專利名稱：含有固體分散體與聚合物基質的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的藥物組合物，它含有至少一種活性主成分在藥物上可接受的聚合物基質中的固體分散體，該聚合物基質含有至少一個連續(xù)的聚葡萄糖相和至少一個連續(xù)的除聚葡萄糖外的聚合物的相。
背景技術：
本領域技術人員熟知活性主成分呈固體分散體形式的藥物組合物。它們一般用于改進活性主成分的可溶性，控制其釋放速率或改進其生物利用率。許多活性主成分分子的口服生物利用率很低。口服給藥后吸收差可能是由于它們在含水介質中的溶解度低(即在25°C水中的溶解度小于lmg/ml)，而且滲透性也差。為了改進這些分子在口服時的生物利用率，已采用了許多技術。微?；?、生成鹽和絡合物、在液體中增溶和固體分散體便是這種情況。1961 年 kkiguchi 和 Obi 引入固體分散體的概念(Chem. Pharm. Bull. 9，(1961)， 866-872)，然后 1965 年 Goldberg(J. Pharm. Sci. 54，(1965)，1145-1148)及 Chiou 和 Riegelmann 在 1971 年(J. Pharm. Sci. 60(9), (1971) 1281-1302)采納了這個概念并作出定義。一般而言，表述“固體分散體”表示與液態(tài)或氣態(tài)相反的呈固體狀態(tài)的基質，它含有至少兩種組分，其第一種例如藥物活性主成分盡可能均勻地分散在其它組分中，其它組分例如是在藥物上可接受的基質。當分布由單個相組成時，這種“固體分散體”將更特別地稱作“固溶體”這種分散是以分子水平進行的，這時該活性主成分溶于固體基質中并呈無定形狀態(tài)。當這種固溶體與液體介質例如胃介質接觸時，它可以很容易生成液體溶液。當分布不是由單個相組成時，使用表述“固體分散體”這種分散是以微粒水平(=50nm)進行的。該活性主成分或者以晶體狀態(tài)完全分散于其中，或者部分地溶于其中。主要有兩種制備“固體分散體”的方法-“溶劑”法，該法是以組分(活性主成分和基質)在普通溶劑中增溶溶解，接著蒸去溶劑為基礎的；-“熔化”法，該法包括將這些組分(活性主成分和基質)在高溫下熔化，然后將混合物冷卻，以便能夠使其固化?！叭軇狈ㄓ性S多缺陷實施復雜，特別是存在與處理溶劑相關的多個步驟，這些步驟帶來高成本，還帶來環(huán)境和公共健康問題(溶劑的殘留含量)?！叭刍狈]有這些缺陷，但需要采用可能影響固體分散體中的活性主成分和其他組分化學穩(wěn)定性的高溫。在現有技術的藥物組合物中含有的固體分散體一般由溶解或分散在一種或多種在藥物上可接受的聚合物的基質中的活性主成分組成。于是，專利申請EP 0 240 904和EP 0 240 906 (BASF AG)描述了采用擠出或注塑法，優(yōu)選地使用N-乙烯基吡咯烷酮共聚物，特別是共聚乙烯吡咯酮(copovidone)制備固體藥物劑型的方法。然而，由于這種低溶解度沿著胃腸道遍布的確切事實，所以現有技術中含有固體分散體的組合物并不總是能夠使低水溶性活性主成分的生物利用率獲得特別令人滿意的提尚?，F在非常令人吃驚和出乎意料地發(fā)現了含有固體分散體的新藥物組合物，該分散體含有特別的聚合物基質，與已經知道的固體分散體相比，這種組合物能夠有利地提高活性主成分的生物利用率。

發(fā)明內容
因此，本發(fā)明的主題是含有固體分散體的藥物組合物，該固體分散體含有至少一種活性主成分和在藥物上可接受的聚合物基質，其特征在于所述的在藥物上可接受的聚合物基質含有(i)和(ii)的混合物(i)呈連續(xù)聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖，(ii)至少一種除聚葡萄糖外的聚合物，呈該聚合物的連續(xù)相形式，以所述的在藥物上可接受的聚合物基質的總重量計，所述聚葡萄糖的比例是至少20重量％，所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物的比例是至少20重量％。具體地，本發(fā)明藥物組合物的特征在于采用包括至少一個步驟的方法能夠得到該組合物，所述步驟包括在螺桿混合機(dispositif vis m6langeuse)中，在約50-250°C的混合溫度下制備一種混合物，該混合物含有所述的至少一種活性主成分、所述的聚葡萄糖和所述的至少一種除聚葡萄糖外的聚合物。更具體地，本發(fā)明的主題是含有固體分散體的固體藥物組合物，該固體分散體含有至少一種活性主成分和在藥物上可接受的聚合物基質，其特征在于所述的在藥物上可接受的聚合物基質含有(i)和(ii)的混合物(i) 呈連續(xù)聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖，從而有利于該組合物在含水介質中崩解，(ii)至少一種除聚葡萄糖外的聚合物，呈這種聚合物的連續(xù)相形式，以所述的在藥物上可接受的聚合物基質的總重量計，所述聚葡萄糖的比例是至少20重量％，所述的至少一種除聚葡萄糖外的聚合物的比例是至少20重量％，其特征還在于采用包括至少一個步驟的方法能夠得到這種藥物組合物，所述的步驟包括在約50-250°C的混合溫度下，在螺桿混合機中制備一種混合物，該混合物含有所述的至少一種活性主成分、所述的聚葡萄糖和所述的至少一種除聚葡萄糖外的聚合物。具體地，本發(fā)明提供以下方面項1.含有固體分散體的藥物組合物，該固體分散體含有至少一種活性主成分和在藥物上可接受的聚合物基質，其特征在于所述的在藥物上可接受的聚合物基質含有(i) 和(ii)的混合物(i)呈連續(xù)聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖，和(ii)至少一種除聚葡萄糖外的聚合物，它呈這種聚合物的連續(xù)相形式，以所述的在藥物上可接受的聚合物基質總重量
6計，所述聚葡萄糖的比例是至少20重量％，所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物的比例是至少20重量％。項2.根據項1所述的藥物組合物，其特征在于采用一種包括至少一個步驟的方法能得到該組合物，該步驟包括在螺桿混合機中和在約50-250°C的混合溫度制備一種混合物，該混合物含有所述至少一種活性主成分、所述聚葡萄糖和所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物。項3.根據項1或2所述的藥物組合物，它含有固體分散體，該分散體含有至少一種活性主成分和在藥物上可接受的聚合物基質，其特征在于所述的在藥物上可接受的聚合物基質含有(i)和(ii)的混合物(i) 呈連續(xù)聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖，以促進該組合物在含水介質中崩解，和(ii)至少一種除聚葡萄糖外的聚合物，它呈這種聚合物的連續(xù)相形式，以所述的在藥物上可接受的聚合物基質總重量計，所述聚葡萄糖的比例是至少20重量％，所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物的比例是至少20重量％，其特征還在于采用一種包括至少一個步驟的方法能得到該藥物組合物，該步驟包括在螺桿混合機中和在約50-250°C的混合溫度制備一種混合物，該混合物含有所述至少一種活性主成分、所述聚葡萄糖和所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物。項4.根據上述項中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述聚葡萄糖選自在藥物上可接受的聚葡萄糖以及它們的混合物，所述聚葡萄糖的分子量是至多22000g/mol。項5.根據上述項中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物選自基于纖維素的聚合物、乙烯基均聚物和共聚物、丙烯酸型和甲基丙烯酸型聚合物、化學改性淀粉、果膠、甲殼質衍生物、黃蓍樹膠、明膠、海藻酸鈉、支鏈淀粉、阿拉伯樹膠、瓜爾膠、瓊脂、黃原膠、聚烯化氧以及它們的混合物。項6.