專利名稱：透析用緩沖的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療性組合物，尤其涉及透析液組合物。相關(guān)技術(shù)的描述功能正常時，腎幫助身體保持稱之為內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的正常內(nèi)環(huán)境。腎通過清除體內(nèi) 過量的液體和代謝廢物(毒素)以及保持精確水平的葡萄糖和電解質(zhì)，從而幫助實現(xiàn)該正 常平衡。許多因素可以引起腎衰竭。然而，無論人的腎是如何衰竭的，腎衰竭將導(dǎo)致人體內(nèi) 積累過量液體和毒物。如果不通過一些人工方式將這些廢物除去，尿毒癥中毒最終導(dǎo)致死 亡。血液透析是腎不再執(zhí)行其血液凈化功能的人最普通的治療手段。另一常見類型的透析 是腹膜透析(PD)。透析液是透析時所用的液體，其中透析液起著“清潔”腎衰竭患者血液的作用。在 血液透析過程中，患者的血液在透析器(即人造腎)內(nèi)的膜的一側(cè)循環(huán)，而透析液在膜另一 側(cè)流動。由于血液和透析液被半透膜分開，因此分子可以在血液和透析液之間移動。盡管膜 孔太小，使得血液細胞和蛋白質(zhì)不能離開血液，但是這些孔允許廢物從血液轉(zhuǎn)移到透析液。腹膜透析使用患者的腹膜作為透析膜。當(dāng)將一定量的腹膜透析液裝入腹膜腔之 后，滲透壓使液體和廢物穿過腹膜離開血液并匯集在含透析液的腹膜腔中。停留足夠長時 間之后，將廢腹膜透析液與匯集的過量流體和廢物一起從腹膜腔排出。如今，幾乎所有血液透析用透析液都是在治療位置(在血液透析機)中通過混合 (1)處理過的水、( 酸濃縮物和C3)堿濃縮物制成的。由于堿濃縮物典型地含有碳酸氫鈉 作為主要堿性物質(zhì)，將這些成分混合制成的透析液通常稱之為碳酸氫根透析液。碳酸氫根 透析液幾乎都是在血液透析機中通過使用“三物流”成比例泵送機制制成的，在該機制中將 處理過的水、液體“酸濃縮物”和液體碳酸氫根(堿)濃縮物混合。一個病人在一次血液透 析治療中通常需要120升以上的透析液。慢性腎衰竭患者每周治療3次，每年有52周。這些濃縮物以兩種形式向透析診所供應(yīng)；“酸濃縮物”通常以液體供應(yīng)，碳酸氫根 通常以干粉運輸。酸濃縮物典型地含有氯化鈉、氯化鈣、氯化鉀、氯化鎂、葡萄糖和PH平衡 用的足量酸(乙酸)。具體透析過程中所用的酸濃縮物的精確組成由醫(yī)生處方確定。在患者治療期之前，獲得一壺液體酸濃縮物。通常，這壺濃縮物是從更大罐或筒的 酸濃縮物中抽出的。一些透析診所還通過將一定量的碳酸氫鈉粉末與特定量的處理過的水 混合制備一壺碳酸氫鈉濃縮物。由于酸濃縮液和堿濃縮液混合將引起碳酸鈣和碳酸鎂沉 淀，因此必需將“酸”濃縮液和碳酸氫根濃縮液分開。適當(dāng)混合之后，最終透析液具有醫(yī)生 規(guī)定的濃度。
如上所述，腎衰竭患者在其血液中積累了過量液體和正常排泄的物質(zhì)，最明顯的 是血尿氮(BUN)和肌酸酐。事實上，經(jīng)常這兩種物質(zhì)的血濃度降低用來評價透析的效率和 綜合效力。經(jīng)常透析效率受許多因素危害，其中一種是透析器膜孔能被凝固的血液堵塞。此外，許多腎衰竭患者因其腎不能除去酸而患有慢性酸中毒。按慣例，血液透析治 療中幾個指標(biāo)中一個是通過向透析液中提供比正常量高的碳酸氫根來緩沖血液中的過量 酸，從而校正酸中毒。然而，盡管在血液透析過程中注入“額外”的碳酸氫根，但是許多患者 在血液透析治療期間仍然不能維持正常血液的碳酸氫根水平。因此，在該領(lǐng)域需要改進的透析液制劑，以提高需要透析治療的效率。本發(fā)明直接 滿足該需要并提供了本文公開的其它相關(guān)益處。發(fā)明簡要概述本發(fā)明提供了被稱為透析液前體組合物的組合物，該組合物可以用水稀釋并與堿 混合，由此形成透析液組合物。該透析液前體組合物以及由其制備的透析液組合物含有檸 檬酸和有效量的選自乙酸根和/或乳酸根的緩沖劑。該緩沖劑需要生理學(xué)上可接受量的檸 檬酸根，以保持該透析液的所需PH。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了透析液前體組合物。該組合物以最小的量含有 水；濃度范圍在約1000至約7000mEq/L的氯化物；濃度范圍在約20至約900mEq/L的檸檬 酸根；濃度范圍在約0. 01至約150mEq/L的選自乙酸根和/或乳酸根的至少一種緩沖陰離 子；以及至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子。在相關(guān)的實施方案中，本發(fā)明提供了干的透析 液前體組合物，該組合物與水混合后，提供具有上述濃度的上述組分的含水組合物。在一個 實施方案中，所述干的透析液前體組合物是丸或片，而在另一個實施方案中，所述干的透析 液前體組合物是粉末。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了透析液組合物。該組合物以最小的量含有處 理過的水；濃度范圍在約20至約200mEq/L的氯化物；濃度范圍在約0. 5至約30mEq/L的 檸檬酸根；濃度范圍在約0. 01至約4. 5mEq/L的選自乙酸根和/或乳酸根的至少一種緩沖 陰離子；包括碳酸氫根的堿；以及至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子。在相關(guān)的實施方案 中，本發(fā)明提供了干的透析液組合物，該組合物與水混合后，提供具有上述濃度的上述組分 的含水組合物。在一個實施方案中，所述干的透析液組合物是丸或片，而在另一個實施方案 中，所述干的透析液組合物是粉末。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種形成透析液前體組合物的方法。該方法 包括如下步驟將處理過的水、氯化物、檸檬酸根、選自乙酸根和/或乳酸根的至少一種緩 沖陰離子，以及至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子混合，以提供一種組合物，該組合物含有 濃度范圍在約1000至約7000mEq/L的氯化物、濃度范圍在約20至約900mEq/L的檸檬酸根 和濃度范圍在約0. 01至約150mEq/L的選自乙酸根和乳酸根的至少一種緩沖陰離子。在相 關(guān)的實施方案中，本發(fā)明提供了一種形成透析液前體組合物的方法，該方法包括如下步驟 將水與包含上述組分的干的透析液前體組合物混合，以便提供具有上述組分濃度的含水組 合物。在一個實施方案中，所述干的透析液前體組合物是丸或片，而在另一個實施方案中， 所述干的透析液前體組合物是粉末。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種形成透析液組合物的方法。