專利名稱：薄膜狀制劑及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種在口腔內(nèi)迅速溶解的薄膜狀制劑(薄膜狀藥物制劑)，更詳細(xì)而言，涉及一種分散有用于經(jīng)口給藥的藥物顆粒的薄膜狀制劑及其制造方法，所述薄膜狀制劑的目的在于，通過在口腔內(nèi)迅速地溶解，從而通過消化器官或口腔粘膜來吸收藥物。
背景技術(shù)：
作為目前的經(jīng)口給藥的藥物制劑，市場(chǎng)上出現(xiàn)了裸片劑、包衣片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、液體制劑等。
另外，作為在口腔內(nèi)崩解并被消化道吸收的制劑，市場(chǎng)上已經(jīng)出現(xiàn)了口腔內(nèi)崩解片、速溶型口腔內(nèi)薄膜制劑，這些當(dāng)中，從速溶性的觀點(diǎn)來看，薄膜狀制劑是有用的。
作為這樣的薄膜狀制劑，迄今為止進(jìn)行了各種研究，例如，專利文獻(xiàn)1中公開了含有羥丙基纖維素或羥丙基纖維素與聚乙烯基吡咯烷酮的混合物、單寧物質(zhì)以及藥物的薄膜狀制劑。
另外，例如，專利文獻(xiàn)2中公開了含有藥物和低取代度羥丙基纖維素的薄膜狀制劑。
另外，例如，專利文獻(xiàn)3中公開了含有藥物和羥丙基纖維素的薄膜狀制劑。
另外，例如，專利文獻(xiàn)4中公開了含有藥物和羥丙基纖維素的薄膜狀制劑。
另外，例如，專利文獻(xiàn)5中公開了對(duì)將藥物和聚乙烯基吡咯烷酮溶解并分散于有機(jī)溶劑中而得到的懸浮液進(jìn)行干燥而得到的片劑。
另外，例如，專利文獻(xiàn)6中記載著，在含有藥物的薄膜狀制劑中，該制劑還可以含有水溶性、水溶脹性、水不溶性、或它們的組合的聚合物。
進(jìn)而，例如，專利文獻(xiàn)7中公開了具有藥物顆粒的薄膜狀制劑。
然而，關(guān)于上述現(xiàn)有的薄膜狀制劑，制劑中的大部分藥物以溶解狀態(tài)存在，或者， 即使以固體狀態(tài)存在，也是暫時(shí)被溶解后以重結(jié)晶的固體狀態(tài)存在于制劑中，所以薄膜狀制劑的外觀和觸感等物理特性不能令人滿意。另外，即使在藥物以固體狀態(tài)存在于其中的薄膜狀制劑中，由于制造工序中藥物暫時(shí)被溶解，所以使制劑中含有顆粒狀的藥物并控制粒徑也是非常困難的。
現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)1 日本專利第3496727號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)2 日本特開2008-169138號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)3 日本特開2004-43450號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)4 日本特表2007-528876號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)5 日本特開平11-116465號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)6 國際公開第2004/066986號(hào) 專利文獻(xiàn)7 日本特表2002-523359號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題 鑒于上述現(xiàn)狀，本發(fā)明的目的在于提供一種具有在口腔內(nèi)的迅速溶出曲線、充分的薄膜強(qiáng)度，并且外觀和觸感優(yōu)異的薄膜狀制劑，以及該薄膜狀制劑的制造方法。