根據項5所述的藥物組合物，其特征在于所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物選自甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丁基纖維素、低取代的羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、 羧甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯吡咯酮、共聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、丙烯酸型和甲基丙烯酸型聚合物、由玉米、馬鈴薯、大米、小麥或木薯提取的淀粉衍生的淀粉、果膠、脫乙酰殼多糖、黃蓍樹膠、明膠、海藻酸鈉、支鏈淀粉、阿拉伯樹膠、瓜爾膠、瓊脂、黃原膠、聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷、環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物以及它們的混合物。項7.根據上述項中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物選自除聚葡萄糖外的親水聚合物以及它們的混合物。項8.根據上述項中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物選自以下親水聚合物羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯的陽離子共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的陰離子共聚物、 乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、共聚乙烯吡咯酮以及它們的混合物。項9.根據上述項中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物呈聚葡萄糖在所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物中的固溶體連續(xù)相形式。
項10.根據上述項中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述的在藥物上可接受的聚合物基質具有雙連續(xù)結構，該結構基本上由連續(xù)的聚葡萄糖相和所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物的連續(xù)相構成。項11.根據項10所述的藥物組合物，其特征在于所述的在藥物上可接受的聚合物基質具有雙連續(xù)結構，該結構基本上由連續(xù)的聚葡萄糖相和所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物的連續(xù)相構成，該聚合物選自根據項7或8所述的親水聚合物以及它們的混合物。項12.根據上述項中任一項所述的藥物組合物，其特征在于以在藥物上可接受的聚合物基質總重量計，所述聚葡萄糖的比例是約20-80重量％，和所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物的比例是約20-80重量％。項13.根據上述項中任一項所述的藥物組合物，其特征在于在所述聚合物基質中，所述聚葡萄糖與所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物的重量比是約20 80-50 50。項14.根據上述項中任一項所述的藥物組合物，其特征在于以該組合物的總重量計，所述的在藥物上可接受的聚合物基質的比例是約50-99. 9重量％。項15.根據上述項中任一項所述的藥物組合物，其特征在于在所述的在藥物上可接受的聚合物基質中，所述至少一種活性主成分主要呈非晶態(tài)。項16.根據上述項中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述活性主成分選自-N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-O，4- 二氯苯基)_4_甲基吡唑_3_甲酰胺；-N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-O，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑_3_甲酰胺；-乙胺碘呋酮(或2-正丁基-3-[3，5_二碘_4_ 二乙氨基乙氧基苯甲酰基]苯并呋喃)或其在藥物上可接受的鹽，特別是鹽酸鹽；-決奈達隆(或2-正丁基-3-[4-(3-二正丁氨基丙氧基)苯甲酰基]_5_甲磺酰胺基苯并呋喃)及其在藥物上可接受的鹽，特別是鹽酸鹽；-2-[1-(7-氯喹啉-4-基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-羰基]氨基-金剛烷-2-甲酸；-2-正丁基-3-[4-[3-( 二丁氨基)丙基]苯甲?；鵠-1-苯并呋喃_5_甲酸異丙酯及其在藥物上可接受的鹽，特別是富馬酸鹽；-7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并W，5_b]吲哚-1-乙酰胺，以及這些活性主成分的組合。項17.根據上述項中任一項所述的藥物組合物，其特征在于以該組合物的總重量計，所述活性主成分的比例是約0. 1-50重量％。項18.根據項2-17中任一項所述的藥物組合物，其特征在于在螺桿混合機中制備的所述混合物還含有至少一種組分，該組分選自增塑劑、脫模劑或潤滑劑、流化劑、抗氧化劑、防腐劑、染料、香料、甘味劑、潤濕劑、緩沖劑、吸附劑、吸收劑、吸收促進劑、生物粘附劑、 崩解劑以及它們的混合物。項19.根據項2-18中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述的混合溫度是約 80-200 "C。項20.根據項2-19中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述螺桿混合機是雙螺桿混合機。項21.根據項2-20中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述螺桿混合機是擠
出裝置。項22.根據項21所述的藥物組合物，其特征在于在包括在擠出裝置中制備所述混合物的所述步驟之后，接著至少一個包括在擠出混合物的溫度下或在將擠出混合物冷卻到適當成形溫度后使擠出混合物成型的步驟，這個步驟選自壓延、紡絲和切割步驟以及這些步驟的組合。項23.根據項2-20中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述螺桿混合機是注
塑裝置。項24.根據項2-23中任一項所述的藥物組合物，其特征在于可以采用一種方法得到該藥物組合物，該方法還包括在冷卻到足以使得到的混合物固化的適當溫度之后，至少一個選自研磨和切割步驟以及這些步驟的組合的步驟。項25.根據項2-M中任一項所述的藥物組合物，其特征在于可以采用一種方法得到該藥物組合物，該方法還包括至少一個用于改進釋放的包衣步驟。項沈.固體藥物劑型，其特征在于它含有至少一種根據上述項中任一項所述的藥物組合物。項27.藥物片劑，其特征在于可以采用一種方法得到該片劑，這種方法包括至少一個壓緊或壓實項M所述的至少一種藥物組合物的步驟。項28.根據項27所述的藥物片劑，其特征在于可以采用一種方法得到該藥物片劑，這種方法還包括至少一個用于改進釋放的包衣步驟。項29.藥物膠囊，其特征在于可以采用一種方法得到這種膠囊，這種方法包括至少一個填充項M所述的至少一種藥物組合物的步驟。項30.藥物膠囊，其特征在于可以采用一種方法得到這種膠囊，這種方法包括至少一個填充項M和25所述的至少一種藥物組合物的步驟。項31.模制藥物片劑，其特征在于它由根據項23所述的藥物組合物組成。項32.模制藥物片劑，其特征在于它由根據項23和25所述的藥物組合物組成。項33.