該方法包括 將透析液前體組合物與含碳酸氫根的水溶液混合的步驟。所述透析液前體組合物以最小的量含有處理過的水、氯化物、檸檬酸根、選自乙酸根和乳酸根的至少一種緩沖陰離子以及至 少一種生理學(xué)上可接受的陽離子，以提供一種濃縮物，該濃縮物具有濃度范圍在約44至約 143mEq/L的氯化物、濃度范圍在約1. 5至約30mEq/L的檸檬酸根、以及濃度范圍在約0. 01 至約3. 6mEq/L的選自乙酸根和乳酸根的至少一種緩沖陰離子。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述方法制備的組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了含水的酸濃縮物組合物，該組合物含有水、濃 度在約1000至約7000mEq/L的氯化物、濃度范圍在約20至約900mEq/L的檸檬酸根、以及 足夠的生理學(xué)上可接受的陽離子以提供中性組合物。該酸濃縮物組合物的PH小于4，不含 乙酸根、碳酸氫根或乳酸根中的任何一種。在相關(guān)的實施方案中，本發(fā)明提供了干的酸濃縮物前體組合物，該組合物包含上 述組分(不含水)，這些組分與水混合后，提供含水的酸濃縮物組合物，該組合物具有所示 濃度的所示組分。在一個實施方案中，所述干的酸濃縮物前體組合物是丸或片，而在另一個 實施方案中，所述干的酸濃縮物前體組合物是粉末。鎂的濃度優(yōu)選小于或等于2mEq/L，鈣的濃度優(yōu)選小于或等于4. 5mEq/L,碳酸氫根 的濃度優(yōu)選在25至40mEq/L的范圍內(nèi)。當(dāng)組合物中的檸檬酸根的量增加時，應(yīng)將鈣和鎂的 濃度調(diào)至更高的值，以便補償與血清鈣和/或鎂的檸檬酸根的結(jié)合。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了特別適合用于腹膜透析的無菌組合物。根據(jù) 一個實施方案，本發(fā)明提供了腹膜透析液組合物，該組合物含有處理過的水、濃度范圍在約 0. 5至30mEq/L的檸檬酸根；濃度范圍在約20至200mEq/L的氯化物；濃度范圍在約5至 100mEq/L的碳酸氫根(假定所有含有碳酸根的物種呈碳酸氫根形式)、濃度約10至100g/L 的葡萄糖、以及足夠的生理學(xué)上可接受的陽離子以中和所有檸檬酸根、氯化物、碳酸氫根和 可能存在于該組合物中的任意其它陰離子類。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了如上所 述的腹膜透析用組合物，但是不含水。因此該實施方案提供了一種干的組合物，為了形成腹 膜透析液，可以向其中加入無菌水。附圖
簡述該圖是透析液pH(y_軸)與乙酸鈉濃度(χ-軸)之間的曲線圖，顯示了當(dāng)碳酸氫 鹽濃縮物溶液的初始PH為8. 14時，向透析液中添加乙酸鈉對pH的影響。發(fā)明的詳細描述一方面，本發(fā)明提供了被稱為透析液前體組合物的組合物，該組合物含有以下組 分，或由以下組分制成，該組分包括水、氯化物、檸檬酸根、優(yōu)選選自乙酸根和/或乳酸根的 至少一種緩沖陰離子、以及至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子。該透析液前體組合物與堿 混合并稀釋后，形成可用于血液透析或腹膜透析的生物相容的組合物。在相關(guān)的實施方案 中，本發(fā)明提供了干的透析液前體組合物，該組合物與水混合后，提供具有上述組分的含水 組合物。在一個實施方案中，所述干的透析液前體組合物是丸或片，而在另一個實施方案 中，所述干的透析液前體組合物是粉末。正如下面更詳細討論的，一些緩沖陰離子，例如選自乙酸根和/或乳酸根的陰離 子，在透析液前體組合物中的存在，允許該透析液前體組合物在標(biāo)準(zhǔn)三物流透析機中用作 酸濃縮物，連同標(biāo)準(zhǔn)堿(即碳酸氫鹽)濃縮物，由此減輕了與透析治療期間透析液的PH波 動有關(guān)的問題。缺少該緩沖陰離子，該透析液可能具有在保健專業(yè)人士考慮可接受范圍之外的PH和/或電導(dǎo)性質(zhì)。在更展開討論本發(fā)明的組合物及其性質(zhì)之前，將描述該組合物的 主要成分。本文所用的“氯化物”是指陰離子氯化物。因此，術(shù)語“氯化物”包括陰離子氯化 物及其鹽形式，例如可以由氯化物陰離子和生理學(xué)上可接受的陽離子形成。術(shù)語“氯化物” 不包括其中氯原子與例如有機分子中的碳原子共價地結(jié)合的化合物。生理學(xué)上可接受的陽 離子的例子包括(但不限于)氫離子(即質(zhì)子)、金屬陽離子和銨陽離子。通常優(yōu)選金屬陽 離子，其中適宜的金屬陽離子包括(但不限于)陽離子形式的鈉、鉀、鎂和鈣。在這些中，優(yōu) 選鈉和鉀，更優(yōu)選鈉。當(dāng)期望將鐵或微量元素包括在組合物中時，金屬陽離子包可以是鐵陽 離子(即鐵或亞鐵陽離子)，或者可以是微量元素的陽離子，例如硒或鋅陽離子。含有氯化 物鹽的組合物可以含有生理學(xué)上可接受的陽離子的混合物。在一個實施方案中，氯化物在前體透析液組合物中以約1000至約7000mEq/L，優(yōu) 選約2000至約5000mEq/L的濃度存在。一般來說，本發(fā)明的前體透析液組合物中的組分的 濃度由醫(yī)生個體化決定，以減少、增加患者的血液、血漿或血清中的不同組分的濃度，或者 使其正常化。因此，氯化物在前體透析液組合物和由其制備的透析液組合物中的精確濃度， 將由醫(yī)生根據(jù)本領(lǐng)域已知的原則決定。本文所用的“檸檬酸根”是指呈任意形式的檸檬酸根陰離子，包括檸檬酸(與3個 質(zhì)子絡(luò)合的檸檬酸根陰離子)、含有檸檬酸根陰離子的鹽以及檸檬酸根陰離子的偏酯。檸檬 酸根陰離子為具有以下化學(xué)式的有機的、三羧酸根(貼原文第7頁的化學(xué)式)被分配化學(xué)文摘登記號77-92-2的檸檬酸，分子式為HOC(CO2H) (CH2CO2H)2,具有 192. 12g/mol的分子量。檸檬酸鹽(即含有檸檬酸根陰離子的鹽)由一個或多個與一個或 多個生理學(xué)上可接受的陽離子結(jié)合的檸檬酸根陰離子組成。生理學(xué)上可接受的陽離子的例 子包括(但不限于)質(zhì)子、銨陽離子和金屬陽離子。適宜的金屬陽離子包括(但不限于) 鈉、鉀、鈣和鎂，其中優(yōu)選鈉和鉀，更優(yōu)選鈉。含有檸檬酸根陰離子的組合物可以含有生理學(xué) 上可接受的陽離子的混合物。檸檬酸根陰離子的偏酯將具有1個或2個，但不決為3個呈酯形式(即-C00-R，其 中R為有機基團)的檸檬酸根陰離子的羧酸根(即-COO—)基團。除了 1個或2個R基團 之外，檸檬酸根陰離子的偏酯將包括1個或2個生理學(xué)上可接受的陽離子(使R基團和陽 離子的總數(shù)等于3)。R基團為有機基團，優(yōu)選低級烷基。