用于解決問題的方案 為了解決上述課題，進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，將在水中為不溶性的藥物顆粒用作藥物顆粒、并使用該在水中為不溶性的藥物顆粒和在水中為可溶性的可食性高分子而形成的薄膜狀制劑，能夠得到具有在口腔內(nèi)的迅速溶出曲線、充分的薄膜強(qiáng)度、并且外觀和觸感優(yōu)異的薄膜狀制劑，從而完成了本發(fā)明。
S卩，本發(fā)明為一種薄膜狀制劑，其含有在水中為可溶性的可食性高分子和在水中為不溶性的藥物顆粒，上述藥物顆粒的平均粒徑為0. 1 60 μ m。
本發(fā)明的薄膜狀制劑中，上述藥物顆粒的粒徑優(yōu)選為0. 1 30μπι。
另外，上述可食性高分子優(yōu)選在常溫下為固體。
另外，上述可食性高分子優(yōu)選為選自由聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素以及普魯蘭多糖組成的組中的至少1種。
上述聚乙烯基吡咯烷酮的重均分子量優(yōu)選為2500 300萬。
上述羥丙基纖維素的重均分子量優(yōu)選為1萬 120萬。
另外，上述羥丙基纖維素的羥丙氧基的取代度優(yōu)選為50 100%。
另外，上述羥丙基甲基纖維素的重均分子量優(yōu)選為1萬 150萬。
另外，上述羥丙基甲基纖維素的羥丙氧基的取代度為4 32%、甲氧基的取代度為16 30%是優(yōu)選的。
另外，上述普魯蘭多糖的分子量優(yōu)選為1萬 200萬。
另外，本發(fā)明為一種薄膜狀制劑的制造方法，其是含有在水中為可溶性的可食性高分子和在水中為不溶性的藥物顆粒的薄膜狀制劑的制造方法，上述藥物顆粒的平均粒徑為0. 1 60μπι，該方法為制備含有上述可食性高分子、上述藥物顆粒以及水的藥物分散溶液，形成上述藥物分散溶液的薄層并使該薄層干燥。
以下，詳細(xì)說明本發(fā)明。
本發(fā)明的薄膜狀制劑含有在水中為可溶性的可食性高分子和在水中為不溶性的藥物顆粒。
此處，本說明書中，關(guān)于在水中的溶解性，若20°C下溶解1克的溶質(zhì)所需的水的量為IOOmL以上，則在水中“不溶解”，即，使用“在水中為不溶性”的表述，若溶解1克的溶質(zhì)所需的水的量不足5mL，則在水“溶解”，即，使用“在水中為可溶性”的表述。另外，若溶解1 克的溶質(zhì)所需的水的量不足3mL，則使用“易溶性”的表述。
圖1為本發(fā)明的薄膜狀制劑的實(shí)施方式的1個(gè)例子的示意圖，如圖1所示，本發(fā)明的薄膜狀制劑中，在水中為不溶性的藥物顆粒Ia分散于含有在水中為可溶性的可食性高分子的基材Ib中。
上述藥物顆?？删植看嬖谟诨谋砻嫔匣蚧膬?nèi)的特定部位中，但優(yōu)選均勻分散于基材內(nèi)。通過使上述藥物顆粒均勻分散于基材內(nèi)，從而能夠使藥物迅速地在口腔內(nèi)釋放，
4另外，制劑的物理性變得良好。因此，本發(fā)明的薄膜狀制劑中，藥物顆粒無需被包覆(例如， 用微膠囊包覆)，即可實(shí)現(xiàn)藥物顆粒的所期望的藥物釋放能力。
作為本發(fā)明的薄膜狀制劑的厚度，沒有特別限定，但優(yōu)選例如為30 300μπι。不足30 μ m時(shí)，從本發(fā)明的薄膜狀制劑的薄膜強(qiáng)度以及制品的處理性的觀點(diǎn)來看可能存在問題，超過300 μ m時(shí)，本發(fā)明的薄膜狀制劑在口腔內(nèi)的溶解費(fèi)時(shí)，可能不容易溶解。另外，作為本發(fā)明的薄膜狀制劑的平面形狀，沒有特別限定，但可列舉出例如長方形、正方形、圓形等任意的形狀。