聚葡萄糖在采用擠出或注塑生產藥物組合物中的用途，該藥物組合物含有至少一種活性主成分在藥物上可接受的聚合物基質中的固體分散體，所述的聚合物基質含有呈連續(xù)聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖和至少一種呈這種聚合物的連續(xù)相形式的除聚葡萄糖外的聚合物的混合物，以所述的聚合物基質總重量計，所述聚葡萄糖的比例是至少20重量％，所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物的比例是至少20重量％。本發(fā)明的藥物組合物非常特別適合口服給藥。根據本發(fā)明，術語“固體分散體”擬表示至少一種活性主成分在藥物上可接受的聚合物基質中的分散體，呈固溶體形式(活性主成分以非晶態(tài)分散，溶解在該聚合物基質中)，或不呈固溶體形式(活性主成分以晶態(tài)分散)，或呈中間形式(活性主成分部分地以非晶態(tài)分散，部分以晶態(tài)分散)。根據本發(fā)明，術語給定聚合物(聚葡萄糖等)的“連續(xù)相”擬表示所述的聚合物構成聚合物基質的一部分，并且不呈分散態(tài)，即貫穿固體分散體的三維無間斷散布。因此，本發(fā)明組合物的在藥物上可接受的聚合物基質含有至少兩個連續(xù)聚合物相的混合物，即呈第一個連續(xù)相形式的所述聚葡萄糖與呈至少另一個連續(xù)相形式的所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物的混合物，這些不同的連續(xù)聚合物相彼此并不離散分散。已經注意到，本發(fā)明組合物的這種特征性結構，一方面是各自的聚合物含量(以所述的在藥物上可接受的聚合物基質的總重量計，至少20重量％)，另一方面是包括下述方法的步驟的結果，所述方法用于使用螺桿混合機并且在約50-250°C的混合溫度下制備所述固體分散體的組分混合物(在這個溫度下使用螺桿混合機，例如擠出或注塑設備的螺桿混合機對混合物的剪切和增塑作用)，但是并不希望受到任何理論的約束。根據本發(fā)明，應該注意到在一種藥物組合物中，呈聚合物基質的連續(xù)聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖的功能在于促進在含水介質中崩解該藥物組合物，所述的聚合物基質還含有也呈連續(xù)相形式的除聚葡萄糖外的聚合物，該藥物組合物含有在這種聚合物基質中的活性主成分的固體分散體，特別是雙連續(xù)的固體分散體。根據本發(fā)明，表述“促進崩解該藥物組合物”擬表示加速在含水介質中的固體分散體崩解。根據《歐洲藥典》(la Pharmacopee europeenne)第2. 9. 1節(jié)中描述的崩解試驗確定崩解能力。但是，不希望受到任何理論的約束，因本發(fā)明藥物組合物中存在連續(xù)的聚葡萄糖相而導致胃中崩解的改善應該能夠有利地減少局部濃度的風險，因此降低所述活性主成分尤其在胃腸道中發(fā)生沉淀的風險。聚葡萄糖(CAS No. 068424044)是一種水溶性的無定形聚合物，它含有通過所有類型的糖苷鍵(主要是1，6)無規(guī)連接的葡萄糖單元，以及特別低含量的葡萄糖和山梨糖醇單元。具體地，Pfizer Inc.公司的專利US 3 766 165和US 3 876 794描述了聚葡萄糖的制備方法。采用包括催化縮合反應步驟的方法，使用含有D-葡萄糖、山梨糖醇和酸性催化劑，特別是檸檬酸或磷酸的混合物，一般可以得到聚葡萄糖。首先在食品領域，特別是在營養(yǎng)食品領域中，考慮到聚葡萄糖的部分代謝作用和因此的低卡路里值，開發(fā)使用了聚葡萄糖。例如，在《食品化學規(guī)范》(Food Chemicals Codex) (FCC，第4版，1996)中提到了聚葡萄糖。在食品應用領域中，并且也是從現在開始，考慮其在藥物領域中的用途，例如作為賦形劑的用途(藥物賦形劑(pharmaceutical Excipients) 2001，由 Ray C Rowe、Paul J Sheskey和Paul J W^eller編輯，聚葡萄糖專論，2001年7月27日)，可以有利地對聚葡萄糖進行純化，特別采用傳統的離子交換樹脂分離技術進行純化，以除去其中的殘留產物，以便進一步改進其器官感覺(酸度)和/或顏色性能(例如參見EP 0 458 748或EP 0 473 333)。因此根據本發(fā)明，術語“聚葡萄糖”當然擬表示在藥物上可接受的聚葡萄糖。特別地，在藥物上可接受的聚葡萄糖的純度優(yōu)選地是至少90重量％聚葡萄糖，余下的組分主要包括游離葡萄糖、山梨糖醇和左旋葡聚糖(1，6_脫水-D-葡萄糖)單元和水，該純度可以采用紫外分光光度法對干物質進行測定。在本發(fā)明組合物中可以使用的聚葡萄糖的分子量優(yōu)選地是至多22000g/mol，如采用配備折射測量檢測器的凝膠滲透色譜法(或“排阻色譜法”)以已知方式測定的。特別地，可以在本發(fā)明組合物中使用的聚葡萄糖的平均分子量是150-5000，特別是 1000-2000。
在本發(fā)明組合物中可以使用的聚葡萄糖中，可以特別列舉由Pfizer公司以商品名“聚葡萄糖A”和“聚葡萄糖K”銷售的聚葡萄糖，它們的平均分子量是1200-2000，和由 Danisco 公司以商品名 “Litesse ’’,如“ Litesse η”，更特別地“ Litesse Ultra ”銷售的聚葡萄糖類，它們的平均分子量是182-5000。當然，為了構成連續(xù)的聚葡萄糖相，根據本發(fā)明，術語“聚葡萄糖”可以包括單個的給定聚葡萄糖或幾種聚葡萄糖的混合物，特別是在前面提到的那些。本發(fā)明組合物的聚合物基質中包括的“除聚葡萄糖外”的聚合物可以是在現有技術的固體分散體中可使用的任何聚合物，當然也包括前面所定義的除聚葡萄糖外的聚合物。當然，除聚葡萄糖外的聚合物可以包括除聚葡萄糖外的幾種彼此不同卻可溶混的聚合物的混合物。具體地，所述的至少一種除聚葡萄糖外的聚合物選自如下-纖維素型聚合物，例如烷基纖維素，特別是甲基纖維素，如羥基烷基纖維素，具體地羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丁基纖維素和低取代的羥丙基纖維素， 例如羥基烷基烷基纖維素，具體地羥乙基甲基纖維素和羥基丙基甲基纖維素，例如羧基烷基纖維素，具體地羧基甲基纖維素，例如羧基烷基纖維素鹽，具體地羧基甲基纖維素鈉，例如羧基烷基烷基纖維素，具體地羧甲基乙基纖維素，和例如纖維素衍生物的酯，具體地鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素和乙酸鄰苯二甲酸纖維素；-乙烯基均聚物和共聚物，例如N-乙烯基吡咯烷酮聚合物，具體地聚乙烯吡咯酮、 共聚乙烯吡咯酮和聚乙烯醇；-丙烯酸型和甲基丙烯酸型聚合物，例如由R_0hm公司以商品名Eudmgit ,特別是Eudmgit E 100和Eudmgit L 100-55銷售的那些聚合物；-化學改性淀粉，特別地由玉米、馬鈴薯、大米、小麥或木薯提取的淀粉衍生得到的淀粉；-果膠；-甲殼質衍生物，如脫乙酰殼多糖；-天然聚合物，例如黃蓍樹膠、明膠、海藻酸鈉、支鏈淀粉、阿拉伯樹膠、瓜爾膠、瓊脂和黃原膠，-聚氧化烯，例如聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物；以及它們的混合物。更特別地，所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物選自如下甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丁基纖維素、低取代的羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯吡咯酮、共聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、丙烯酸型和甲基丙烯酸型聚合物，例如由R0hm公司以商品名Eudmgit ,特別是Eudmgit E 100和Eudmgit L100-55銷售的那些聚合物， 由玉米、馬鈴薯、大米、小麥或木薯提取的淀粉衍生得到的淀粉，果膠、脫乙酰殼多糖、黃蓍樹膠、明膠、海藻酸鈉、支鏈淀粉、阿拉伯樹膠、瓜爾膠、瓊脂、黃原膠、聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷、環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物以及它們的混合物?？