檸檬酸根優(yōu)選與質(zhì)子和/或金屬陽離子結(jié)合。這類檸檬酸根化合物的例子是(但 不限于)檸檬酸、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸三鈉、檸檬酸三鈉二水合物、檸檬酸 二氫鉀、檸檬酸氫二鉀、檸檬酸鈣和檸檬酸鎂。在一個實施方案中，檸檬酸根在透析液前體 組合物中以檸檬酸、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸二氫鉀或檸檬酸氫二鉀中的一種 或多種的形式存在。在一個優(yōu)選實施方案中，檸檬酸提供檸檬酸根陰離子的源。在該實施方案中，檸檬 酸起前體組合物中的主要酸化劑的作用。檸檬酸為相對便宜的生理酸，在環(huán)境條件下，它呈 干的化學(xué)粉末、晶體、小丸或片的形式。檸檬酸的任意生理上可耐受的形式可被用于向該組 合物引入檸檬酸根陰離子。例如，檸檬酸可以為水合物的形式，包括一水合物。以前認(rèn)為檸檬酸根能夠通過結(jié)合鈣在血流中起抗凝劑的作用。因此，應(yīng)從其抗凝性能的角度，選擇檸檬酸根在透析液前體組合物的濃度。除非采取其它措施，檸檬酸根的濃 度不應(yīng)超過約900mEq/L，優(yōu)選不大于約200mEq/L。當(dāng)使用200至900mEq/L的檸檬酸濃度 時，必需增加透析液前體組合物中的鎂和/或鈣濃度。盡管檸檬酸根的濃度不應(yīng)大到有害地影響血液的凝固性能，但是檸檬酸根的濃度 應(yīng)足夠地高，使得它將有效達到并保持最終透析液組合物的PH為生理學(xué)上可接受的pH。典 型地，達到抗凝所需量的1/4或更低的檸檬酸根濃度能夠為透析液組合物提供生理學(xué)上可 接受的PH。因此，本發(fā)明的透析液前體組合物應(yīng)具有約20mEq/L的最小檸檬酸根濃度，以 便提供所期望的透析液PH。在一個實施方案中，透析液前體組合物含有濃度范圍在約20 至約900mEq/L的檸檬酸根，在一個優(yōu)選實施方案中，該組合物含有濃度范圍在約70至約 150mEq/L的檸檬酸根。在相關(guān)的實施方案中，本發(fā)明提供了干的透析液前體組合物，該組 合物與水混合后，產(chǎn)生透析液前體組合物，它含有濃度范圍在約20至約900mEq/L的檸檬酸 根，在一個優(yōu)選實施方案中，該組合物含有濃度范圍在約70至約150mEq/L的檸檬酸根。盡管檸檬酸根起降低透析液組合物的pH的酸化劑的作用，但是一方面本發(fā)明將 緩沖陰離子引入透析液前體組合物，以便將最終透析液組合物的PH保持在生理學(xué)上可接 受的范圍內(nèi)。本文中所用的“緩沖陰離子”是指調(diào)整和調(diào)節(jié)組合物PH的生理學(xué)上可接受的 陰離子。適宜的緩沖陰離子包括例如，乙酸根、乳酸根及其混合物(即乙酸根和/或乳酸 根)，它們是將使透析液組合物中的氫離子濃度的變化最小的化合物。本文中所用的短語 “乳酸根和/或乙酸根”意思是指在組合物中可以只使用乳酸根、只使用乙酸根、或者可以使 用乳酸根和乙酸根的混合物。本文中所用的“乙酸根”是指任意形式的乙酸根陰離子，包括乙酸和乙酸的鹽。乙 酸根為具有式H3C-C00_的有機的、一羧酸根。乙酸鹽由一個或多個與一個或多個生理學(xué)上 可接受的陽離子結(jié)合的乙酸根陰離子組成。生理學(xué)上可接受的陽離子的例子包括(但不限 于)質(zhì)子、銨陽離子和金屬陽離子，其中優(yōu)選金屬陽離子。適宜的金屬陽離子包括(但不限 于)鈉、鉀、鎂和鈣，其中優(yōu)選鈉和鉀，更優(yōu)選鈉。本發(fā)明的乙酸根化合物的例子包括(但不限于)乙酸、乙酸鈉、乙酸鈉三水合物、 乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸鈣一水合物、乙酸鎂和乙酸鎂四水合物。在一個實施方案中，透析液前 體組合物中的乙酸根以乙酸鈉或乙酸鉀的形式存在，在一個優(yōu)選實施方案中，乙酸根呈乙 酸鈉形式。本文所用的“乳酸根”是指任意形式的乳酸根陰離子，包括乳酸和乳酸的鹽。乳酸 鹽為具有式H3C-CH(CH)-COO-的有機、單羧酸鹽。乳酸鹽由一個或多個與一個或多個生理 學(xué)上可接受的陽離子結(jié)合的乳酸根陰離子組成。所述生理學(xué)上可接受的陽離子的例子包括 (但不限于)質(zhì)子、銨陽離子和金屬陽離子，其中優(yōu)選金屬陽離子。適宜的金屬陽離子包括 (但不限于)鈉、鉀、鎂和鈣，其中優(yōu)選鈉和鉀，更優(yōu)選鈉。當(dāng)期望將鐵或微量元素包括在組 合物中時，金屬陽離子包可以是鐵陽離子(即鐵或亞鐵陽離子)，或者可以是微量元素的陽 離子，例如硒或鋅陽離子。本發(fā)明乳酸根化合物的例子包括(但不限于)乳酸、乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣和乳 酸鎂三水合物。在一個實施方案中，乳酸根在透析液前體組合物中以乳酸鈉或乳酸鉀的形 式存在，最優(yōu)選乳酸根呈乳酸鈉的形式。當(dāng)期望將鐵或微量元素包括在組合物中時，乳酸根 可以與鐵(即鐵或亞鐵陽離子)絡(luò)合，或者可以與微量元素，例如硒或鋅陽離子絡(luò)合。
—般來說，透析液前體組合物含有的檸檬酸根的當(dāng)量數(shù)典型地將大于緩沖陰離子 的當(dāng)量數(shù)。前體組合物優(yōu)選含有的檸檬酸根的當(dāng)量數(shù)大于乙酸根、乳酸根或乙酸根+乳酸 根的當(dāng)量數(shù)。在一個實施方案中，透析液前體組合物含有濃度范圍在約20至約900mEq/L 的檸檬酸根以及濃度范圍在約0. 01至約150mEq/L的選自乙酸根和/或乳酸根的緩沖陰離 子。在一個優(yōu)選實施方案中，組合物含有濃度范圍在約70至約150mEq/L的檸檬酸根和濃 度范圍在約0. 3至約125mEq/L的選自乙酸根和/或乳酸根的緩沖陰離子。在相關(guān)的實施 方案中，本發(fā)明提供了干的組合物(例如丸、片、粉末)，其與水混合后提供上述的透析液前 體組合物。當(dāng)透析液前體組合物中的檸檬酸根的量增加時，其趨于降低由該前體制成的透析 液的PH。隨著透析液pH降低，不必這樣需要緩沖該前體，以確保透析液pH不上升到生理上 不可接受的水平。因此，按常規(guī)，在透析液前體組合物中使用的檸檬酸根當(dāng)量越高，所需的 緩沖陰離子的當(dāng)量越少。與之相反，透析液前體組合物中使用的檸檬酸根當(dāng)量越低，所需的 緩沖陰離子的當(dāng)量越多。本文中所用的短語“生理學(xué)上可接受的陽離子”是指通常在哺乳動物的血液、血漿 或血清中發(fā)現(xiàn)的陽離子，或者當(dāng)被引入哺乳動物中時可被耐受的陽離子。適宜的陽離子包 括質(zhì)子、銨陽離子和金屬陽離子。適宜的金屬陽離子包括(但不限于)陽離子形式的鈉、 鉀、鈣和鎂，其中優(yōu)選鈉和鉀，更優(yōu)選鈉。