專利名稱:苯并咪唑類藥物油混懸劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及抗寄生蟲藥物,具體涉及苯并咪唑類藥物的劑型改革,更具體涉及苯并咪唑類藥物的油混懸劑。
背景技術(shù):
包蟲病是全球性的人、畜共患病,對(duì)人和家畜健康造成嚴(yán)重?fù)p害的寄生蟲病。包蟲病是由棘球絳蟲的幼蟲寄生在中間宿主體內(nèi)所引起的一種疾病。我國(guó)主要的包蟲病有囊型包蟲病(細(xì)粒棘球蚴病)和泡型包蟲病(泡球蚴病)兩種,分別由細(xì)粒棘球絳蟲的幼蟲(細(xì)粒棘球蚴)和多房棘球絳蟲的幼蟲(泡球蚴)寄生人、畜組織器官所致。包蟲病的在體內(nèi)的發(fā)展緩慢,主要以慢性消耗為主,往往使患者喪失勞動(dòng)能力,特別是泡型包蟲病,有“寄生蟲腫瘤”和“第二癌癥”之稱,死亡率高,故亟需對(duì)包蟲病進(jìn)行防治。七十年代以前,包蟲病的主要治療方法為外科手術(shù)切除,但存在手術(shù)后復(fù)發(fā)、手術(shù)時(shí)大量原頭節(jié)溢漏引起棘球蚴廣泛播散、及部分病例不適于手術(shù)等問題。尤其是泡型包蟲病,因在確診時(shí)往往已有廣泛的轉(zhuǎn)移,或嚴(yán)重破壞寄生部位的組織器官,絕大多數(shù)病例已不適于手術(shù)切除,更亟需尋找新的治療方法。苯并咪唑類藥物是目前治療寄生蟲病的有效藥物。主要包括阿苯達(dá)唑、甲苯達(dá)唑、 氟苯達(dá)唑、丁苯咪唑、奧芬達(dá)唑、吹苯達(dá)唑、芬苯達(dá)唑、三氯苯達(dá)唑、環(huán)苯達(dá)唑、洛可達(dá)唑、奧苯達(dá)唑、依替苯達(dá)唑、蘆斯苯達(dá)唑、噻苯咪唑、噻苯咪酯和雙苯達(dá)唑以及具有原頭節(jié)殺滅作用的吡喹酮、硝唑尼特等。甲苯達(dá)唑1968年起用于人和家畜的腸道線蟲治療,1974年發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)兩型包蟲病有治療效果,從而開拓了用化療藥物治療包蟲病的新途徑。上世紀(jì)八十年代世界衛(wèi)生組織進(jìn)行了 2次用阿苯達(dá)唑和甲苯達(dá)唑治療包蟲病的多中心臨床試驗(yàn),進(jìn)一步確證此2種藥物對(duì)包蟲病的療效。此后開展的各種臨床觀察證實(shí),甲苯達(dá)唑?qū)τ趦尚桶x病都有一定的治療效果,治愈率為10 30%。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,相較于阿苯達(dá)唑,甲苯達(dá)唑有效劑量低,治療效果好。而在目前的化療中對(duì)比阿苯達(dá)唑,甲苯達(dá)唑的日口服劑量是其5-7倍,平均療程為10. 6個(gè)月,較阿苯達(dá)唑的5. 5個(gè)月為長(zhǎng)。這樣,甲苯達(dá)唑所用的總劑量為阿苯達(dá)唑的15 倍之多。但是這樣大的劑量并沒有產(chǎn)生較好的臨床效果,國(guó)內(nèi)外的臨床研究結(jié)果都顯示阿苯達(dá)唑的治療效果較甲苯達(dá)唑?yàn)閮?yōu),治愈率為30-40%。有研究表明,甲苯達(dá)唑在患者體內(nèi)的血藥濃度和其治療效果是有關(guān)聯(lián)的。我們?cè)谔岣呒妆竭_(dá)唑吸收的實(shí)驗(yàn)中,觀察到甲苯達(dá)唑等苯并咪唑類藥物的油混懸劑可明顯提高血藥濃度。經(jīng)反復(fù)多次實(shí)驗(yàn)制成口服吸收好、療效高的油混懸劑,從而完成了本發(fā)明。因此,本發(fā)明的目的是提供一種苯并咪唑類藥物混懸劑,以提高生物利用度從而提高療效。
發(fā)明內(nèi)容
3