梢栽诒景l(fā)明組合物中使用的除聚葡萄糖外的聚合物特別選自除聚葡萄糖外的親水聚合物以及它們的混合物，更具體地選自如下-羥丙基纖維素，例如Aqualon公司以商品名Klueel 銷售的羥丙基纖維素；-羥乙基纖維素，例如Aqualon公司以商品名NatrOSOl 銷售的羥乙基纖維素；-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯的陽離子共聚物，例如R0hm 公司以商品名Eudragit E 100銷售的所述共聚物；-甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯陰離子共聚物，例如R0hm公司以商品名 Eudragit L 100-55銷售的所述共聚物；-乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，例如aiin-Etsu公司以商品名Aqoat 銷售的乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素；-聚乙二醇，優(yōu)選分子量大于1500的聚乙二醇；-共聚乙烯吡咯酮，即BASF公司以商品名KollidonVA 64 銷售的共聚物[60% 聚(N-乙烯基吡咯烷酮)-40%乙酸乙烯酯]，以及它們的混合物?？梢杂^察到，更特別地當所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物是如前面所定義的除聚葡萄糖外的親水聚合物時，所述至少一種如前面所定義的除聚葡萄糖外的聚合物特別地可以溶解在所述的在藥物上可接受的聚合物基質中含有的部分聚葡萄糖所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物的所述連續(xù)相可以因此在所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物中呈聚葡萄糖的固溶體形式，這種連續(xù)相與所述的連續(xù)聚葡萄糖相是截然不同的。因此，特別地，本發(fā)明組合物的特征在于，特別當所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物是如前面所定義的除聚葡萄糖外的親水聚合物時，所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物在所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物中呈聚葡萄糖固溶體的連續(xù)相形式，該連續(xù)相與所述的連續(xù)聚葡萄糖相是截然不同的。根據本發(fā)明的一個具體實施方案，本發(fā)明組合物的聚合物基質只含有兩種連續(xù)聚合物相，即第一連續(xù)聚葡萄糖相和第二所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物連續(xù)相，因此， 本發(fā)明的藥物組合物特征性地具有雙連續(xù)結構的聚合物基質，該基質主要由連續(xù)的聚葡萄糖相和所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物的連續(xù)相組成。已知表述“雙連續(xù)結構”一般用來描述這樣一種結構，其中兩種不同化合物(或不同相)的大部分分子構成域，這個域在三維空間中無間斷地延伸(根據Lindman等人， 1989)。因而這種雙連續(xù)結構的特征在于橫跨整個樣品的分離表面，所謂的界面，將其分成兩個完全不同的相鄰而又交織的迷路。因此，由每種化合物(或相)占據的這個界面的每一部分的兩個亞體積(或子空間)是連續(xù)的(根據khwarz和Gomper，2002)。那么這兩個迷路可以彼此獨立地使用，從一部分到另一部分穿過試樣因此每種化合物(或相)有可能借助僅讓這種相同化合物(或這種相同相)穿過的路徑將位于所述化合物(或所述相)內的任何兩點連接起來。文獻中描述了采用擠出法獲得雙連續(xù)聚合固體結構，在除藥物之外的領域中，特別在專利申請WO 01 109 49中，以及在藥物領域中，特別在Dollinger和Sawan，PolymerPreprints, 1990, 31 :211-212的文章中，該文章描述了 PLA/PE-PVAc混合物的用途，其中 PE-PVAc相的功能是增強/加強基質。在文獻中詳盡地描述了采用NMR測量自擴散系數證明在液體介質中的雙連續(xù)結構,例如K. P. Datema等人發(fā)表在《化學中的磁共振》(Magnetic Resonance in Chemistry), 第30卷，760-767 (199 中的文章《采用自動NMR自擴散測量模式證明微乳液中的雙連續(xù)結構(Demonstration of bicontinuous structures in microemulsions using automatic-mode NMR self-diffusion measurements)》，或B. Lindman 等人發(fā)表在《膠體與表面》(Colloids and Surfaces)，38 (1989)，第205-2M頁中的文章《證明微乳液中的雙連續(xù)結構(On the demonstration of bicontinuous structures in microemulsions) )) 在由共混聚合物構成的固體介質的情況下，已經發(fā)表了多項有關獲得雙連續(xù)結構的理論預測的研究(H. Jinnai 等人在《物理評論》(Physical Review), Vol.64 010803(2001) 中發(fā)表的《雙連續(xù)聚合物形態(tài)的界面和拓撲測量(Interfacial and topological measurements of bicontinuous polymer morphologies)〉〉或 J Lyngaae-Jorgensen 等人在《聚合物》(Polymer)44(2003)，1661-1669中發(fā)表的《雙連續(xù)相形態(tài)的結構化共混聚合物(Structuring polymer blends with bicontinuous phase morphology)》)；以及共混聚合物結構的顯微觀察或孔率測量結果沒有使這些預測喪失其價值(J. H. Laurer等人在《大分子》(MacromoleculeS) 1998，31，7546-7M9中發(fā)表的《同系多嵌段共聚物及其共混均聚物中的雙連續(xù)形態(tài)(Bicontinuous morphologies in homologous multiblock copolymers and their homopolymer blends)》，或 H. Jinnai 等人在《大分子》，2001，34， 5186-5191中發(fā)表的《采用激光掃描共聚焦顯微鏡觀察共混聚合物的雙連續(xù)相分離域中的精細結構(Observation of fine structure in bicontinuous phase-separated domains of a polymer blend by laser scanning confocal microscopy)》，或 B. Krause 等人在《大分子》，2001，34，8792-8801中發(fā)表的《二氧化碳泡沫形成的雙連續(xù)納米孔聚合物 (Bicontinuous nanoporous polymers by carbon dioxide foaming)〉〉)。為了證明固體相在多相固體混合物中的連續(xù)性，可能的是采用固體核磁共振 (NMR)分析技術，特別是測量質子核的馳豫時間。在這種NMR分析中，原子核被激發(fā)到高于其平衡態(tài)的能態(tài)。這些激發(fā)核通過相鄰核自旋之間的相互作用(自旋-自旋相互作用)以及與環(huán)境介質的相互作用(自旋-晶格相互作用)失去能量。測量分子質子核的這些馳豫過程能夠在實驗上觀察到這種分子在其環(huán)境中的分子遷移率。采用這種技術在實驗上可測量的兩個參數是- “Tl”，對應于質子在固定標記內的馳豫時間，其度量單位是秒數量級，它表征了約5Onm的域(或相)，和- “TIP ”或“Tl Mio”，對應于質子在旋轉標記內的馳豫時間，其度量單位是毫秒數量級，它表征了 5-50nm的域(或相)。在固體聚合物混合物的情況下，如果得到對Tl的單值，則表明該聚合物混合物是均勻的，并且不可能分離尺寸大于50nm的分散在另一相中的相的離散域那么混合物是 50nm級的固溶體。類似地，如果得到對Tl Rho的單值，則表明該聚合物混合物是均勻的，并且不可能分離尺寸大于5nm的分散在另一相中的相的離散域那么混合物是5nm級的固溶體。