本發(fā)明中使用的藥物顆粒具有在水中為不溶性的溶解特性。
本發(fā)明的薄膜狀制劑中，作為上述藥物顆粒使用具有上述溶解特性的物質(zhì)，另一方面，作為分散該藥物顆粒的可食性高分子，使用后述那樣在水中為可溶性的物質(zhì)。通過組合使用具有這樣的溶解特性的藥物顆粒與可食性高分子，并使用水作為制造時(shí)的溶劑，從而本發(fā)明的薄膜狀制劑能夠以顆粒狀含有上述藥物顆粒，且能夠容易地控制藥物顆粒的粒徑。另外，若是本領(lǐng)域技術(shù)人員，則可依據(jù)例如以下的基準(zhǔn)通過顯微鏡觀察而容易且明確地辨別在薄膜狀制劑中以重結(jié)晶的狀態(tài)含有的藥物顆粒和以顆粒的狀態(tài)含有的藥物顆粒。
S卩，薄膜狀制劑中以顆粒狀態(tài)含有的藥物顆粒，由于所述顆粒在薄膜狀制劑中是自發(fā)性地形成的，所以具有有時(shí)也被稱作無定形的不規(guī)則且不均勻的形狀和大小。相對(duì)于此，薄膜狀制劑中以重結(jié)晶的狀態(tài)含有的藥物顆粒，由于制造者在制造時(shí)對(duì)其粒徑進(jìn)行控制，所以具有人為的形狀和大小。
另外，上述藥物顆粒優(yōu)選在常溫下為固體。若上述藥物顆粒在常溫下為固體，則本發(fā)明的薄膜狀制劑中，上述藥物顆粒能夠容易地形成作為顆粒的形態(tài)。另外，上述“在常溫下為固體”意味著在20°C下不具有流動(dòng)性。
本發(fā)明的薄膜狀制劑中，上述藥物顆粒的平均粒徑為0. 1 60 μ m。不足0. 1 μ m 時(shí)，各藥物顆?？赡軙?huì)發(fā)生聚集，薄膜狀制劑的柔軟性可能會(huì)根據(jù)部位不同而變得不均勻。 另外，平均粒徑超過60 μ m時(shí)，使實(shí)用的厚度的薄膜狀制劑中含有上述藥物顆粒時(shí)，柔軟性依然可能會(huì)根據(jù)部位不同而變得不均勻。
上述藥物顆粒的平均粒徑更優(yōu)選為0. 1 30 μ m。通過使藥物顆粒的平均粒徑在該范圍內(nèi)，從而能夠以實(shí)用的厚度制備強(qiáng)度和柔軟性均勻的薄膜狀制劑。
此處所說的平均粒徑意味著該圓當(dāng)量直徑的50容量％平均粒徑。另外，上述圓當(dāng)量直徑意味著投影面積圓當(dāng)量直徑，更具體而言，為具有與顆粒的投影面積相同面積的圓的直徑,也被稱為Heywood徑。
上述藥物顆粒的平均粒徑在上述范圍外的情況下，可以使用經(jīng)過整粒使平均粒徑落入上述范圍的藥物顆粒。另外，平均粒徑的調(diào)整可以通過利用粉碎、干式粉碎法、濕式造粒法等的造粒，使用篩或分級(jí)機(jī)等的分級(jí)等來進(jìn)行。
另外，從藥物顆粒、制劑的物理特性及外觀的觀點(diǎn)來看，上述藥物顆粒優(yōu)選為經(jīng)整粒的顆粒。另外，用于整粒的技術(shù)方法可列舉出公知的方法，例如可列舉出噴霧干燥、噴射研磨(jetmilling)等。
另外，從制劑的物理特性及外觀的觀點(diǎn)來看，上述藥物顆粒無需被微膠囊化。沒有被微膠囊化的藥物顆粒從速溶性的觀點(diǎn)來看是優(yōu)選的。
本發(fā)明中，上述藥物顆粒意味著固體藥物塊。
作為這樣的藥物顆粒，只要具有上述溶解特性、能夠經(jīng)口給藥，則沒有特別限定。 若具體地列舉，則可列舉出例如鎮(zhèn)靜劑、祛痰劑、瀉下劑、抗癌劑、糖尿病藥、抗帕金森病藥、 抗抑郁藥、精神安定劑、抗癡呆癥藥、降壓劑、抗高脂血癥藥、偏頭痛藥、骨質(zhì)疏松治療藥、低血壓治療藥、鎮(zhèn)咳劑、消化性潰瘍用劑、尿頻和排尿困難藥、尿失禁藥、抗?jié)兯帯⒖惯^敏藥、 5-HT3受體拮抗藥(止吐藥)等。