銨陽離子，即式R4N+的化合物，其中R為氫或有機 基團，只要生理學(xué)上可接受，都可以使用。在一個優(yōu)選實施方案中，陽離子選自H(即質(zhì)子)、 鈉、鉀、鈣、鎂及其組合。當(dāng)在透析治療過程中透析液組合物的pH開始增加(即透析液變?yōu)楦鼔A性)時，以 有效量存在的緩沖陰離子防止透析液組合物的PH上升到生理學(xué)上可接受的范圍之外。為 了使組合物具有上述檸檬酸根濃度，并提供所需緩沖效果，該前體組合物應(yīng)含有約0. 01至 約150mEq/L的緩沖陰離子，優(yōu)選選自乙酸根、乳酸根及其混合物。在一個優(yōu)選實施方案中， 前體組合物含有約0. 3至約125mEq/L的乙酸根和/或乳酸根。在一個實施方案中，緩沖陰 離子為乙酸根和乳酸根的混合物。在另一個實施方案中，緩沖陰離子為乙酸根，并且在該組 合物中沒有乳酸根。在另一個實施方案中，緩沖陰離子為乳酸根，并且在該組合物中沒有乙 酸根。就腹膜透析液而言，為了促進血液和透析液之間的擴散，理想的是通過向透析液 中加入滲透劑，以保持流體之間的滲透梯度。滲透劑在腹膜透析液中的存在將促使過量的 流體和代謝廢物副產(chǎn)物從血液流出并流入透析液。用于前體透析液組合物中的適宜滲透劑 為糖。該糖優(yōu)選選自葡萄糖(例如右旋糖)、聚(葡萄糖)(即，由重復(fù)葡萄糖殘基制成的聚 合物，例如由重復(fù)右旋糖單元制成的艾考糊精)或果糖。盡管可能制備不含糖的透析液前 體，但是如果要將糖加入透析液組合物，該糖一般為右旋糖。還應(yīng)進一步理解，任意起等效 體作用的生物相容的、非糖滲透劑可以為可使用的替代品。糖典型地以低于約2700g/L的 濃度存在于透析液前體組合物中?；颊叩难搴卸喾N組分，包括例如蛋白質(zhì)、碳水化合物、核酸和不同的離子。典 型地，選擇醫(yī)生所開處方的透析液組合物以降低、增加血清中特定組分的濃度，或使其正常 化?？梢园闯Ｒ?guī)含有幾種陽離子作為前體透析液組合物的一部分。適宜的陽離子可以包括 例如鈉、鉀、鈣和鎂。在透析液前體組合物中，鈉的優(yōu)選濃度范圍為約2000至約5000mEq/L。
8鉀的優(yōu)選濃度范圍低于約250mEq/L。鈣的優(yōu)選濃度范圍為小于約250mEq/L。鎂的優(yōu)選濃度 范圍低于約lOOmEq/L。本文中所用的低于約所述值的濃度包括零。在相關(guān)的實施方案中， 本發(fā)明提供干的組合物(例如片、丸、粉末)，其與水混合后，提供具有上述鈉、鉀、鈣和鎂濃 度的透析液前體組合物。本文所用的“mEq/L”是指存在的特定透析液組分(溶質(zhì))與存在的水量之比的濃 度。更具體地說，mEq/L是指每升水中的溶質(zhì)的毫當(dāng)量數(shù)。每升的毫當(dāng)量是通過如下計算 將每升溶質(zhì)的摩爾數(shù)乘以每摩爾溶質(zhì)的帶電種類(基團)數(shù)，然后乘以系數(shù)1000。例如，當(dāng) 將10克檸檬酸加入1升水中時，檸檬酸的濃度為10g/L。無水檸檬酸的分子量為192. 12g/ mol ；因此，每升檸檬酸以及引起的檸檬酸根陰離子的摩爾數(shù)(由于每摩爾檸檬酸中有1摩 爾檸檬酸根陰離子)為10g/L除以192. 12g/mol，為0.05mol/L。檸檬酸根陰離子有三個呈 羧酸根基團形式的帶負電的種類。因此，0. 05mol/L的檸檬酸根濃度乘以3，然后乘以1000， 以便提供以mEq/L計的檸檬酸根濃度，在本例子中檸檬酸根陰離子的濃度為156mEq/L。本發(fā)明優(yōu)選的水是被處理的，以便其基本上沒有熱原和無菌，并且至少滿足由醫(yī) 療器械促進協(xié)會(AAMI)對透析液組合物制定的純度要求。水還可以被稱為處理過的水或 AAMI-質(zhì)量水。描述透析液的水處理、水處理系統(tǒng)的監(jiān)測以及水處理系統(tǒng)的調(diào)節(jié)的專題論述 可從AAMI ( “標(biāo)準(zhǔn)集(Mandards Collection) ”第3欄，透析，第3. 2節(jié)透析用水的質(zhì)量，第 3 版，1998，AAMI,3330 Washington Boulevard, Arlington, VA 22201)獲得或通過因特網(wǎng) 在http://www.aami. com獲得。此外，本發(fā)明的前體透析液組合物的所有其它組分優(yōu)選為 至少美國藥典(USP)-級純度，其純度通常為約95%。所述組分的純度優(yōu)選至少為約95%， 更優(yōu)選至少約98 %，更優(yōu)選至少約99 %。本發(fā)明的透析液前體組合物在約15°C至約40°C的溫度下，在用處理過的水和堿 稀釋以提供透析液組合物之前，典型地將具有約1至約6. 5，更典型地約1至約4，更典型地 約2至約4的pH。在一個優(yōu)選實施方案中，透析液前體組合物含有以下組分包括濃度范圍在約 2000至約5000mEq/L的氯化物；濃度范圍在約70至約150mEq/L的檸檬酸根；總濃度范圍 在約0. 3至約125mEq/L的乙酸根和/或乳酸根；至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子，該陽 離子選自氫、濃度范圍在約2000至約5000mEq/L的鈉、濃度范圍低于約250mEq/L的鉀、濃 度低于約250mEq/L的鈣和濃度低于約100mEq/L的鎂；以及濃度低于約2700g/L的葡萄糖 (優(yōu)選右旋糖)，其中該組合物滿足或超過AAMI對透析液設(shè)置的標(biāo)準(zhǔn)。在一個實施方案中， 上面所列成分僅為組合物中的活性成分。在相關(guān)的實施方案中，本發(fā)明提供干的組合物，其 與水混合后，提供具有上述組分和組分濃度的透析液前體組合物。本發(fā)明提供一種形成如上所述前體透析液組合物的方法。在該方法中，將成分混 合在一起，以得到該透析液前體組合物。因此，將氯化物源、檸檬酸根源和緩沖陰離子(例 如乙酸根和/或乳酸根)源以最終提供如上所列的各自所需濃度的量與處理過的水一起 混合。可以將前體透析液組合物中的非水組分預(yù)混合，并且呈粉末、丸、片或其它干燥形 式，然后輕易地將它與水混合，以形成所述前體透析液組合物。這些成分的適宜源在本領(lǐng) 域中為眾所周知。的確，用于本發(fā)明的所述化合物的化學(xué)特性，如分子量和溶解度，可從本 領(lǐng)域中得到，以至本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將知道如何制備本發(fā)明的組合物。參見例如來自 Sigma-Aldrich 的 Sigma-Aldrich 目錄(Milwaukee，WI ；http//www/sial. com)。