本發(fā)明提供的苯并咪唑類藥物油混懸劑包含如下組分苯并咪唑類藥物0. 06-25g ;助懸劑0.05-30g;潤(rùn)濕劑0.01_5g;液狀油脂加至100ml。本發(fā)明油混懸劑中的苯并咪唑類藥物為治療旋毛蟲病、腸道線蟲病、絳蟲病及包蟲病的藥物,特別是治療包蟲病的藥物。具體地,可以選自阿苯達(dá)唑、甲苯達(dá)唑、氟苯達(dá)唑、 丁苯咪唑、奧芬達(dá)唑、吹苯達(dá)唑、芬苯達(dá)唑、三氯苯達(dá)唑、環(huán)苯達(dá)唑、洛可達(dá)唑、奧苯達(dá)唑、依替苯達(dá)唑、蘆斯苯達(dá)唑、噻苯咪唑、噻苯咪酯和雙苯達(dá)唑,以及具有原頭節(jié)殺滅作用的吡喹酮、硝唑尼特等。本發(fā)明油混懸劑中的助懸劑選自蜂蠟、花生油等。本發(fā)明油混懸劑中的潤(rùn)濕劑選自Span80、Tween80等。本發(fā)明油混懸劑中的液狀油脂選自大豆油、花生油、甘油三油酸酯、油酸、油酸甲酯、油酸乙酯、油酸油醇酯、葵花籽油、橄欖油等。本發(fā)明的苯并咪唑類藥物油混懸劑的制備方法按上述配方比例,分別稱(量)取上述苯并咪唑類藥物、液狀油脂、助懸劑和潤(rùn)濕劑在球磨機(jī)中攪拌一小時(shí)即成。按每毫升含苯并咪唑類藥物6_250mg制成口服混懸液。經(jīng)一系列實(shí)驗(yàn)研究,選用了液狀油脂與苯并咪唑類藥物制成混懸劑,用小鼠進(jìn)行血藥濃度和生物利用度測(cè)定,一次口服苯并咪唑類藥物油混懸劑的生物利用度較其相應(yīng)的西黃耆膠混懸劑提高2. 5倍以上,以甲苯達(dá)唑?yàn)槔?,其油混懸劑抗小鼠?xì)粒棘球蚴的療效顯著優(yōu)于其西黃耆膠混懸劑,故值得將此類藥物的油混懸劑發(fā)展為治療包蟲病的一種新劑型。本發(fā)明的苯并咪唑類藥物油混懸劑提高了苯并咪唑類藥物的生物利用度,從而可達(dá)到提高療效的目的。使用本發(fā)明的油混懸劑又可減少患者的服用劑量和療程,進(jìn)一步提高患者的依從性,降低治療成本。該油混懸劑制備方法簡(jiǎn)單,穩(wěn)定性好,易于推廣。
具體實(shí)施例方式以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)的描述。這些實(shí)施例僅僅是對(duì)本發(fā)明最佳實(shí)施方式的描述,并不對(duì)本發(fā)明的范圍有任何限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員按照以下實(shí)施例,不難根據(jù)具體情況略作修改和變換而成功實(shí)施本發(fā)明,這些修改和變換均落在本申請(qǐng)權(quán)利要求的范圍內(nèi)。實(shí)施例1甲苯達(dá)唑油酸混懸液的制備稱取0. 5g甲苯達(dá)唑,分別加入Span800. 5ml、花生油10ml、大豆油10ml,加入油酸至100ml,在球磨機(jī)中攪拌一小時(shí),配制成甲苯達(dá)唑油酸混懸液,甲苯達(dá)唑的濃度為5mg/ ml ο實(shí)施例2甲苯達(dá)唑大豆油混懸液的制備稱取0. 5g甲苯達(dá)唑,分別加入Tween800. 5ml、橄欖油10ml、油酸10ml,加入大豆油至100ml,在球磨機(jī)中攪拌一小時(shí),配制成甲苯達(dá)唑大豆油混懸液,甲苯達(dá)唑的濃度為5mg/
實(shí)施例3阿苯達(dá)唑油酸懸液的制備稱取0. 5g阿苯達(dá)唑,分別加入Span800. 5ml、花生油10ml、大豆油10ml,加入油酸至100ml,在球磨機(jī)中攪拌一小時(shí),配制成阿苯達(dá)唑油酸懸液,阿苯達(dá)唑的濃度為5mg/ml。實(shí)施例4阿苯達(dá)唑大豆油混懸液的制備稱取0. 5g阿苯達(dá)唑,分別加入Tween800. 5ml、橄欖油10ml、油酸10ml,加入大豆油至100ml,在球磨機(jī)中攪拌一小時(shí),配制成阿苯達(dá)唑大豆油混懸液,阿苯達(dá)唑的濃度為5mg/ ml ο實(shí)施例5芬苯達(dá)唑油酸懸液的制備稱取0. 5g芬苯達(dá)唑,分別加入Tween800. 5ml、花生油10ml、大豆油10ml,加入油酸至100ml,在球磨機(jī)中攪拌一小時(shí),配制成芬苯達(dá)唑油酸懸液,芬苯達(dá)唑的濃度為5mg/ml。