作為上述藥物顆粒，更具體而言，可列舉出例如酮洛芬顆粒、褪黑激素顆粒、吲哚美辛顆粒等。
另外，上述藥物顆粒優(yōu)選沒有苦味，但為有苦味的藥物顆粒時(shí)，可通過苦味掩蔽技術(shù)，例如微膠囊化、添加苦味掩蔽劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑等而適當(dāng)使用。
上述藥物顆粒的配合量根據(jù)使用的藥物顆粒的性質(zhì)等的不同而不同，但優(yōu)選在本發(fā)明的薄膜狀制劑所含的固體成分的總質(zhì)量中為0. 1 80重量％。不足0. 1重量％時(shí)，有時(shí)會(huì)無法得到在口腔內(nèi)的迅速溶出曲線、充分的薄膜強(qiáng)度。另外，與溶解藥物而制備薄膜的情況相比，在口腔內(nèi)由水溶性聚合物帶來的粘糊感、指觸時(shí)的觸感方面也沒有見到明顯的提高，但在實(shí)用上不存在問題。另一方面，超過80重量％時(shí)，除非使上述藥物顆粒的粒徑非常小，否則有時(shí)制品的形狀保持性等會(huì)出現(xiàn)問題。更優(yōu)選的上限為60重量％。通過為60 重量％以下，從而能夠更好地獲得本發(fā)明的上述效果。
上述可食性高分子為構(gòu)成本發(fā)明的薄膜狀制劑的基材的成分，為具有薄膜形成能力的物質(zhì)。
上述可食性高分子只要在水中為可溶性且具有可食性，則沒有特別限定，但優(yōu)選在常溫下為固體。
這樣的可食性高分子的分子量優(yōu)選為2000 400萬。不足2000時(shí)，缺乏薄膜成型性，可能會(huì)變得難以維持薄膜狀制劑的形狀。另一方面，超過400萬時(shí)，變得缺乏薄膜狀制劑的溶解性，可能在實(shí)用上會(huì)成問題。更優(yōu)選為2500 300萬。
作為上述可食性高分子，具體而言，優(yōu)選使用選自由聚乙烯基吡咯烷酮(以下記為“PVP”)、羥丙基纖維素(以下記為“HPC”)、羥丙基甲基纖維素(以下記為“HPMC”)以及普魯蘭多糖組成的組中的至少1種。
其原因在于，這些可食性高分子是在水中顯示充分的可溶性的物質(zhì)，其在用于薄膜狀制劑中時(shí)，在口腔內(nèi)迅速溶解。
上述可食性高分子之中更優(yōu)選為HPC、HPMC和普魯蘭多糖。其原因認(rèn)為是，與PVP 相比這些可食性高分子相對(duì)于相對(duì)濕度的吸濕性較低，從實(shí)用的觀點(diǎn)來看是優(yōu)選的。
上述PVP的分子量優(yōu)選為2500 300萬。不足2500時(shí)，成型性、穩(wěn)定性和吸濕性可能會(huì)變差，相反超過300萬時(shí)，溶解性可能會(huì)變差。更優(yōu)選為2500 120萬，進(jìn)一步優(yōu)選為2500 100萬。
另外，本說明書中，分子量意味著重均分子量，通過凝膠滲透色譜分析而得到。
上述HPC的分子量優(yōu)選為1萬 120萬。不足1萬時(shí)，成型性、吸濕性和穩(wěn)定性可能會(huì)變差，超過120萬時(shí)，溶解性可能會(huì)變差。上述HPC的分子量更優(yōu)選為1萬 37萬。
另外，上述HPC的羥丙氧基的取代度優(yōu)選為50 100%。不足50%時(shí)，在水中的溶解性可能會(huì)變差。
