專利名稱：具有強(qiáng)效抗斑和口氣清爽特性的抗菌潔牙劑的制作方法
具有強(qiáng)效抗斑和口氣清爽特性的抗菌潔牙劑本申請是申請日為2003年5月8日、申請?zhí)枮?3815497. 8 (PCT/US03/14569)、發(fā)明名稱為“具有強(qiáng)效抗斑和口氣清爽特性的抗菌潔牙劑”的發(fā)明專利申請的分案申請。
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種含有陽離子抗菌化合物的口腔護(hù)理組合物，所述組合物能夠有效阻止菌斑在牙齒上聚積，并且尤其涉及一種含有陽離子抗菌化合物和蛋白水解酶的潔牙劑組合物，其在具有優(yōu)良的口氣清爽特性的同時(shí)實(shí)現(xiàn)菌斑的減少。
2.現(xiàn)有技術(shù)口臭，用于口臭或來自口的臭氣的技術(shù)名詞，是不希望的狀況。事實(shí)上，除了非常小的時(shí)候每個(gè)人偶而都會(huì)有口臭，大約25%的人定期口臭，并且當(dāng)年齡增加時(shí)問題越來越嚴(yán)重和頻繁。并且口臭問題在男女之間都會(huì)存在。當(dāng)我們吃進(jìn)的食物和唾液碎屑中的蛋白質(zhì)被細(xì)菌降解時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生口臭。即使是最干凈的口腔中也會(huì)存在上百萬的細(xì)菌，其具有分解口腔中遺留的含蛋白質(zhì)顆粒的能力。由于具有裂紋和崎嶇不平的表面的舌頭上存在大量的食物和碎屑，其支持和保護(hù)了一個(gè)大的細(xì)菌群落。在低氧氣濃度下，這些細(xì)菌群落產(chǎn)生有惡臭的產(chǎn)物，稱為揮發(fā)性硫化物(VSC)-例如硫化氫(“臭雞蛋味”)和甲基硫醇(“臭鼬味”)，以及其它臭味和不良味道化合物。多達(dá)80-90%的口臭通過這種機(jī)制產(chǎn)生。菌斑或菌斑生物薄膜是一種在牙齒上形成的軟沉積，并且由細(xì)菌、唾液和食物副產(chǎn)物的聚積組成。菌斑牢固地粘附在不規(guī)則面或間斷面的點(diǎn)上，例如粗糙的結(jié)石表面、牙齦線、舌頭表面上和裂紋內(nèi)等等。除了難看以外，菌斑還與牙齦炎和其它牙周病的發(fā)生有關(guān)。細(xì)菌在舌頭上繁殖。在最大程度上，細(xì)菌是保護(hù)性生物薄膜的一部分，使其基本上能經(jīng)得住大多數(shù)的處理。雖然已經(jīng)表明在舌頭上可發(fā)現(xiàn)多達(dá)50%的口腔細(xì)菌，但是很少有人在刷牙后清潔他們的舌頭。另外，對許多人來說，由于嘔反射而使清潔或刮擦舌頭困難。 因此對于不能忍受這種機(jī)械裝置的人來說，非機(jī)械清洗舌頭是非常理想的。為了阻止菌斑的形成和口腔傳染以及與菌斑形成有關(guān)的牙齒疾病，本領(lǐng)域已經(jīng)提出了多種抗菌劑。例如由于其抗菌活性，陽離子抗菌化合物例如十六烷基呲啶氯化物是本領(lǐng)域所公知的，并且已經(jīng)用于防止口腔中細(xì)菌聚集形成菌斑的口腔用組合物中。雖然已經(jīng)有了大量關(guān)于抗菌潔牙劑組合物的現(xiàn)有技術(shù)，本領(lǐng)域仍然存在配制一種潔牙劑產(chǎn)物的需要，該產(chǎn)物能夠產(chǎn)生一種對延遲菌斑在牙齒和舌頭上聚集具有增強(qiáng)效果的抗菌劑，然而該抗菌劑并沒有降低抗菌化合物的生物可利用度?？咕衔镝尫诺缴囝^上將有效地控制口臭。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種在口服可接受的載體中含有抗菌化合物和蛋白水解酶的組合的牙齒用組合物，憑借所述組合物可以高效地抑制菌斑聚積，并可良好地除臭。優(yōu)詵實(shí)施方案的說明