例如，氯化物源可以為鹽酸、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化銨等中的任意一種。檸 檬酸根源可以為檸檬酸、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸三鈉、檸檬酸三鈉二水合物、 檸檬酸二氫鉀、檸檬酸氫二鉀、檸檬酸鈣、檸檬酸鎂等中的任意一種。乙酸根源可以是乙酸、 乙酸鈉、乙酸鈉三水合物、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸鈣一水合物、乙酸鎂、乙酸鎂四水合物等中 的任意一種。乳酸根源可以是乳酸、乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鈣、乳酸鎂三水合物等中的任意 一種。這些化學(xué)品中的任意一種或全部都可以(如果需要的話，以USP-級)從包括例如 Aldrich化學(xué)品公司，Milwaukee WI的許多化學(xué)品供應(yīng)商商業(yè)獲得。處理的水可以通過以 下標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)，包括例如蒸餾和反滲透獲得?；蛘撸幚磉^的水可以商購。在所有或者幾 乎所有的透析診所中都使用這樣處理過的水，因此這樣處理過的水對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員 來說是熟知的。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種形成透析液前體組合物的方法，該方法包 括以下步驟將水、氯化物、檸檬酸根、至少一種選自乙酸根和/或乳酸根的緩沖陰離子、以 及至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子混合，以得到具有濃度范圍在約1000至約7000mEq/ L的氯化物、濃度范圍在約20至約900mEq/L的檸檬酸根、以及總濃度范圍在約0. 01至約 150mEq/L的選自乙酸根和/或乳酸根的至少一種緩沖陰離子的組合物?？梢詫⑼肝鲆呵绑w 組合物的非水組分預(yù)混合并且呈干燥粉末、丸、片的形式，這樣所述方法需要將水與該干的 預(yù)混合的組合物混合。在一個優(yōu)選實施方案中，將水、氯化物、檸檬酸根、乙酸根和生理學(xué)上可接受的陽 離子的源混合，從而得到具有水、濃度范圍在約2000至約5000mEq/L的氯化物；濃度范圍在 約70至約150mEq/L的檸檬酸根；濃度范圍在約0. 3至約125mEq/L的乙酸根；至少一種生 理學(xué)上可接受的陽離子，該陽離子選自氫、濃度范圍在約2000至約5000mEq/L的鈉、濃度低 于約250mEq/L的鉀、濃度低于約250mEq/L的鈣和濃度低于約100mEq/L的鎂；以及濃度低 于約2700g/L的葡萄糖，其中該組合物滿足或超過對透析液設(shè)置的AAMI-質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。另一方面，本發(fā)明提供了一種透析液組合物。該透析液組合物可以例如通過向該 前體組合物中加入處理過的水和堿，優(yōu)選碳酸氫根，由上述的透析液前體組合物制成。加入 堿和水之后，透析液前體組合物提供了適宜進行透析的組合物。作為可替代方案，也可以將 上文也描述過的干燥組合物與水和堿混合，以便制備透析液組合物。例如，可以將碳酸氫鹽濃縮物或者稀釋的碳酸氫鹽濃縮物加入透析液前體組合物 或者稀釋的透析液前體組合物中，從而提供本發(fā)明的透析液組合物。典型地，1體積份的透 析液前體組合物用33至45份稀釋過的堿濃縮物稀釋，得到該透析液組合物。該透析液前 體將含有檸檬酸根(作為酸濃縮物的主要酸性成分)、碳酸氫根(作為堿濃縮物的主要堿性 成分)和優(yōu)選選自乙酸根和/或乳酸根的緩沖陰離子。在一個實施方案中，透析液組合物含有如下成分包括處理過的水；濃度范圍在 約20至約200mEq/L的氯化物；濃度范圍在約0. 5至約30mEq/L的檸檬酸根；濃度范圍在約 0. 01至約4. 5mEq/L的選自乙酸根和/或乳酸根的至少一種緩沖陰離子；碳酸氫根；以及至 少一種生理學(xué)上可接受的陽離子。在一個實施方案中，透析液組合物包括一種或多種糖，它選自葡萄糖(優(yōu)選右旋 糖)、聚(葡萄糖)(優(yōu)選聚(右旋糖)，例如艾考糊精)和果糖，其濃度低于約45g/L。作為 替代，或者除糖之外，透析液組合物還可以含有一種或多種氨基酸。優(yōu)選地，透析液組合物含有滿足或超過AAMI對透析液制定的純度要求的水，并且所有其它組分具有至少USP-級 純度。在另一個優(yōu)選實施方案中，透析組合物在約25°C至約40°C的溫度下具有約5至約8. 5 的PH，在該溫度范圍內(nèi)更典型地具有約6. 4至7. 6的pH，優(yōu)選具有約7. 2至約7. 4的pH。在其它實施方案中，透析液組合物含有以下成分水、濃度范圍在約40至約 150 (更優(yōu)選約60至約120)mEq/L的氯化物；濃度范圍在約1. 5至約4. 5 (更優(yōu)選約2至約 3)mEq/L的檸檬酸根；總濃度范圍在約0. 01至約4. 0 (更優(yōu)選約0. 2至0. 5)mEq/L的乙酸 根和/或乳酸根；濃度范圍在約25至約45mEq/L的碳酸氫根；至少一種生理學(xué)上可接受的 陽離子，該陽離子選自氫、濃度范圍在約60至約190(更優(yōu)選約70至約150)mEq/L的鈉、濃 度低于約5mEq/L的鉀、濃度低于約5mEq/L的鈣和濃度低于約2mEq/L的鎂；以及濃度低于 約45 (優(yōu)選低于約8) g/L的葡萄糖(優(yōu)選右旋糖)，其中該混合的組合物滿足或超過對透析 液設(shè)定的AAMI-質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在本發(fā)明的透析液組合物，包括其前體中，對于血液透析或腹膜透析來說，在本發(fā) 明的一個實施方案中所述組合物包括鐵。經(jīng)歷透析的患者常常鐵缺乏，其中鐵缺乏與貧血 和其它不良的醫(yī)學(xué)狀況有關(guān)。目前，最通常通過口服鐵補充劑計劃或通過胃腸外施用鐵，來 解決鐵缺乏。但是，口服鐵補充劑計劃有時引起不良的胃腸道作用，并且還有患者不嚴(yán)格遵 從該計劃的困難。胃腸外施用鐵克服了與口服鐵有關(guān)的某些困難，并且是在患者進行腹膜 透析情況下的標(biāo)準(zhǔn)方法。對于血液透析患者來說，在治療的過程中將它注射到透析儀器的 靜脈血流中，這增加了不方便和成本。本發(fā)明的一個方面通過提供含鐵的透析組合物解決 了這些問題。如在本文中使用的，術(shù)語“鐵”是指鐵的鐵和亞鐵形式，以及鐵的絡(luò)合物?？