另一方面，如果在兩種聚合物的固體混合物的情況下，得到對Tl Rho的兩個值，則這意味著該混合物是由兩個不同的相(或域)組成的。在后一種情況下，如果貢獻于聚合物的Tl Mio值并不隨著它在該混合物中的濃度而改變，則由此可以得出這種聚合物構成了僅僅由該聚合物構成的連續(xù)相的結論。另一方面，如果貢獻于聚合物的Tl Iih0值隨著它在該混合物中的濃度而改變，則由此可以得出結論這種聚合物是由兩種彼此分散在其中的聚合物構成的相的組合物的一部分，該分散為5-50nm級的，即一個聚合物分子數量級大小，并且在這種情況下，該混合物是一種聚合物在其它聚合物中的固溶體。因此，根據一個具體實施方案，本發(fā)明藥物組合物的特征在于所述的在藥物上可接受的聚合物基質具有雙連續(xù)結構，該結構基本上由所述的聚葡萄糖連續(xù)相和所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物連續(xù)相組成。更特別地，本發(fā)明藥物組合物的特征在于所述的在藥物上可接受的聚合物基質具有雙連續(xù)結構，該結構基本上由所述的聚葡萄糖連續(xù)相和所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物連續(xù)相組成，該聚合物選自如前面描述的親水聚合物以及它們的混合物，即更具體地選自羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯與中性甲基丙烯酸酯的陽離子共聚物、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯的陰離子共聚物、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、 聚乙二醇、共聚乙烯吡咯酮以及它們的混合物。如前面所指出的，已注意到本發(fā)明組合物的特征結構特別地是由聚合物的各自含量(以所述的在藥物上可接受的聚合物基質總重量計至少20重量％ )造成的。特別地，本發(fā)明藥物組合物的特征在于以在藥物上可接受聚合物基質的總重量計，所述聚葡萄糖的比例是約20-80重量％，其特征還在于所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物的比例是約20-80重量％。根據一個具體的實施方案，在本發(fā)明藥物組合物的聚合物基質中，所述的聚葡萄糖與所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物的重量比是約20 80-50 50。在本發(fā)明的藥物組合物中，以該組合物總重量計，所述的在藥物上可接受的聚合物基質的比例可以特別地是約50-99. 9重量％。根據本發(fā)明，術語“活性主成分”擬表示在給藥后會引起預防或治療反應的藥物， 以及兩種或多種這類物質的組合。本發(fā)明的組合物可以含有本領域技術人員已知的任何活性主成分，無論設想的治療應用如何。然而，當然這種活性主成分應當適合于包括在螺桿混合機中在約50-250°C的混合溫度下制備混合物的所述步驟的條件。該活性主成分可以呈在藥物上可接受的溶劑化或非溶劑化鹽的形式，或呈絡合物形式，特別地呈與環(huán)糊精，具體地羥基丙基-環(huán)糊精的絡合物形式。更特別地，本發(fā)明的組合物適合于難溶于水的活性主成分的給藥。因此，特別地， 所述的至少一種活性主成分在含水介質中可具有中等的溶解度，即在25°C水中的溶解度小于10mg/ml，在含水介質中具有低溶解度，即在25°C水中的溶解度小于lmg/ml，或甚至在含水介質中非常低的溶解度，即在25°C水中的溶解度小于0. lmg/ml。在本發(fā)明的組合物中，所述的至少一種活性主成分或者以非晶態(tài)，或者以晶態(tài)，優(yōu)選主要以非晶態(tài)，分散在所述的在藥物上可接受的聚合物基質中，活性主成分以非晶態(tài)存在特別有利于其在液體溶液中的溶解。根據本發(fā)明，術語“主要呈非晶態(tài)”擬表示分散在所述在藥物上可接受的基質中的所述至少一種活性主成分的總質量的50%以上是非晶態(tài)的?？梢酝ㄟ^示差焓分析或通過X射線衍射研究，而且還采用顯微鏡技術分析活性主成分的非晶或結晶排列。作為本發(fā)明組合物中可使用的活性主成分，可以特別列舉-N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-O，4- 二氯苯基)_4_甲基吡唑_3_甲酰胺；-N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-O，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑_3_甲酰胺；-乙胺碘呋酮(81^0(1￡11~01^)(或2-正丁基-3-[3，5-二碘-4-二乙基氨基乙氧基苯甲酰基]苯并呋喃)或其在藥物上可接受的鹽，特別是鹽酸鹽；-決奈達隆(dr0n6dar0ne)(或2_正丁基_3_[4_ (3_ 二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺酰胺基苯并呋喃)及其在藥物上可接受的鹽，特別是鹽酸鹽；-2-[1-(7-氯喹啉-4-基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-羰基]氨基-金剛烷-2-甲酸；-2-正丁基-3-[4-[3-( 二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃_5_甲酸異丙酯及其在藥物上可接受的鹽，特別是富馬酸鹽；-7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并W，5_b]吲哚-1-乙酰胺，以及這些活性主成分的組合。所述活性主成分的比例特別取決于該活性主成分的固有溶解度、要求的有效劑量和期望的溶解曲線。在本發(fā)明組合物中，以該組合物的總重量計，所述活性主成分的比例特別為約 0. 1-50重量％?；钚灾鞒煞值牡刃┝渴敲繂挝粍┝考s1毫克至1克。本發(fā)明的藥物組合物還可以含有本領域技術人員已知的用于藥物組合物的任何組分，特別是那些用于含有固體分散體的藥物組合物的組分。特別地，本發(fā)明的藥物組合物的特征在于在螺桿混合機中制備的所述混合物還可以含有至少一個組分，該組分選自增塑齊 、脫模劑或潤滑劑、流化劑、抗氧化劑、防腐劑、染料、香料、甜味劑、潤濕劑、緩沖劑、吸附劑、吸收劑、吸收促進劑，特別是維生素E (d-α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)，例如 festman公司以商品名Eastman Vitamin E TPGS銷售的產品、生物粘附劑、崩解劑以及它們的混合物。如前面所指出的，已注意到本發(fā)明組合物的特征結構不僅是由聚合物的各自含量 (以所述的在藥物上可接受的聚合物基質的總重量計至少20重量％ )造成的，而且還是由包括下述方法的步驟造成的，所述方法包括使用螺桿混合機在約50-250°C的混合溫度下制備所述固體分散體的組分混合物(在該溫度下使用螺桿混合機，例如擠出或注塑設備的螺桿混合機對混合物的剪切和增塑作用)。更特別地，所述的混合溫度是約80-200°C，更特別地約100-160°C。特別調節(jié)混合溫度使得它高于混合物的玻璃化轉變溫度，這種混合進行的時間可以足以達到使混合物塑化、活性主成分溶解，并因此特別地形成聚葡萄糖和所述的除聚葡萄糖外的聚合物的所述連續(xù)相，基本上沒有不均勻性。例如，采用固態(tài)NMR測量質子的馳豫時間可以檢驗這些連續(xù)相的形成，如前面所描述的和在下面實施例所說明的那樣。優(yōu)選地，將這個混合溫度調節(jié)到適合于該活性主成分的溫度。例如，根據本領域技術人員已知的技術，特別地通過引入至少一種增塑劑，以降低聚合物基質的玻璃化轉變溫度，可以降低這個溫度，以避免給定聚合物基質的活性主成分過分強烈崩解，所述的增塑劑