本發(fā)明中，使用含有可靠和有效量的抗菌劑和酶化合物的載體將含有抗菌劑和酶組分的牙齒用組合物配制為糊狀物。本發(fā)明中通常使用的陽離子抗菌劑為本領(lǐng)域熟知，并且包括非離子和陽離子試劑。例如，參見Kirk-Othmer化學(xué)工藝百科全書(第二版)中“Antis印tics and Disinfectants，，中的"Quaternary Ammonium and RelatedCompounds，，部分(第二卷， 632-635頁)，其內(nèi)容引用于此作為參考。具有抗菌活性的陽離子抗菌化合物(即殺菌劑) 用于殺滅細(xì)菌，并且已經(jīng)用于口用組合物中以抑制口腔細(xì)菌引起的菌斑形成。這些陽離子抗菌抗斑季銨化合物中最常用的是氯化芐乙氧銨，或二異丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基芐基氯化銨和十六烷基吡啶氯化物。在潔牙劑制劑中，這些材料通過抑制菌斑和牙垢的形成在提高口腔衛(wèi)生方面是非常有效的，其通常同時(shí)減少牙周疾病。本發(fā)明通常使用的其它陽離子抗菌季銨化合物包括這樣的季銨化合物其中季氮原子的一個(gè)或兩個(gè)取代基的碳鏈長度(一般為烷基)為8-20，通常為10-18個(gè)碳原子，而剩余的取代基具有較低的碳原子數(shù)(通常為烷基或芐基)，如1-7個(gè)碳原子，通常為甲基或乙基。十二烷基三甲基溴化銨、芐基二甲基硬脂酰氯化銨、十六烷基吡啶錯(cuò)氯化物(CPC)和季銨化的5-氨基-1，3- 二乙基己基)-5-甲基六氫嘧啶為典型的季銨抗菌劑?？咕鷦┮约s0. 10-約1. 5重量％，優(yōu)選以約0.3-約1. 2重量％的濃度加入到潔牙劑中。磨料本發(fā)明優(yōu)選的磨料包括二氧化硅材料，并且尤其是吸油值小于100cc/100g 二氧化硅，優(yōu)選吸油值為約45cc/100g-小于約70cc/100g 二氧化硅的硅膠和沉積的無定形二氧化硅。這些二氧化硅是平均粒度為約3微米-約12微米，更優(yōu)選為約5-約10微米的膠體微粒，并且以5重量％懸浮液形式測量時(shí)pH為4-10，優(yōu)選6-9。吸油值使用ASTM擦去法D281測量。低吸油值二氧化硅磨料以約5_約40重量％、 優(yōu)選約10-約30重量％的濃度存在于本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物中。本發(fā)明中通常使用的低吸油值二氧化硅磨料尤其是W.R.GraCe&Co. (Baltimore, MD 21203)下屬的Davison化學(xué)公司生產(chǎn)的商標(biāo)為^lodentXWA的市售產(chǎn)品。由平均含水量為四重量％、直徑約7-約10微米的膠態(tài)氧化硅顆粒和吸油值小于70CC/100g 二氧化硅組成的二氧化硅水凝膠，Sylodent 650 XWA為本發(fā)明通常使用的低吸油值二氧化硅磨料的優(yōu)選實(shí)例。本發(fā)明通常使用的另一種低吸油值二氧化硅磨料為J. M. Huber化學(xué)公司(Havre de Grace, Maryland 21078)生產(chǎn)的商標(biāo)為DP-105的市售產(chǎn)品，其為平均粒徑分布為5_12 微米、吸油值為50-70CC/100g的沉積無定形二氧化硅。其它可以用于本發(fā)明的磨料包括平均粒徑最高為約20微米的沉積二氧化硅， 例如 J.M. Huber 化學(xué)公司(Havre de Grace, Maryland 21078)銷售的 Zeodent 115，或 W. R. Grace & Company下屬的Davison化學(xué)公司銷售的Sylodent 783、偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、磷酸三鈣、二水合磷酸二鈣、硅酸鋁、煅燒氧化鋁、皂土或其它硅材料，或其混合。在制備本發(fā)明的牙齒用組合物時(shí)，磨料可以以單一磨料使用或者與其它已知的潔牙劑磨料混合使用。當(dāng)潔牙劑組合物為牙膏時(shí)，存在于本發(fā)明的潔牙劑組合物中的磨料總量為約5% -約60重量％，優(yōu)選約10% -約55重量％。