梢砸砸才c患者的安寧兼容的方便形式將鐵引入到組合物中(參見例如， "NKF-DOQl clinical practice guidelines for the treatment of anemia of chronic renal failure "Am J. Kidney Dis. 30. S192-SM7，1997)。例如，目前通過胃腸外施用將右旋 糖酐鐵(氫氧化鐵右旋糖酐絡(luò)合物，CAS注冊號9004-66-4)給予血液透析患者(參見例如， “Iron dextran treatment in peritoneal dialysis patents on erythropoietin'T'erit. Dial. Bull. 8 :464-466,1992 ； L^i, Μ, Goldberg, L. ,"Pharmacology of parenteral iron preparations” Iron in Clinical Medicine 78:74-92,1958)。代替右旋糖酐或者除了 右旋糖酐外，鐵可與其它糖類或多糖絡(luò)合，例如葡萄糖二酸鐵或葡萄糖酸絡(luò)合物?？梢?將這些鐵糖絡(luò)合物的任意一種包括在本發(fā)明的透析液組合物中。作為另一個實例，可以 經(jīng)由焦磷酸鐵引入鐵(參見例如，Gupta，A.，等，“Dialysis iron therapy Infusion of soluble ferric pyrophosphate via the dialysate during hemodialysis"Kidney International 55:1891-1898.1999)。為了產(chǎn)生水溶形式的焦磷酸鐵，可以通過與檸檬酸 和氫氧化鈉的化學(xué)反應(yīng)來制備焦磷酸鐵。作為最后一個實例，可以經(jīng)由檸檬酸鐵(CAS注冊 號3522-50-7)或檸檬酸亞鐵中的任一種或二者引入到透析液組合物中。在本發(fā)明的一個 方面，經(jīng)由檸檬酸的鐵鹽將鐵引入到透析液中。不論被加到透析液中的鐵的形式，加入的鐵的量應(yīng)為治療有效量。該量將在一定 程度上根據(jù)患者的具體情況和主治醫(yī)師的目標(biāo)而變化。但是，一般地，在0. 1至300毫克/ 分升之間變化的透析液中的鐵濃度將是適合的濃度。因為該量典型地在患者之間將各不相 同，所以可以制備不含任何鐵的商業(yè)含檸檬酸根的產(chǎn)品，并且該產(chǎn)品可以在醫(yī)院或患者進 行透析治療的其它地方與期望量的鐵“摻合”。
在本發(fā)明的透析液組合物，包括其前體中，對于血液透析或腹膜透析來說，在本發(fā) 明的一個實施方案中所述組合物包括一種或多種微量元素。研究表明，透析特別是維持透 析導(dǎo)致進行透析的患者丟失微量元素。本發(fā)明通過將微量元素摻入本發(fā)明的組合物中，提 供彌補微量元素的所述丟失的組合物和方法?？梢詫⑷我庖环N或多種微量元素包括在本發(fā)明的組合物中(參見例如，Zima, T·，等，Blood Purif. 17(4) 187-198，1999 和 Zima，T.，等，“Trace Blood Purif. 16(5) 253-260,1998”)。例如，可以將硒包括在本發(fā)明的組合物中(參見例如，Krizek，M.等， "Influnce of hemodialysis on selenium blood levels”Sb Lek 101(3) :241-248,2000; 以及 Napolitano G. , "Thyroid function and plasma selenium in chronic uremic patients on hemodialysis treatment'^Biol. Trace Elem. Res. 55 (3) :221-30,Dec. 1996)。 可以包括在本發(fā)明的組合物中的另一種微量元素是鋅。鉻、錳和鉬是可以包括在本發(fā)明的 透析液組合物中的另外三種其它微量元素?？梢越?jīng)由所述元素的任何鹽或絡(luò)合物將微量元素添加到組合物中。例如，不論微 量元素的同一性，在本發(fā)明的一個方面，可以經(jīng)由其檸檬酸鹽將微量元素添加到本發(fā)明的 組合物中。但是，也可以使用其它的適合形式，例如，對于鋅來說硫酸鋅，對于硒來說硫化 硒。要包括在本發(fā)明組合物中的微量金屬的量應(yīng)根據(jù)患者的具體情況和主治醫(yī)師的目標(biāo)進 行選擇。但是，一般地，如由美國國家科學(xué)院食物和營養(yǎng)委員會(The Food and Nutrition Board of the National Academy of Sciences) / 國家石if究理事會(National Research Council)提出的，微量元素的推薦日(或飲食)補充量(RDA)是遵從的好指南(參見例如， Recommended Dietary Allowances :National Academy of Sciences ；第 10 片反，1989 ；還參 見Dietary Reference Intakes (DRIs) :National Academy of Sciences，1997)。因為該量 可根據(jù)患者的不同進行變化，所以可以制備不含任何微量元素的商業(yè)含檸檬酸根的產(chǎn)品， 并且該產(chǎn)品可以在醫(yī)院或患者進行透析治療的其它地方與期望量的期望微量元素“摻合”。另一方面，本發(fā)明提供了一種形成透析液組合物的方法。在一個優(yōu)選實施方案中， 該方法包括將如上所述的透析液前體組合物與堿濃縮物，優(yōu)選碳酸氫鹽堿濃縮物，以及處 理過的水(需要時)混合，以提供透析液中所述濃度的溶質(zhì)。堿濃縮物含有水、碳酸氫根， 并且PH大于7。由于濃縮物中存在一種或多種“堿”，所以其pH大于7。目前在大多數(shù)透 析診所中都使用堿濃縮物。典型堿濃縮物中的堿為碳酸氫根，也被稱作碳酸氫根，化學(xué)式為 HCO30碳酸氫根帶一個凈負電荷，因此它將與一個帶正電荷的物種結(jié)合。適宜的帶正電荷 的物種包括生理學(xué)上可接受的金屬陽離子如陽離子形式的鈉、鉀、鈣和鎂。在幾乎所有在透析診所中制備堿濃縮物所用的堿為碳酸氫鈉，并且它是本發(fā)明組 合物和方法中的優(yōu)選堿。透析液中的碳酸氫根濃縮物優(yōu)選為約25至40mEq/L。乙酸根堿不 是優(yōu)選的堿。任選地，堿濃縮物中的碳酸氫鈉可以部分地用不同的生理學(xué)上可接受的堿代替。 適宜代替碳酸氫鈉的陰離子部分可以為例如碳酸根、乳酸根、檸檬酸根和乙酸根。因此，用 于堿濃縮物的堿可以選自碳酸氫根以及任選碳酸根、乳酸根、檸檬酸根和乙酸根中的任意 一種的鹽形式。還以鹽形式存在的將是一種或多種選自鈉、鉀、鈣和鎂的生理學(xué)上可接受的 陽離子。這些鹽和酸為電中性，即正電數(shù)和負電數(shù)相等。