例如是檸檬酸三乙酯、乙二醇、三甘醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇和丙二醇的共聚物、泊洛沙姆或水。特別地，使用裝到螺桿混合機上的加熱設備可以達到這個混合溫度。擬在所述螺桿混合機中制備的混合物組分，即至少所述的至少一種活性主成分、 所述的聚葡萄糖和所述的至少一種除聚葡萄糖外的聚合物，可以單獨地和/或以至少其一部分的混合物加到螺桿混合機中。例如，可以單一均勻預混合物或“物理混合物”的形式加入這些組分，這種混合物是在室溫(約25°C )在常規(guī)混合器中，例如在Turbula型混合器中制備的。根據另一個實施例，除聚葡萄糖外的聚合物可以混合物形式加到所述的螺桿混合機中，該混合物是有至少一部分本發(fā)明組合物的聚葡萄糖總量、至少一部分所述至少一種活性主成分總量與至少一部分一種或多種可能的添加劑總量的混合物，這種混合物特別地可以呈簡單的物理混合物形式或呈固體分散體形式或呈固溶體形式，本發(fā)明組合物的余下組分，即至少余下的聚葡萄糖、余下的所述至少一種活性主成分和余下的一種或多種可能的添加劑，與該混合物一起加到螺桿混合機中，以得到本發(fā)明的組合物。當然，與此相反，聚葡萄糖可以一種混合物形式加入到所述的螺桿混合機中，該混合物是有至少一部分除該聚葡萄糖外的聚合物總量、至少一部分所述至少一種活性主成分總量與至少一部分一種或多種可能的添加劑總量的混合物，這種混合物特別地可以呈簡單的物理混合物形式或呈固體分散體形式或呈固溶體形式，本發(fā)明組合物的余下組分，即至少余下的除聚葡萄糖外的所述聚合物、余下的所述至少一種活性主成分和余下的一種或多種可能的添加劑，與該混合物一起加入到螺桿混合機中，以得到本發(fā)明的組合物。因此，螺桿混合機可以特別地選自已知的用于塑料擠出(單螺桿或多螺桿擠出機)或注塑的裝置。不同的螺桿幾何形狀可能都適合，特別按照混合物的組成。根據本發(fā)明的一個具體實施方案，所述的螺桿混合機是雙螺桿混合機 (dispositif abi-vis m6langeuSe)，其一個優(yōu)點特別地是它在混合物上提供更大的剪切力。這種雙螺桿混合機可以同向旋轉或反向旋轉方式運行。根據本發(fā)明的一個特別優(yōu)選實施方案，所述的螺桿混合機是一種擠出裝置，例如由Thermo Haake公司以商品名PolyDrive Extruder 銷售的裝置。更特別地，包括在擠出裝置中制備所述混合物的所述步驟可以有利地后接至少一個步驟，該步驟包括在擠出混合物的溫度下或在擠出混合物冷卻到適當成型溫度后使擠出混合物成型，這個步驟選自壓延、紡絲、切割步驟以及這些步驟的組合。根據本發(fā)明的另一個特別優(yōu)選的實施方案，所述的螺桿混合機是注塑裝置，例如由Erinca公司以商品名"Sprinter 11”銷售的注塑機。如果必要，可以先實施在螺桿混合機中的混合步驟，然后實施包括在適當溫度，特別地在室溫(約25°C)至螺桿混合機，例如Turbula 混合器的溫度之間物理混合的步驟， 其時間(通常是幾分鐘)足以得到均勻的物理混合物，尤其為了有利于所述螺桿混合機進料。不管使用何種螺桿混合機，本發(fā)明藥物組合物的特征更特別地在于，在冷卻到足以使得到的混合物固化的適當溫度后，所述的方法還包括至少一個選自研磨和切割步驟以及這些步驟組合的步驟。當然，該組合物可以含有包衣，例如本領域技術人員已知的包衣，特別是用于改進外觀和/或味道和/或提供改進活性主成分釋放效果的包衣。特別地，采用本領域技術人員已知的配制技術，特別是改進釋放的包衣技術，特別由呈連續(xù)相形式的聚葡萄糖促進的藥物組合物崩解，正如前面所解釋的，當然不排除由崩解組合物片段進行的立即釋放或改進釋放(慢釋放或緩釋)，或這些釋放類型的組合。因此，根據上述權利要求中任一項的藥物組合物的特征可以更特別地在于該藥物組合物能采用下述方法得到，該方法也包括至少一個改進釋放的包衣步驟。本發(fā)明還涉及固體藥物劑型，其特征在于它含有至少一種如前面所描述的藥物組合物，特別是用于口服給藥的固體藥物劑型。更特別地，本發(fā)明的主題是藥物片劑，其特征在于它能采用下述方法得到，該方法包括至少一個如前面所描述的包括研磨和切割至少一種藥物組合物的步驟以及這些步驟的組合，接著是至少一個壓緊或壓實步驟，以及任選地接著一個如前面描述的包衣步驟。本發(fā)明的另一個主題是藥物膠囊，其特征在于它能采用下述方法得到，該方法包括在研磨、切割步驟或這些步驟的組合后，包括填充至少一種藥物組合物的至少一個步驟， 以及任選地如前面描述的包衣步驟。本發(fā)明的另一個主題是模制的藥物片劑，其特征在于它由采用注塑裝置，任選地接著如前面描述的包衣步驟得到的藥物組合物組成。最后，本發(fā)明還涉及聚葡萄糖在采用擠出或注塑生產藥物組合物中的用途，該藥物組合物含有至少一種活性主成分在藥物上可接受的聚合物基質中的固體分散體，所述的聚合物基質含有呈連續(xù)聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖，和至少一種呈連續(xù)的聚合物相形式的除聚葡萄糖外的聚合物的混合物，以所述的聚合物基質總重量計，所述的聚葡萄糖的比例是至少20重量％，所述的至少一種除聚葡萄糖外的聚合物的比例是至少20重量％。

圖1是根據體外崩解試驗(實施例4部分4. 1 ；表4)得到的曲線，該曲線顯示模制片劑(實施例4的制備例1-7)的崩解時間(以分計)與聚葡萄糖在聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮聚合物基質中的百分比的函數關系，以這種聚合物基質總重量計。圖2是根據體外崩解試驗(實施例4部分4. 2 ；表5)得到的曲線，該曲線顯示模制片劑(制備例7-12)的崩解時間(以分計)與聚葡萄糖在聚葡萄糖和Eudragit E 100聚合物基質中的百分比的函數關系，以這種聚合物基質總重量計。圖3是根據體外崩解試驗(實施例4部分4. 3 ；表6)得到的曲線，該曲線顯示模制片劑(制備例7和13-15)的崩解時間(以分計)與聚葡萄糖在聚葡萄糖和MoatASMG聚合物基質中的百分比的函數關系，以這種聚合物基質總重量計。圖4是根據體外崩解試驗(實施例4部分4. 4;表7)得到的曲線，該曲線顯示模制片劑(制備例7和16-18)的崩解時間(以分計)隨聚葡萄糖在聚葡萄糖和Klucel EF 聚合物基質中的百分比的函數關系，以這種聚合物基質總重量計。圖5是一組點，它們顯示如實施例5所描述的含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮基質的模制片劑(制備例19和2-7)的質子馳豫時間值(Tl ；以秒計)。圖6表示兩組點，每組點顯示如實施例5所描述的含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮基質的模制片劑(制備例19和2-7)的質子馳豫時間值(Tl他0;以毫秒計)。菱形點組對應于聚葡萄糖馳豫時間(Tl Rho)值，正方形點組對應于共聚乙烯吡咯酮馳豫時間(Tl Rho)值。下述實施例用于舉例說明本發(fā)明，無論如何都不應該將其理解為可以限制本發(fā)明的保護范圍。除非另外明確指出，這些實施例中指出的重量百分比是以總重量計表示的重量百分比。在下文中，術語“活性主成分A”擬表示活性主成分N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-O，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺。^MM 1 含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮(50 50) m^mmjj O. 5%活件t 成分的樽制片劑制備一種物理混合物，該混合物含有0. 5重量％活性主成分A、49. 75重量％ BASF 公司以商品名Kollidon VA 64 銷售的共聚乙烯吡咯酮和49. 75重量％ Danisco公司以商品名Litesse Ultra 銷售的聚葡萄糖。