塵本發(fā)明中使用的酶包括蛋白酶類中的蛋白物質(zhì)，其使蛋白(蛋白酶類)分解或水解。這些蛋白水解酶從天然源中得到，或在具有氮源和碳源的微生物作用下得到。本發(fā)明中使用的蛋白水解酶的例子包括木瓜酶、菠蘿酶、糜蛋白酶、無花果酶和alcalase。從木爪樹乳狀液中得到的木瓜酶是本發(fā)明優(yōu)選的蛋白水解酶，并且以約0. 1-約 10重量％、優(yōu)選約0. 5-約5重量％的量加入到本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物中，這種木瓜酶通過Biddle Sawyer Group的乳液凝結(jié)試驗(yàn)測試，具有150-300MCU/毫克的活性(參見 J. Biol. Chem.，第 121 卷，第 737-745 頁)。

在配方中可以與蛋白酶，如木瓜酶共同使用的另一種酶是葡糖淀粉酶。葡糖淀粉酶是通過發(fā)酵培養(yǎng)的黑曲霉來源的糖化葡糖淀粉酶。這種酶可以水解葡糖寡糖的α -D-1,6 糖支點(diǎn)和α-1，4糖苷鍵。本發(fā)明的產(chǎn)品含有約0.001-2重量％、優(yōu)選約0.01-0. 55重量％ 的糖酶。其它可以用于本發(fā)明的糖酶是葡糖淀粉酶、α和淀粉酶、葡聚糖酶和變位酶。可以用于實(shí)施本發(fā)明的其它酶包括其它糖酶，例如α-淀粉酶、β-淀粉酶、葡聚糖酶和變位酶，和脂肪酶，例如植物脂肪酶、胃脂肪酶、胰脂肪酶、果膠酶、單寧酶溶菌酶和絲氨酸蛋白酶類。該脂肪酶由黑曲霉的選定株得到，隨機(jī)地酶切油脂的1，3位。當(dāng)使用橄欖油試驗(yàn)時(shí)，酶在PH值為5. 0-7. 0時(shí)具有最大的解脂活性。這種酶具有120，000脂肪酶單元/克的測量活性。這種脂肪酶可以以約0. 010-約5. 0重量％，優(yōu)選以約0. 02-約0. 10重量％的濃度加入到潔牙劑組合物中。單寧酶的存在可可以有利于外部色斑的分解。單寧酶從黑曲霉和聯(lián)合曲霉 (Aspergillus allianceus)中純化得到，并用于丹寧酸的水解，已知可漂白齒面。本發(fā)明中其它合適的酶包括由蛋白得到的溶菌酶，其含有由四個(gè)分子量為14，600 道爾頓的二硫鍵交聯(lián)而成的單獨(dú)的多肽鏈。這種酶通過促進(jìn)細(xì)菌細(xì)胞壁水解，酶切N-乙酰胞壁酸的第1個(gè)碳和N-乙酰-D-葡糖胺的第4個(gè)碳之間的糖苷鍵(這兩種碳水化合物在體內(nèi)聚合形成細(xì)胞壁多糖)，從而可以顯示出抗菌特性。并且，果膠酶(存在于大多數(shù)植物中的酶)促進(jìn)多糖果膠的水解形成糖和半乳糖醛酸。潔牙劑載體用于制備潔牙劑組合物的口用可接受的潔牙劑載體包括水相，其中含有濕潤劑。 濕潤劑優(yōu)選甘油、山梨醇、木糖醇和/或分子量在200-1000范圍的丙二醇；然而，也可以使用其它濕潤劑及其混合物。濕潤劑的總濃度一般為口用組合物的約5-約70重量％。此處提到的山梨醇一般是市場上可買到的70%的水溶液。水一般至少以約10重量％的量存在，并且通常以約15-30重量％的量存在于口用組合物中。在商業(yè)上合適的牙膏制劑中使用的水優(yōu)選應(yīng)當(dāng)被去離子并且不含有機(jī)雜質(zhì)。這些水分含量包括加入的游離水和與其它材料例如與山梨醇一起加入的水。本發(fā)明的潔牙劑組合物可以含有多種任選的潔牙劑組分。如下所述，這些任選組分可以包括但不限于增稠劑、表面活性劑、氟離子源、合成的陰離子聚羧酸酯、調(diào)味劑、抗垢劑和著色劑。增稠劑在本發(fā)明的組合物中使用的增稠劑包括天然的和合成的樹膠和膠體。當(dāng)在蛋白水解酶的存在下配制時(shí)，并不是所有的天然存在的聚合物增稠劑(例如纖維素或角叉菜膠) 都與潔牙劑組合物中的潔牙劑組分(尤其是酶)相容。