優(yōu)選地，將透析液前體組合物和堿濃縮物混合，以便得到含有如下成分的透析液組合物水、濃度范圍在約40至約150(更優(yōu)選約60至約120)mEq/L的氯化物；濃度范圍 在約1. 5至15. 0，優(yōu)選約1. 5至約4. 5(更優(yōu)選約2至約3)mEq/L的檸檬酸根；總濃度范圍 在約0. 01至約4. 0 (更優(yōu)選約0. 2至0. 5)mEq/L的乙酸根和/或乳酸根；濃度范圍在約25 至約45mEq/L的碳酸氫根；至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子，該陽離子選自氫、濃度范圍 在約60至約190 (更優(yōu)選約70至約150)mEq/L的鈉、濃度低于約5mEq/L的鉀、濃度低于約 5mEq/L的鈣和濃度低于約2mEq/L的鎂；以及濃度低于約45 (優(yōu)選低于約8) g/L的葡萄糖 (優(yōu)選右旋糖)，其中該混合的組合物滿足或超過對透析液設(shè)定的AAMI-質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)患者 同時被輸注過量的鈣時，可以典型地使用更高濃度的檸檬酸根。在本發(fā)明的透析液組合物中，將含有檸檬酸根的透析液前體組合物與堿濃縮物混 合，以使最終透析液組合物的PH達到5至8. 5，優(yōu)選約7. 2至約7. 4的生理范圍。另一方面，本發(fā)明提供了一種適用于血液透析的含水酸濃縮物組合物，它以最小 的量含有水、氯化物、檸檬酸根和陽離子以提供中性(即沒有凈電荷)組合物，但不含碳酸 氫根、乙酸根或乳酸根中的任意一種。水為本文定義的“處理過的水”或者甚至更高純度 的水，并且氯化物和檸檬酸根各自為USP-級質(zhì)量或更好(例如試劑級，優(yōu)選至少99%的純 度)。在相關(guān)的方面，含水酸濃縮物組合物由水和固體組合物制備，該固體組合物與水混合 后，得到具有上述組分的含水酸濃縮物組合物。因此，一方面本發(fā)明也提供這種固體組合 物。含水酸-濃縮物組合物含有濃度在約1000至約7000，優(yōu)選約2000至約5000mEq/ L的氯化物；濃度范圍在約20至約200，優(yōu)選約70至約150mEq/L的檸檬酸根；以及足夠的 生理學(xué)上可接受的陽離子，以提供中性(即沒有凈電荷)組合物，其中該組合物的PH低于 4，優(yōu)選為約2至約3之間，更優(yōu)選約2. 2至2. 8之間，不含碳酸氫根、乙酸根或乳酸根中的 任意一種。本發(fā)明還提供成無水形式的相同組合物，它與水混合后，將形成上述含水酸濃縮 物組合物。無水形式可以呈例如丸、片或粉末的形式。盡管該含水酸濃縮物組合物不含碳酸氫根、乙酸根或乳酸根中的任意一種，但是 它仍然適用地被用于透析液生產(chǎn)中。例如，它提供了一種可被添加堿和/或鹽的方便的儲 備溶液。由于它為液體，它被方便地被用作使用三物流成比例泵送機制制備透析液的傳統(tǒng) 透析儀中的酸濃縮物。然而，為了獲得最終透析液的所需PH，當(dāng)將堿(例如碳酸氫鹽)與含 水酸-濃縮物組合物混合時應(yīng)小心。在相關(guān)實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備透析液的方法，其中將含有水和碳酸 氫根、碳酸根、乙酸根、乳酸根和檸檬酸根中的至少一種，PH大于7的堿性溶液與上述含水 酸濃縮物組合物(即PH低于4，以最小的量含有氯化物、檸檬酸根和陽離子的酸性溶液，這 些陽離子提供電中性組合物，其中該酸性溶液不含碳酸氫根、乙酸根或乳酸根中的任意一 種)混合。根據(jù)該方法，被組合的堿性和酸性溶液的相對量應(yīng)仔細定制，以便在透析治療期 間的整個時間內(nèi)達到所需的透析液PH。典型地，所需的透析液pH為6. 8至7. 8。盡管在現(xiàn)有技術(shù)中含有檸檬酸的血液透析液組合物是已知的(參見Ahmad等人的 美國專利5，252，213)，但是以干燥丸的形式(或其它類似固體形式)公開了這樣的組合物， 將它溶于水以提供血液透析液組合物。這些組合物提供了血液透析液組合物中所有組分的 方便的源，在用于血液透析治療之前需要與水組合，并且基本上沒有其它成分。因此，各丸 既含有血液透析液組合物的酸性組分又含有血液透析液組合物的堿性組分，這樣能確保所得到的血液透析液的PH。本發(fā)明制備了可被用于制備血液透析液或腹膜透析液的含水酸濃縮物。正如目前 在透析診所中所實踐的，將檸檬酸濃縮物與處理過的水和堿濃縮物混合，從而提供透析液 組合物。在臨床中，典型地含有碳酸氫鈉的堿濃縮物的PH可以在很大范圍內(nèi)變化并影響所 得到的透析液PH。因此，當(dāng)以本發(fā)明的方式使用含檸檬酸的酸濃縮物時，為了在整個透析治 療持續(xù)過程中使所得到的透析液的PH保持在預(yù)定的生理學(xué)上可接受的范圍內(nèi)，所述濃縮 物應(yīng)含有緩沖劑。由于降低透析液PH而增加檸檬酸的量可能導(dǎo)致血清鈣濃度顯著降低，所 以需要緩沖。對使用檸檬酸濃縮物的緩沖劑的這種需要與本領(lǐng)域的實踐相背離。如今使用的大多數(shù)透析液使用乙酸作為酸化劑，以將最終透析液的PH保持在可 接受的生理范圍內(nèi)。如上所述，用于當(dāng)今大多數(shù)血液透析治療中的“酸濃縮物”是以液體形 式運輸?shù)摹Ｓ捎谝宜釣橐后w酸，所以濃縮物為呈液體形式。盡管該溶液比實際用于純化患 者血液的最終透析液濃得多(可能濃45倍)，但是其重量和體積的四分之三仍然為水。本 發(fā)明利用檸檬酸，而不是乙酸作為酸濃縮物中的主要酸性材料。在含有檸檬酸根的酸濃縮物中，檸檬酸根將主要為檸檬酸的形式。將檸檬酸用于 透析液的酸濃縮物存在某些分歧。例如，檸檬酸在血液中形成檸檬酸根，其與游離的鎂和鈣 結(jié)合。事實上，血庫利用了鈣與檸檬酸根的強結(jié)合以防止捐獻的血液凝固。盡管本發(fā)明透 析液中所用的檸檬酸的水平僅為達到可測定抗凝作用所需量的一部分(低于四分之一)， 但是醫(yī)學(xué)謹(jǐn)慎促使在透析液中盡可能使用最少量的檸檬酸，以便使血液中不希望的鈣結(jié)合 最小化。當(dāng)由前體透析液稀釋45倍制備透析液，并且前體透析液中的檸檬酸根濃度為200 至900mEq/L時，前體優(yōu)選具有升高水平的鈣和/或鎂，以補償檸檬酸根將結(jié)合血清鈣和鎂 的程度。在本發(fā)明酸濃縮物中的檸檬酸根的量應(yīng)是使最終透析液pH達到7. 2至7. 4所需 的最小量。我們發(fā)現(xiàn)，在酸濃縮物中每升水使用約7克檸檬酸(使?jié)舛鹊扔?. 4mEq/L)，將 使鈣結(jié)合最小化，并且達到可接受的透析液PH。然而，在酸濃縮物中使用檸檬酸根，當(dāng)在臨床裝置中使用這種透析液時，將引起斷 斷續(xù)續(xù)的問題。一般地，在透析期間的后期(經(jīng)常在治療的最后1小時)，一些透析機因為 高PH將發(fā)出警報。