實(shí)施例6芬苯達(dá)唑大豆油混懸液的制備稱取0. 5g芬苯達(dá)唑,分別加入Tween800. 5ml、橄欖油10ml、油酸10ml,加入大豆油至100ml,在球磨機(jī)中攪拌一小時(shí),配制成芬苯達(dá)唑大豆油混懸液,芬苯達(dá)唑的濃度為5mg/ ml ο實(shí)施例7氟苯達(dá)唑油酸懸液的制備稱取0. 5g氟苯達(dá)唑,分別加入Span800. 5ml、花生油10ml、大豆油10ml,加入油酸至100ml,在球磨機(jī)中攪拌一小時(shí),配制成氟苯達(dá)唑油酸懸液,氟苯達(dá)唑的濃度為5mg/ml。實(shí)施例8氟苯達(dá)唑大豆油混懸液的制備稱取0. 5g氟苯達(dá)唑,分別加入Span800. 5ml、橄欖油10ml、油酸10ml,加入大豆油至100ml,在球磨機(jī)中攪拌一小時(shí),配制成氟苯達(dá)唑大豆油混懸液,氟苯達(dá)唑的濃度為5mg/ ml ο比較例1用1 %西黃耆膠配制甲苯達(dá)唑藥物混懸液取西黃耆膠lg,用少許95%乙醇調(diào)成糊狀物,將該糊狀物倒入IOOml水中攪拌均勻后再加入與甲苯達(dá)唑油混懸劑相同量的甲苯達(dá)唑,攪拌配置成甲苯達(dá)唑藥物在1 %西黃耆膠中的混懸液,濃度為5mg/ml。比較例2用1 %西黃耆膠配制阿苯達(dá)唑藥物混懸液取西黃耆膠lg,用少許95%乙醇調(diào)成糊狀物,將該糊狀物倒入IOOml水中攪拌均勻后再加入與阿苯達(dá)唑油混懸劑相同量的阿苯達(dá)唑,攪拌配置成阿苯達(dá)唑藥物在西黃耆膠中的混懸液,濃度為5mg/ml。比較例3用1 %西黃耆膠配制芬苯達(dá)唑藥物混懸液取西黃耆膠lg,用少許95%乙醇調(diào)成糊狀物,將該糊狀物倒入IOOml水中攪拌均勻后再加入與芬苯達(dá)唑油混懸劑相同量的芬苯達(dá)唑,攪拌配置成芬苯達(dá)唑藥物在西黃耆膠中的混懸液,濃度為5mg/ml。比較例4用1 %西黃耆膠配制氟苯達(dá)唑藥物混懸液取西黃耆膠lg,用少許95%乙醇調(diào)成糊狀物,將該糊狀物倒入IOOml水中攪拌均勻后再加入與氟苯達(dá)唑油混懸劑相同量的氟苯達(dá)唑,攪拌配置成氟苯達(dá)唑藥物在西黃耆膠中的混懸液,濃度為5mg/ml。試驗(yàn)例1生物利用度試驗(yàn)
用上述實(shí)施例1至實(shí)施例8制得的油混懸液進(jìn)行生物利用度試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物采用從中科院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心購(gòu)得的昆明系小鼠,體重20-30g,隨機(jī)分為12組。8組小鼠分別用苯并咪唑類藥物油混懸劑灌胃,另4組是對(duì)照組,用西黃耆膠配制的苯并咪唑類藥物混懸液灌胃。實(shí)驗(yàn)步驟1.各組小鼠分別灌服(ig)實(shí)施例1至實(shí)施例8所述配制的苯并咪唑類藥物油混懸劑及比較例所述苯并咪唑類藥物西黃耆膠混懸劑,并于給藥后0. 5、1、2、4、8、16及24h依次用眼球摘除法采集各鼠的血液,每次5鼠。2.上法采集的血液用肝素抗凝,離心后分離血漿,置-20°C中備用。3.精密量取血漿樣品1ml,加入Iml H2O稀釋,在渦旋振蕩儀上渦旋混合Imin后, 置冰箱_4°C放置Mh。4.依次在血漿內(nèi)加入40 μ 1 0. IM NaOH和20 μ 1甲酸,在渦旋振蕩儀上渦旋混合 lmin。5.采用Cw固相萃取柱對(duì)血漿中藥物進(jìn)行萃取,萃取液置氮吹儀上吹干,用Iml甲醇溶解殘余物,0. 22 μ m微孔濾膜過濾備用。6.高效液相色譜法測(cè)定苯并咪唑含量。結(jié)果各組動(dòng)物的血藥濃度數(shù)據(jù)用DAS軟件處理,得到如表1所示的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。表1.苯并咪唑油混懸劑血藥濃度和生物利用度(n = 5)