在室溫(約25°C)使用Turbula 混合器進行物理混合45分鐘，得到均勻的物理混合物。用這種物理混合物給Erinca公司的Sprinter 11型注塑機進料。操作參數如下-第一加熱區(qū)的機筒溫度120°C；-第二加熱區(qū)的機筒溫度140°C；-噴嘴溫度160°C;-熱流道溫度160°C。使用的模具是能夠得到尺寸和形狀基本上與O號尺寸膠囊相同的模制片劑的模具。冷卻到室溫后，如此得到的含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮聚合物基質的模制片劑(聚葡萄糖共聚乙烯吡咯酮重量比50 50)具有平均質量1053mg，每片模制片劑含有約5mg活性主成分A劑量。對比例1 含有共聚乙烯吡咯酮聚合物基質和0. 5%活性主成分的模制片劑制備一種物理混合物，它含有0. 5重量％活性主成分A和99. 5重量％ BASF公司以商品名Kollidon VA 64 銷售的共聚乙烯吡咯酮。在室溫(約25°C)使用Turbula混合器進行物理混合60分鐘，得到均勻的物理混合物。往Erinca公司的Sprinter 11型注塑機進料這種物理混合物。操作參數如下-第一加熱區(qū)的機筒溫度120°C；-第二加熱區(qū)的機筒溫度150°C；-噴嘴溫度160°C;-熱流道溫度160°C。使用的模具是能夠得到其尺寸和形狀基本上與0號尺寸膠囊相同的模制片劑的模具。冷卻到室溫后，如此得到的含有共聚乙烯吡咯酮聚合物基質的模制片劑具有平均質量939mg，每片模制片劑含有5mg活性主成分A劑量。X^fbKM 2 -.^m^mmm^mma ο. 5% 活 t牛 t 成分的 ι草制片劑制備一種物理混合物，該混合物含有0. 5重量％活性主成分A和99. 5重量％ Danisco公司以商品名Litesse Ultra 銷售的聚葡萄糖。在室溫(約25 °C )使用 Turbula 混合器進行物理混合45分鐘，得到均勻的物理混合物。往Erinca公司的Sprinter 11型注塑機進料這種物理混合物。操作參數如下-第一加熱區(qū)的機筒溫度120°C；-第二加熱區(qū)的機筒溫度155°C；-噴嘴溫度160°C;-熱流道溫度160°C。使用的模具是能夠得到尺寸和形狀基本上與O號尺寸膠囊相同的模制片劑的模具。冷卻到室溫后，如此得到的含有聚葡萄糖聚合物基質的模制片劑具有平均質量 1150mg,每片模制片劑含有約5mg活性主成分A劑量。實施例2 體外溶解試騎使用以上實施例1及對比例1和2中制備的模制片劑，研究活性主成分A的溶解。在槳葉裝置中，在37°C與75rpm槳葉攪拌下，使用pH 6. 5的模擬胃腸溶解介質測定溶解動力學，所述介質組成如下四分之一體積的根據《藥典(Pharmacopeia)》USP XXI 的無酶模擬胃介質Og/升氯化鈉，其PH用11. 6M鹽酸調節(jié)到pH= 1.2)和四分之三體積的根據《藥典》USP XXI的無酶模擬腸介質(6. Sg/升磷酸二氫鉀，其pH用IOM氫氧化鈉調節(jié)到7』)。在指定的時間取Iml樣品，每個樣品預先用5μπι膜過濾，然后采用液相色譜法進行分析，確定溶解在溶解介質中的活性主成分A的濃度。為了得到在一定時間的溶解百分比平均值，每次進行三次測量。下表1中列出這些結果(平均值)。它們是以每個裝有500ml溶解介質的筒2片模制片劑的速率所溶解活性主成分A的百分比表示的。/κ
的溶解
權利要求
1.含有固體分散體的藥物組合物，該固體分散體含有至少一種活性主成分和在藥物上可接受的聚合物基質，其特征在于所述的在藥物上可接受的聚合物基質含有(i)和(ii)的混合物(i)呈連續(xù)聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖，和(ii)至少一種除聚葡萄糖外的聚合物， 它呈這種聚合物的連續(xù)相形式，以所述的在藥物上可接受的聚合物基質總重量計，所述聚葡萄糖的比例是至少20重量％，所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物的比例是至少20重量％。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于采用一種包括至少一個步驟的方法能得到該組合物，該步驟包括在螺桿混合機中和在約50-250°C的混合溫度制備一種混合物，該混合物含有所述至少一種活性主成分、所述聚葡萄糖和所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物。
3.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，它含有固體分散體，該分散體含有至少一種活性主成分和在藥物上可接受的聚合物基質，其特征在于所述的在藥物上可接受的聚合物基質含有(i)和(ii)的混合物(i)呈連續(xù)聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖，以促進該組合物在含水介質中崩解，和(ii)至少一種除聚葡萄糖外的聚合物，它呈這種聚合物的連續(xù)相形式，以所述的在藥物上可接受的聚合物基質總重量計，所述聚葡萄糖的比例是至少20重量％，所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物的比例是至少20重量％，其特征還在于采用一種包括至少一個步驟的方法能得到該藥物組合物，該步驟包括在螺桿混合機中和在約50-250°C的混合溫度制備一種混合物，該混合物含有所述至少一種活性主成分、所述聚葡萄糖和所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物。
4.根據上述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述聚葡萄糖選自在藥物上可接受的聚葡萄糖以及它們的混合物，所述聚葡萄糖的分子量是至多22000g/mol。
5.根據上述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物選自基于纖維素的聚合物、乙烯基均聚物和共聚物、丙烯酸型和甲基丙烯酸型聚合物、化學改性淀粉、果膠、甲殼質衍生物、黃蓍樹膠、明膠、海藻酸鈉、支鏈淀粉、阿拉伯樹膠、瓜爾膠、瓊脂、黃原膠、聚烯化氧以及它們的混合物。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物選自甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丁基纖維素、低取代的羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、 羧甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯吡咯酮、共聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、丙烯酸型和甲基丙烯酸型聚合物、由玉米、馬鈴薯、大米、小麥或木薯提取的淀粉衍生的淀粉、果膠、脫乙酰殼多糖、黃蓍樹膠、明膠、海藻酸鈉、支鏈淀粉、阿拉伯樹膠、瓜爾膠、瓊脂、黃原膠、聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷、環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物以及它們的混合物。
7.根據上述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物選自除聚葡萄糖外的親水聚合物以及它們的混合物。
8.根據上述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物選自以下親水聚合物羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯的陽離子共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的陰離子共聚物、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、共聚乙烯吡咯酮以及它們的混合物。