這種問題被追溯到堿溶液。碳酸氫鹽為大多數(shù)堿溶液中的堿性物質(zhì)。在大多數(shù)透析診所中，由診所工作人員 就在使用前制備該碳酸氫鹽溶液。方法經(jīng)?？梢园▽㈩A(yù)定量的碳酸氫鈉(典型地1個包 裝)倒入壺中，加入測定量的水并人工混合(經(jīng)常通過搖動該容器)。以下因素的任意一 種、一些或全部可以引起碳酸氫鹽的PH偏離所希望的標(biāo)準(zhǔn)加入的水的量可能比規(guī)定的量 更多或更少，混合可能不足以將所有碳酸氫鈉粉末完全溶入溶液中，容器在使用前可能靜 置了 一段時間，或者患者進行長時間的透析治療。當(dāng)仔細測定并充分混合碳酸氫鹽時，濃溶液的pH為7. 85(士0. 05)。但是，在實踐 中，診所工作人員制備的碳酸氫鹽濃縮物樣品的PH值范圍為7. 78至8. 13。而且，發(fā)現(xiàn)剛被 用于血液透析治療的殘余碳酸氫鹽濃縮物的pH為7. 9至8. M。我們推測，在“用盡的”透 析液中最明顯觀察到的PH的這種變化，可能由于以下因素的任意一種或組合引起 加到堿濃縮物中的水不夠，使得比所需要的碳酸氫根濃度更高。 粉末與水混合不充分，致使一些粉末沉淀，因此在透析治療后期(此時粉末完全溶解)碳酸氫根溶液更濃并且PH上升。 碳酸氫鹽濃縮物隨時間釋放二氧化碳，由此導(dǎo)致pH緩慢增加。一種在透析治療過程中確保pH不上升到報警閾值的方法是增加所用酸的量，這 導(dǎo)致更酸性的透析液。然而，增加檸檬酸的量還將使由此結(jié)合的鈣的量增加，這種方式必需 小心使用。本發(fā)明采用的另一種方法是通過在酸濃縮物中包含緩沖劑，將使因碳酸氫鹽濃 縮物的PH上升引起的透析液pH增加的影響減輕。選擇乙酸根和/或乳酸根作為本發(fā)明的優(yōu)選緩沖劑。這些陰離子的每一種都天然 地存在于透析患者的血液中。由于乙酸鈉含有相同的成分，即鈉和乙酸根，它們事實上存在 與目前所有透析液(由氯化鈉和乙酸提供)中，因此乙酸鈉為優(yōu)選的緩沖劑。出人意料地，在酸濃縮物中存在的乙酸鈉緩沖劑的量與最終透析液溶液的pH之 間沒有線性關(guān)系?？赡茴A(yù)料，向酸濃縮物中加入增加量的該酸性緩沖劑將導(dǎo)致最終溶液的 PH線性降低。然而，事實不是如此。在窄的范圍內(nèi)，乙酸鈉導(dǎo)致透析液的pH明顯降低。然 而，僅當(dāng)碳酸氫鹽濃縮物的PH超過8.0時，才觀察到乙酸鈉的這種緩沖作用。碳酸氫鹽濃 縮物的PH值越高，乙酸根的緩沖作用越明顯。在圖中示出了這種效果。圖中的曲線說明了使用PH 8. 14的相對高的碳酸氫根濃 度與處理過的水混合和使用2. 4mEq/L檸檬酸根并將乙酸鈉濃度從0增加到3. 5g/L的本發(fā) 明透析液前體所獲得的透析液pH。正如圖中所示，將乙酸鈉的濃度增加到某一點以上，乙酸 鈉的緩沖作用不再增加，在更低的碳酸氫根PH值時緩沖作用也不明顯。盡管不希望受理論 約束，但是建議以下解釋在本發(fā)明的酸濃縮物中使用乙酸根的出人意料的效果。檸檬酸為多質(zhì)子酸。它含有可造成溶液酸性的三個不穩(wěn)定的氫原子。存在與每個 氫離子釋放有關(guān)的分離平衡
權(quán)利要求
1.透析液前體組合物，其包含濃度為約20至約900mEq/L、優(yōu)選為約70至約150mEq/L 的檸檬酸根；選自乙酸鹽形式的乙酸根和/或乳酸鹽形式的乳酸根的緩沖陰離子；水；濃度 為約1000至約7000mEq/L的氯化物；至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子；以及治療有效量 的鐵。
2.含水的酸濃縮物組合物，其包含水、濃度為約1000至約7000mEq/L的氯化物、濃度為 約20至約900mEq/L、優(yōu)選為約70至約150mEq/L的檸檬酸根、治療有效量的鐵、以及足夠的 生理學(xué)上可接受的陽離子以提供中性組合物，其中該組合物的pH低于4，并且不含乙酸根、 碳酸氫根或乳酸根中的任意一種。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述緩沖陰離子的濃度為約0.01至約 150mEq/L，優(yōu)選為約 0. 3 至約 125mEq/L。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的組合物，其中所述鐵以三價鐵、或二價鐵、或鐵絡(luò)合 物或鐵鹽的形式存在，優(yōu)選地，所述鐵絡(luò)合物選自右旋糖酐鐵、鐵糖化物、葡萄糖酸亞鐵、焦 磷酸鐵或檸檬酸鐵，所述鐵鹽優(yōu)選為檸檬酸鐵鹽。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的組合物，其還包含一種或多種微量元素。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的組合物，其中所述生理學(xué)上可接受的陽離子選自 氫、鈉、鉀、鈣、鎂及其組合。
7.一種形成權(quán)利要求1-6中任一項的透析液前體組合物的方法，包括將處理過的水、 鐵、氯化物、檸檬酸根、選自乙酸鹽形式的乙酸根或乳酸鹽形式的乳酸根的至少一種緩沖陰 離子以及至少一種生理學(xué)上可接受的陽離子混合，從而提供組合物，該組合物具有濃度為 約1000至約7000mEq/L的氯化物，濃度為約20至約900mEq/L、優(yōu)選為約70至約150mEq/L 的檸檬酸根，濃度為約0. 01至約150mEq/L的緩沖陰離子以及治療有效量的鐵。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述檸檬酸根呈檸檬酸和其鹽中至少一種的形式， 該檸檬酸鹽選自檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸三鈉、檸檬酸三鈉二水合物、檸檬酸 二氫鉀、檸檬酸氫二鉀、檸檬酸鈣和檸檬酸鎂。
9.如權(quán)利要求7或8所述的方法，其中所述乙酸鹽選自乙酸鈉、乙酸鈉三水合物、乙酸 鉀、乙酸鈣、乙酸鈣一水合物、乙酸鎂和乙酸鎂四水合物。
10.如權(quán)利要求7-9中任一項所述的方法，其中所述乳酸鹽選自乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸 鈣和乳酸鎂三水合物。
全文摘要
酸濃縮物和由其制備的透析液組合物，包含檸檬酸和有效量的選自乙酸鹽和/或乳酸鹽的緩沖劑。該緩沖劑允許生理學(xué)上可接受量的檸檬酸鹽保持透析液所需的pH。
文檔編號A61P13/12GK102138932SQ201110078308
公開日2011年8月3日 申請日期2004年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月24日
發(fā)明者J·J·科爾, R·卡倫, S·艾哈邁德, W·A·范沙爾克維吉克 申請人:高級腎臟技術(shù)公司