優(yōu)選規(guī)格為 150mg/12. 5mg。
5.根據上述權利要求任一項所述的賴諾普利氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑，其特征在于，制備固體制劑的常用輔料包含稀釋劑、崩解劑、甜味劑、粘合劑和潤滑劑及其組合。
6.根據權利要求5所述的賴諾普利氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑，其特征在于稀釋劑選自淀粉、糖粉、乳糖、可壓性淀粉、微晶纖維素、糊精中的一種或幾種，優(yōu)選為淀粉和微晶纖維素；崩解劑選自羧甲淀粉鈉、干淀粉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、 預膠化淀粉中的一種或多種的組合，優(yōu)選為羧甲淀粉鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；甜味劑選自甘露醇、蔗糖、異麥芽酮糖、乳酮糖、棉子糖、大豆低聚糖、低聚果糖、低聚乳果糖、糖精鈉、 甜蜜素和安賽蜜中的一種或幾種，優(yōu)選為蔗糖和甘露醇；粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚維酮 K30、羧甲基纖維素鈉、黃原膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、乙基纖維素中的一種，優(yōu)選為羥丙甲纖維素；潤滑劑選自滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一種，優(yōu)選為滑石粉。
7.一種賴諾普利氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)賴諾普利氫氯噻嗪脂質體的制備將賴諾普利、氫氯噻嗪和大豆磷脂酰絲氨酸、脫氧膽酸鈉一起制備成脂質體粉末；(2)賴諾普利氫氯噻嗪脂質體固體制劑的制備將脂質體粉末和其他藥學上常用輔料混合制備賴諾普利氫氯噻嗪脂質體固體制劑。
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)賴諾普利氫氯噻嗪脂質體的制備包括如下具體步驟(a)將賴諾普利、氫氯噻嗪、大豆磷脂酰絲氨酸和脫氧膽酸鈉溶于適量的有機溶劑中， 混合均勻，于旋轉薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機溶劑，得到磷脂膜；(b)向上述磷脂膜中加入緩沖溶液，調節(jié)PH值為5.5-6. 5，攪拌30分鐘，然后置于超聲儀中超聲至溶液呈半透明膠體狀；(c)將上述半透明膠體溶液用微孔濾膜過濾，冷凍干燥制得賴諾普利氫氯噻嗪脂質體粉末；步驟(2)賴諾普利氫氯噻嗪脂質體固體制劑的制備包括如下步驟(d)將賴諾普利氫氯噻嗪脂質體粉末和稀釋劑、崩解劑、甜味劑混合，過篩混合均勻，加入粘合劑溶液制備軟材，過篩制粒，干燥；(e)將干顆粒和潤滑劑混合均勻，過篩整粒；(f)壓片、填充膠囊或裝袋，制得賴諾普利氫氯噻嗪脂質體固體制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種賴諾普利氫氯噻嗪藥物組合物脂質體固體制劑及其制法，其特征在于由以下原料組成，其重量組分為賴諾普利10份，氫氯噻嗪12.5份，大豆磷脂酰絲氨酸50-200份，脫氧膽酸鈉40-120份，其他藥學上常用輔料200-500份。采用薄膜分散，超聲分散方法制備脂質體組合物，用其制成的固體制劑大大提高了生物利用度和穩(wěn)定性，極大的方便了臨床使用，提高了制劑產品質量，減少了毒副作用，有利于工業(yè)化大生產。
文檔編號A61K47/28GK102166208SQ201110065818
公開日2011年8月31日 申請日期2011年3月18日 優(yōu)先權日2011年3月18日
發(fā)明者楊明貴 申請人:海南美蘭史克制藥有限公司