9.根據上述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物呈聚葡萄糖在所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物中的固溶體連續(xù)相形式。
10.根據上述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述的在藥物上可接受的聚合物基質具有雙連續(xù)結構，該結構基本上由連續(xù)的聚葡萄糖相和所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物的連續(xù)相構成。
11.根據權利要求10所述的藥物組合物，其特征在于所述的在藥物上可接受的聚合物基質具有雙連續(xù)結構，該結構基本上由連續(xù)的聚葡萄糖相和所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物的連續(xù)相構成，該聚合物選自根據權利要求7或8所述的親水聚合物以及它們的混合物。
12.根據上述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其特征在于以在藥物上可接受的聚合物基質總重量計，所述聚葡萄糖的比例是約20-80重量％，和所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物的比例是約20-80重量％。
13.根據上述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其特征在于在所述聚合物基質中， 所述聚葡萄糖與所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物的重量比是約20 80-50 50。
14.根據上述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其特征在于以該組合物的總重量計，所述的在藥物上可接受的聚合物基質的比例是約50-99. 9重量％。
15.根據上述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其特征在于在所述的在藥物上可接受的聚合物基質中，所述至少一種活性主成分主要呈非晶態(tài)。
16.根據上述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述活性主成分選自-N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-O，4- 二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺；-N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-O，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺；-乙胺碘呋酮(或2-正丁基-3-[3，5- 二碘-4- 二乙氨基乙氧基苯甲?；鵠苯并呋喃) 或其在藥物上可接受的鹽，特別是鹽酸鹽；-決奈達隆(或2-正丁基-3-[4-(3-二正丁氨基丙氧基)苯甲?；鵠-5-甲磺酰胺基苯并呋喃)及其在藥物上可接受的鹽，特別是鹽酸鹽；-2-[1- (7-氯喹啉-4-基)-5- (2,6- 二甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-羰基]氨基-金剛烷-2-甲酸；-2-正丁基-3-[4-[3-( 二丁氨基)丙基]苯甲?；鵠-1-苯并呋喃-5-甲酸異丙酯及其在藥物上可接受的鹽，特別是富馬酸鹽；-7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氫-4H-噠嗪并[4，5_b]吲哚-1-乙酰胺，以及這些活性主成分的組合。
17.根據上述權利要求中任一項所述的藥物組合物，其特征在于以該組合物的總重量計，所述活性主成分的比例是約0. 1-50重量％。
18.根據權利要求2-17中任一項所述的藥物組合物，其特征在于在螺桿混合機中制備的所述混合物還含有至少一種組分，該組分選自增塑劑、脫模劑或潤滑劑、流化劑、抗氧化劑、防腐劑、染料、香料、甘味劑、潤濕劑、緩沖劑、吸附劑、吸收劑、吸收促進劑、生物粘附劑、崩解劑以及它們的混合物。
19.根據權利要求2-18中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述的混合溫度是約 80-200 "C。
20.根據權利要求2-19中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述螺桿混合機是雙螺桿混合機。
21.根據權利要求2-20中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述螺桿混合機是擠出裝置。
22.根據權利要求21所述的藥物組合物，其特征在于在包括在擠出裝置中制備所述混合物的所述步驟之后，接著至少一個包括在擠出混合物的溫度下或在將擠出混合物冷卻到適當成形溫度后使擠出混合物成型的步驟，這個步驟選自壓延、紡絲和切割步驟以及這些步驟的組合。
23.根據權利要求2-20中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述螺桿混合機是注塑裝置。
24.根據權利要求2-23中任一項所述的藥物組合物，其特征在于可以采用一種方法得到該藥物組合物，該方法還包括在冷卻到足以使得到的混合物固化的適當溫度之后，至少一個選自研磨和切割步驟以及這些步驟的組合的步驟。
25.根據權利要求2-M中任一項所述的藥物組合物，其特征在于可以采用一種方法得到該藥物組合物，該方法還包括至少一個用于改進釋放的包衣步驟。
26.固體藥物劑型，其特征在于它含有至少一種根據上述權利要求中任一項所述的藥物組合物。
27.藥物片劑，其特征在于可以采用一種方法得到該片劑，這種方法包括至少一個壓緊或壓實權利要求M所述的至少一種藥物組合物的步驟。
28.根據權利要求27所述的藥物片劑，其特征在于可以采用一種方法得到該藥物片劑，這種方法還包括至少一個用于改進釋放的包衣步驟。
29.藥物膠囊，其特征在于可以采用一種方法得到這種膠囊，這種方法包括至少一個填充權利要求M所述的至少一種藥物組合物的步驟。
30.藥物膠囊，其特征在于可以采用一種方法得到這種膠囊，這種方法包括至少一個填充權利要求M和25所述的至少一種藥物組合物的步驟。
31.模制藥物片劑，其特征在于它由根據權利要求23所述的藥物組合物組成。
32.模制藥物片劑，其特征在于它由根據權利要求23和25所述的藥物組合物組成。
33.聚葡萄糖在采用擠出或注塑生產藥物組合物中的用途，該藥物組合物含有至少一種活性主成分在藥物上可接受的聚合物基質中的固體分散體，所述的聚合物基質含有呈連續(xù)聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖和至少一種呈這種聚合物的連續(xù)相形式的除聚葡萄糖外的聚合物的混合物，以所述的聚合物基質總重量計，所述聚葡萄糖的比例是至少20重量％， 所述至少一種除聚葡萄糖外的聚合物的比例是至少20重量％。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有固體分散體與聚合物基質的藥物組合物，該分散體含有至少一種活性主成分和在藥物上可接受的聚合物基質，其特征在于所述的在藥物上可接受的聚合物基質含有(i)和(ii)的混合物(i)呈連續(xù)聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖，以促進該組合物在含水介質中的崩解，和(ii)至少一種除聚葡萄糖外的呈這種聚合物的連續(xù)相形式的聚合物，以所述的在藥物上可接受的聚合物基質總重量計，聚葡萄糖的濃度是至少20重量％，至少一種除聚葡萄糖外的聚合物的濃度是至少20重量％。
文檔編號A61K9/20GK102247601SQ201110078910
公開日2011年11月23日 申請日期2005年9月15日 優(yōu)先權日2004年9月17日
發(fā)明者I·里貝洛多斯桑托斯, M·貝多斯, S·布亞德, T·布魯爾 申請人:賽諾菲-安萬特