另外，上述羥丙氧基的取代度測(cè)定方法按照“第十五改正日本藥局法·醫(yī)藥品各條·輕丙基纖維素·定量法(Hydroxypropylcellulose in the Official Monographs of the Fifteenth Edition ofthe Japanese Pharmacopoeia) ”來進(jìn)行。上述 HPC 的輕丙氧基的取代度更優(yōu)選為53. 4%以上。
上述HPMC的分子量優(yōu)選為1萬 150萬。不足1萬時(shí)，成型性、穩(wěn)定性和吸濕性可能會(huì)變差，相反超過150萬時(shí)，溶解性可能會(huì)變差。上述HPMC的分子量更優(yōu)選為1萬 10萬。
另外，上述HPMC的羥丙氧基的取代度為4 32%、甲氧基的取代度為16 30% 是優(yōu)選的。羥丙氧基和甲氧基的取代度偏離上述范圍時(shí)，在水中的溶解性可能會(huì)變差。
上述HPMC的羥丙氧基的取代度更優(yōu)選為4 12%。另外，上述HPMC的甲氧基的取代度更優(yōu)選的下限為19%，更優(yōu)選的上限為30%。
另外，上述羥丙氧基和甲氧基的取代度測(cè)定方法按照“第十五改正日本藥局法 醫(yī)藥品各條 羥丙基甲基纖維素 定量法(Hydroxypropyl cellulose in the Official Monographs of theFifteenth Edition of the Japanese Pharmacopoeia)，，J^iHtf。
上述普魯蘭多糖的分子量優(yōu)選為1萬 200萬。不足1萬時(shí)，成型性、吸濕性和穩(wěn)定性可能會(huì)變差，超過200萬時(shí)，溶解性可能會(huì)變差。上述普魯蘭多糖的分子量更優(yōu)選為1 萬 37萬。
本發(fā)明的薄膜狀制劑除了上述的可食性高分子以外，還可以適量組合使用其他的可食性高分子。
作為上述其他的可食性高分子，例如可列舉出聚乙烯醇、羧乙烯聚合物、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、低取代度羥丙基纖維素、結(jié)晶纖維素、 羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉等合成高分子化合物，海藻酸鈉、葡聚糖、酪蛋白、果膠、瓜爾膠、黃原膠、黃芪膠、金合歡膠(acacia gum)、阿拉伯樹膠(gum arabic)、淀粉等由天然物質(zhì)而得到的高分子化合物等。
本發(fā)明的薄膜狀制劑中，上述可食性高分子的配合量相對(duì)于薄膜狀制劑所含的固體成分總重量優(yōu)選為10 95重量％。不足10重量％時(shí)，有時(shí)本發(fā)明的薄膜狀制劑中的上述藥物顆粒的配合量變得過多，除非使該藥物顆粒的粒徑非常小，否則制品的形狀保持性等會(huì)出現(xiàn)問題。另一方面，超過95重量％時(shí)，有時(shí)會(huì)無法得到在口腔內(nèi)的迅速溶出曲線、充分的薄膜強(qiáng)度。更優(yōu)選為20 80重量％。
本發(fā)明的薄膜狀制劑中，除了上述的各物質(zhì)以外，可以根據(jù)需要在不損害本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)適當(dāng)使用香料、矯味劑、甜味劑、著色劑、防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、增塑劑(聚乙二醇(PEG)等)等。
本發(fā)明的薄膜狀制劑可通過例如以下的方法來制造。