處方 C maxAUCF甲苯達(dá)唑1%西黃耆膠對(duì)照1.105±0.31111.615±2.130阿苯達(dá)唑1%西黃耆膠對(duì)照0.332±0.080.496±0.057芬苯達(dá)唑1%西黃耆膠對(duì)照0.104±0.0390.602±0.173氟苯達(dá)唑1%西黃耆膠對(duì)照0.409±0.0851.934±0.546甲苯達(dá)唑/油酸混懸劑3.807±0.71738.072±6.7163.278阿苯達(dá)唑/油酸混懸劑0.661 士 0.0753,19 士 0.46.431芬苯達(dá)唑/油酸混懸劑0.699±0.1085.024±0.738.346氟苯達(dá)唑/油酸混懸劑0.93±0.1366.899±0.7273,.567甲苯達(dá)唑/大豆油混懸劑4.420±1.95825.077±4.3922..159阿苯達(dá)唑/大豆油混懸劑0.288±0.0511.21±0.1132..440芬苯達(dá)唑/大豆油混懸劑0.204±0.0421.054±0.1781,.751氟苯達(dá)唑/大豆油混懸劑0.58 士 0.0853.327±0.3861..720
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,小鼠1次灌服苯并咪唑油混懸劑后,其最高血藥濃度(Cmax)的提高高至1.4 6.7倍,藥時(shí)曲線下面積(AUC)較1%西黃耆膠的苯并咪唑混懸液提高至1.7 8.3 倍由此表明,苯并咪唑油混懸劑可增加吸收,明顯提高血藥濃度。
試驗(yàn)例2藥效試驗(yàn)藥效試驗(yàn)以上述實(shí)施例1和實(shí)施例2的苯并咪唑油混懸劑為例。本發(fā)明對(duì)細(xì)粒棘球蚴病治療效果顯著,對(duì)感染囊型包蟲的小鼠用苯并咪唑油混懸劑治療效果優(yōu)于相同劑量的西黃耆膠的苯并咪唑混懸液。實(shí)驗(yàn)材料1.受試藥物1 甲苯達(dá)唑/油酸混懸劑;受試藥物2 甲苯達(dá)唑/大豆油混懸劑提供單位中國(guó)疾病預(yù)防控制中心寄生蟲病研究所藥物室。批號(hào)091123含量甲苯達(dá)唑原料購(gòu)自漢江制藥廠,含量大于99. 0%。2.動(dòng)物來源和種屬品系昆明系小鼠提供單位上海中國(guó)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心小鼠體重18_20g小鼠性別雌性3.分組與動(dòng)物數(shù)隨機(jī)分組,每組觀察鼠為9-17只。實(shí)驗(yàn)方法和步驟1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型細(xì)粒棘球蚴-小鼠模型2.蟲源細(xì)粒棘球蚴原頭節(jié)取自青海省。采集綿羊棘球蚴囊,吸取含有原頭節(jié)的囊液,將此囊液傾至容量為50ml的圓底離心管中,自然沉淀IOmin后,去上清液,隨后用生理鹽水將原頭節(jié)洗滌5-8次,每次lOmin。將一定量的含青霉素鈉鹽50萬(wàn)u/L的生理鹽水加至洗滌完畢的原頭節(jié)中,混懸均勻后吸取10-20μ 1,在倒置顯微鏡下計(jì)數(shù),并觀察原頭節(jié)存活狀況,若存活數(shù)占95%以上時(shí)可用于接種。接種時(shí)將原頭節(jié)稀釋至4000只/ml備用。3.接種在盛有準(zhǔn)備接種的細(xì)粒棘球蚴原頭節(jié)懸液的燒杯內(nèi)加入攪拌子,將燒杯放置在磁性攪拌器的平臺(tái)上,調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速,以保持原頭節(jié)和囊組織混懸。用Iml注射器吸取原頭節(jié)懸液0. 5ml (2000只原頭節(jié)),用75%酒精擦涂小鼠皮膚,將原頭節(jié)注入小鼠腹腔內(nèi)。4.