S卩，首先，將規(guī)定量的可食性高分子以及通過粉碎、造粒、分級(jí)裝置等將平均粒徑調(diào)整至0. 1 60 μ m的藥物顆粒添加于水中，制備藥物分散溶液。接著，將該藥物分散溶液在剝離薄膜上適量展開并干燥，形成薄膜，通過使該薄膜干燥，從而能夠制造本發(fā)明的薄膜狀制劑。進(jìn)而，將干燥后的薄膜裁斷成所期望的大小，根據(jù)需要進(jìn)行密封包裝，制成制品。
這樣的制造本發(fā)明的薄膜狀制劑的方法也是本發(fā)明之一。
另外，在本發(fā)明的薄膜狀制劑的制造方法中，在制備藥物分散溶液時(shí)，若在將全部可食性高分子溶解于水中后添加藥物顆粒，則由于其粘性而有時(shí)變得難以使藥物顆粒充分分散。因此，在本發(fā)明的薄膜狀制劑的制造方法中，優(yōu)選首先使藥物顆粒分散于水中，然后使可食性高分子溶解而制備藥物分散溶液。
制備上述藥物分散溶液時(shí)，在溶液中產(chǎn)生氣泡的情況下，優(yōu)選放置一夜或進(jìn)行真空脫泡。另外，制備藥物分散溶液所使用的溶劑優(yōu)選僅為水(純化水)，但也可以添加微量的乙醇、丙醇、丙酮等。
發(fā)明的效果 本發(fā)明的薄膜狀制劑通過使藥物顆粒以顆粒狀態(tài)分散，從而能夠在薄膜狀制劑中穩(wěn)定地含有足以實(shí)現(xiàn)在口腔內(nèi)的迅速溶出曲線的量的藥物，并具有充分的薄膜強(qiáng)度、良好的指觸時(shí)的觸感、良好的薄膜外觀等。
因此，本發(fā)明的薄膜狀制劑中，藥物顆粒無需被包覆、例如被微膠囊包覆，藥物顆粒即能實(shí)現(xiàn)所期望的藥物釋放能力。
另外，根據(jù)本發(fā)明的薄膜狀制劑的制造方法，由于能夠使藥物顆粒在不需要暫時(shí)溶解于溶液中的情況下分散、負(fù)載于薄膜狀制劑內(nèi)，所以能夠有效地制造制劑中含有顆粒狀藥物的上述薄膜狀制劑，能夠控制其粒徑、顆粒形態(tài)。



圖
1為表示本發(fā)明的薄膜狀制劑的實(shí)施方式的1個(gè)例子的示意圖 2為表示粘性持續(xù)時(shí)間試驗(yàn)情況的示意圖。 3為酮洛芬顆粒的SEM圖像(透鏡倍率10000倍)。 4為褪黑激素顆粒A的SEM圖像(透鏡倍率10000倍)。 5為褪黑激素顆粒B的SEM圖像(透鏡倍率500倍)。 6為褪黑激素顆粒C的SEM圖像(透鏡倍率500倍)。 7為吲哚美辛顆粒的SEM圖像(透鏡倍率10000倍)。 8為實(shí)施例1的薄膜狀制劑表面的顯微鏡照片(透鏡倍率 9為實(shí)施例2的薄膜狀制劑表面的顯微鏡照片(透鏡倍率
10為實(shí)施例3的薄膜狀制劑表面的顯微鏡照片 11為實(shí)施例4的薄膜狀制劑表面的顯微鏡照片 12為實(shí)施例5的薄膜狀制劑表面的顯微鏡照片 13為實(shí)施例6的薄膜狀制劑表面的顯微鏡照片 14為實(shí)施例7的薄膜狀制劑表面的顯微鏡照片 15為實(shí)施例8的薄膜狀制劑表面的顯微鏡照片 16為比較例1的薄膜狀制劑表面的顯微鏡照片 17為比較例2的薄膜狀制劑表面的顯微鏡照片 18為比較例3的薄膜狀制劑表面的顯微鏡照片 19為比較例4的薄膜狀制劑表面的顯微鏡照片 20為比較例5的薄膜狀制劑表面的顯微鏡照片 21為比較例6的薄膜狀制劑表面的顯微鏡照片附圖標(biāo)記說明 Ia藥物顆粒透鏡倍率透鏡倍率透鏡倍率透鏡倍率透鏡倍率透鏡倍率透鏡倍率透鏡倍率透鏡倍率透鏡倍率透鏡倍率透鏡倍率
1000 倍)。 1000 倍)。 1000 倍 1000 倍 1000 倍 1000 倍 1000 倍 1000 倍 1000 倍 1000 倍 100 倍) 1000 倍 1000 倍 1000 倍 Ib 基材 2a 探頭 2b雙面膠 2c試驗(yàn)片 2d膠原薄膜 2e 橡膠 2f試驗(yàn)臺(tái)
具體實(shí)施例方式利用以下的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的說明，但本發(fā)明不限定于這些實(shí)施例。
實(shí)施例和比較例中使用的各藥物顆粒，使用粉碎后用32μπι、50μπι或90μπι的篩子篩分過的顆粒、通過氣流磨(H0S0KAWA MICRON公司制，螺旋氣流磨50AS)以及噴霧干燥器(BUCHI公司制，小型噴霧干燥器B-290)微?；念w粒。用電子顯微鏡(日立高新技術(shù)公司制，TM-1000)測(cè)定這些實(shí)施例和比較例的各藥物顆粒的粒徑，由200個(gè)粒徑結(jié)果算出 50容量％平均粒徑。將該值用作各顆粒的粒徑的指標(biāo)。
表1中示出了所使用的各藥物顆粒的50容量％平均粒徑以及其標(biāo)準(zhǔn)偏差。將這些顆粒的圖像示于圖1 5。
[表1]
藥物50容量％平均粒徑[μιη]標(biāo)準(zhǔn)偏差[μ m]酮洛芬顆粒1. 70. 5褪黑激素顆粒A2. 10. 6褪黑激素顆粒B28. 46. 2褪黑激素顆粒C180. 569. 4吲哚美辛顆粒1. 80. 5 (實(shí)施例1) 向18. 6重量份的蒸餾水中添加0. 4重量份的聚乙二醇(PEG400)，充分?jǐn)嚢韬?，添?. 7重量份的分子量約為3萬、羥丙氧基的取代度為53. 4 77. 5%的HPC(日本曹達(dá)制， 商品名日曹HPC SSL)，用滾動(dòng)攪拌機(jī)攪拌使之溶解。向其中添加3.0重量份預(yù)先控制了粒徑的酮洛芬顆粒，利用超聲波使其分散而制備藥物分散溶液。將該藥物分散溶液充分脫泡后，在聚酯剝離薄膜上將其展開并干燥，從而制造厚度約70 μ m的薄膜。將所得到的薄膜裁斷成4cm2的長方形，得到實(shí)施例1的薄膜狀制劑。
(實(shí)施例2) 使用分子量105萬 120萬的PVP (和光純藥制，試劑名聚乙烯基吡咯烷酮K90) 來代替HPC，并采用表2所示的組成，除此以外，以與實(shí)施例1同樣的步驟得到實(shí)施例2的薄
9膜狀制劑。
(實(shí)施例3) 使用分子量16000、羥丙氧基的取代度為7.0 12.0%、甲氧基的取代度為 28.0 30.0%的HPMC(信越化學(xué)工業(yè)制，商品名TC_5E)來代替HPC，并采用表2所示的組成，除此以外，以與實(shí)施例1同樣的步驟得到實(shí)施例3的薄膜狀制劑。
(實(shí)施例4) 使用分子量20萬的普魯蘭多糖(林原商事制，商品名食品添加物普魯蘭多糖) 來代替HPC，并采用表2所示的組成，除此以外，以與實(shí)施例1同樣的步驟得到實(shí)施例4的薄膜狀制劑。
(實(shí)施例5) 使用預(yù)先控制了粒徑的褪黑激素顆粒A來代替酮洛芬顆粒，并采用表2所示的組成，除此以外，以與實(shí)施例1同樣的步驟得到實(shí)施例5的薄膜狀制劑。
(實(shí)施例6) 使用分子量16000、羥丙氧基的取代度為7.0 12.0%、甲氧基的取代度為 28. 0 30. 0%的HPMC(信越化學(xué)工業(yè)制，商品名TC_5E)來代替HPC，使用預(yù)先控制了粒徑的褪黑激素顆粒A來代替酮洛芬顆粒，并采用表2所示的組成，除此以外，以與實(shí)施例1同樣的步驟得到實(shí)施例6的薄膜狀制劑。
(實(shí)施例7) 使用預(yù)先控制了粒徑的吲哚美辛顆粒來代替酮洛芬顆粒，并采用表2所示的組成，除此以外，以與實(shí)施例1同樣的步驟得到實(shí)施例7的薄膜狀制劑。