給藥方法小鼠于接種細(xì)粒棘球蚴原頭節(jié)后4-6個(gè)月,按體重計(jì)算藥量(mg/ kg),用灌胃法治療。5.給藥劑量設(shè)25mg/kg/天*7天和12. 5mg/kg/天*7天兩個(gè)劑量6.給藥容量各劑量的給藥容量均為0. 2ml/20g體重7.對(duì)照組的設(shè)立陽(yáng)性對(duì)照同批次感染小鼠,用相同濃度藥物的西黃耆膠混懸劑作陽(yáng)性對(duì)照??瞻讓?duì)照用同批次感染小鼠,不予治療,作為空白對(duì)照。8.解剖感染細(xì)粒棘球蚴的小鼠與治畢后2周用斷頸法處死,剖開腹腔,仔細(xì)剝離和摘取細(xì)粒棘球蚴囊蚴,并稱取每只小鼠的囊重。9.療效計(jì)算計(jì)算藥物組與對(duì)照組的平均囊重,按下式計(jì)算囊重抑制率。囊重抑制率=(對(duì)照組囊重-藥物組囊重)/對(duì)照組囊重*100實(shí)驗(yàn)結(jié)果小鼠于感染6個(gè)月后,每天用實(shí)施例1和實(shí)施例2的苯并咪唑油混懸劑25mg/kg或12. 5mg/kg灌服,連續(xù)給藥7天后剖殺,平均囊重分別為92. 00士66. 63mg和 167. 50士 133. 82mg,與空白對(duì)照組的928. 24士 1222. 4Img差別顯著(ρ < 0. 05),而用相同劑量的甲苯達(dá)唑西黃耆膠混懸劑作為陽(yáng)性對(duì)照組,平均囊重與不給藥的陰性對(duì)照組無明顯差異(P > 0.05,如表2)。 表2.感染細(xì)粒棘球蚴小鼠用甲苯達(dá)唑油混懸劑治療的效果
權(quán)利要求
1.一種苯并咪唑類藥物油混懸劑,其特征在于包含如下組分 苯并咪唑類藥物0. 06-25g ;助懸劑0. 05-30g ; 潤(rùn)濕劑0. 01-5g ; 液狀油脂加至100ml。
2.如權(quán)利要求1所述的苯并咪唑類藥物油混懸劑,其中所述苯并咪唑類藥物為治療旋毛蟲病、腸道線蟲病、絳蟲病及包蟲病的藥物。
3.如權(quán)利要求2所述的苯并咪唑類藥物油混懸劑,其中所述苯并咪唑類藥物為治療包蟲病的藥物。
4.如權(quán)利所要求1所述的苯并咪唑類藥物油混懸劑,其中所述苯并咪唑類藥物選自阿苯達(dá)唑、甲苯達(dá)唑、氟苯達(dá)唑、丁苯咪唑、奧芬達(dá)唑、吹苯達(dá)唑、芬苯達(dá)唑、三氯苯達(dá)唑、環(huán)苯達(dá)唑、洛可達(dá)唑、奧苯達(dá)唑、依替苯達(dá)唑、蘆斯苯達(dá)唑、噻苯咪唑、噻苯咪酯和雙苯達(dá)唑,以及具有原頭節(jié)殺滅作用的吡喹酮、硝唑尼特。
5.如權(quán)利所要求1所述的苯并咪唑類藥物油混懸劑,其中所述助懸劑選自蜂蠟、花生油。
6.如權(quán)利所要求1所述的苯并咪唑類藥物油混懸劑,其中所述潤(rùn)濕劑選自SpanSO、 Tween80o
7.如權(quán)利所要求1所述的苯并咪唑類藥物油混懸劑,其中所述液狀油脂選自大豆油、 花生油、甘油三油酸酯、油酸、油酸甲酯、油酸乙酯、油酸油醇酯、葵花籽油、橄欖油。
全文摘要
本發(fā)明提供一種抗寄生蟲苯并咪唑類藥物的新劑型——油混懸劑,包含苯并咪唑類藥物、液狀油脂、助懸劑和潤(rùn)濕劑。本發(fā)明的苯并咪唑類藥物油混懸劑用于治療包蟲病及其他寄生蟲病,可增加血藥濃度,提高療效。該油混懸劑制備方法簡(jiǎn)單,穩(wěn)定性好,易于推廣。
文檔編號(hào)A61K47/44GK102274174SQ201110074200
公開日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2011年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月18日
發(fā)明者伍衛(wèi)平, 劉叢珊, 姚俊敏, 姜斌, 張皓冰, 張超威, 徐莉莉, 溫愛丹, 王立英, 肖樹華, 薛劍, 陶奕 申請(qǐng)人:中國(guó)疾病預(yù)防控制中心寄生蟲病預(yù)防控制所