(實(shí)施例8) 使用分子量16000、羥丙氧基的取代度為7.0 12.0%、甲氧基的取代度為 28. 0 30. 0%的HPMC(信越化學(xué)工業(yè)制，商品名TC_5E)來代替HPC，使用預(yù)先控制了粒徑的吲哚美辛顆粒來代替酮洛芬顆粒，并采用表2所示的組成，除此以外，以與實(shí)施例1同樣的步驟得到實(shí)施例8的薄膜狀制劑。
[表2]
權(quán)利要求
1.一種薄膜狀制劑，其特征在于，其含有在水中為可溶性的可食性高分子和在水中為不溶性的藥物顆粒，所述藥物顆粒的平均粒徑為0. 1 60 μ m。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的薄膜狀制劑，其中，藥物顆粒的粒徑為0.1 30 μ m。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的薄膜狀制劑，其中，可食性高分子在常溫下為固體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的薄膜狀制劑，其中，可食性高分子為選自由聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素以及普魯蘭多糖組成的組中的至少1種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的薄膜狀制劑，其中，聚乙烯基吡咯烷酮的分子量為2500 300 萬。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的薄膜狀制劑，其中，羥丙基纖維素的分子量為1萬 120萬。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的薄膜狀制劑，其中，羥丙基纖維素的羥丙氧基的取代度為 50 100%。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的薄膜狀制劑，其中，羥丙基甲基纖維素的分子量為1萬 150萬。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的薄膜狀制劑，其中，羥丙基甲基纖維素的羥丙氧基的取代度為4 32%，甲氧基的取代度為16 30%。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的薄膜狀制劑，其中，普魯蘭多糖的分子量為1萬 200萬。
11.一種薄膜狀制劑的制造方法，其特征在于，其是含有在水中為可溶性的可食性高分子和在水中為不溶性的藥物顆粒的薄膜狀制劑的制造方法，所述藥物顆粒的平均粒徑為0. 1 60 μ m，該方法為制備含有所述可食性高分子、所述藥物顆粒以及水的藥物分散溶液，形成所述藥物分散溶液的薄層并使該薄層干燥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種薄膜狀制劑及其制造方法，所述薄膜狀制劑具有在口腔內(nèi)的迅速溶出曲線、充分的薄膜強(qiáng)度，并且其外觀和觸感優(yōu)異。一種薄膜狀制劑，其含有在水中為可溶性的可食性高分子和在水中為不溶性的藥物顆粒，上述藥物顆粒的平均粒徑為0.1～60μm。
文檔編號(hào)A61K47/36GK102204895SQ20111007878
公開日2011年10月5日 申請(qǐng)日期2011年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月30日
發(fā)明者淺利大介, 堀光彥, 宍戶卓矢 申請(qǐng)人:日東電工株式會(huì)社