與蛋白水解酶相容的增稠劑包括生物膠、商標(biāo)為Polyox的各種分子量的聚乙二醇，以及聚乙烯吡咯烷酮。相容的無機(jī)增稠劑包括作為增稠劑的無定形二氧化硅化合物，并且還包括Cabot公司制造、由Lenape化學(xué)品 (Bound Brook,新澤西)銷售的商標(biāo)為Cab-o-sil的膠態(tài)氧化硅化合物；J. M. Huber化學(xué)公司(Havre de Grace, Maryland 21078)的 Zeodent 165 ；禾口 W. R. Grace 公司(Baltimore, MD 21203) Davison化學(xué)公司的Sylodent 15。其它無機(jī)增稠劑包括天然和合成粘土，例如鋰蒙脫石粘土、硅酸鎂鋰(合成的鋰皂石)和硅酸鎂鋁(Veegum)。增稠劑以約0. 1-約10重量％，優(yōu)選以0. 5-約4. O重量％的量存在于潔牙劑組合物中。表面活件劑在本發(fā)明組合物中使用的表面活性劑用以增強(qiáng)預(yù)防作用，并且使?jié)嵮绖┙M合物在化妝品上更加可接受。表面活性劑優(yōu)選去污劑材料，其使組合物具有清潔和發(fā)泡特性。離子表面活性劑例如高級烷基硫酸酯，如與酶不相容的月桂基硫酸鈉。離子表面活性劑使酶變性并引起活性損失。因此，重要的是使用與牙膏制劑中的酶相容并且提供必要的發(fā)泡特性的表面活性劑或表面活性劑的組合來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。與酶相容的表面活性劑的例子包括非離子聚氧乙烯表面活性劑，例如Polyoxamer 407、Steareth 30, Polysorbate 20，以及兩性的表面活性劑，例如椰油酰胺基丙基甜菜堿和椰油酰胺基丙基甜菜堿月桂基糖苷。優(yōu)選的表面活性劑包括Pluronic F127、Polyoxamer 407、Polysorbate 20和椰油酰胺基丙基甜菜堿的組合，其重量比為2. 5的Polyaxomer 407,3. 3的Polysorbate-20和 1. O的椰油酰胺基丙基甜菜堿，潔牙劑組合物中表面活性劑的總濃度為約2-約重量10%， 優(yōu)選約3. 5-約6.5重量％。氟化物本發(fā)明的潔牙劑組合物還可以含有氟離子源或供氟組分作為防齲劑，其量足以提供約25ppm-5，OOOppm的氟離子，其包括無機(jī)氟化物鹽，例如可溶性堿金屬鹽。例如，與組合物中酶相容的優(yōu)選的氟離子源為氟化鈉、氟化鉀、氟硅酸鈉、氟硅酸銨，以及氟化錫，例如氟化亞錫和氯化亞錫。優(yōu)選氟化鈉。抗垢劑除了氟化物之外，還可以存在抗垢劑，例如焦磷酸鹽，包括焦磷酸二堿金屬鹽和四堿金屬鹽，例如Na4P207、K4P2O7、Na2K2P207、Na2H2P2O7和K2H2P2O7,長鏈多磷酸鹽，例如六偏磷酸鈉和環(huán)狀磷酸鹽例如三偏磷酸鈉?？构竸┮约s1-約5重量％的濃度加入到潔牙劑組合物中。酶穩(wěn)定劑本發(fā)明的潔牙劑組合物中還可以含有在潔牙劑環(huán)境中能穩(wěn)定酶的組分。這種穩(wěn)定劑使酶與潔牙劑組合物中存在的金屬雜質(zhì)螯合從而防止酶失活，其通過防止酶的氧化具有使酶的活性部位變性的傾向。防止酶氧化的穩(wěn)定劑的實(shí)例包括濃度為約0. 03-約2. O%，優(yōu)選為約0. 1-約0. 75%的亞硫酸氫鈉、金屬鎵酸鹽、錫酸鈉和抗壞血酸。陰離子聚羧酸酯合成的陰離子聚羧酸酯也可以應(yīng)用于本發(fā)明的潔牙劑組合物中，作為此潔牙劑組合物的抗菌、抗垢或其它活性劑的增強(qiáng)劑。這種陰離子聚羧酸酯通常以其游離酸的形式使用，優(yōu)選為部分中和，更優(yōu)選為完全中和的水溶性堿金屬(如鉀，優(yōu)選鈉)或銨鹽。優(yōu)選1 4-4 1的馬來酸酐或酸與另一種可聚合的烯鍵不飽和單體的共聚物，優(yōu)選分子量(M.W.)約為30，OOO-約1，800，000的甲基乙烯基醚/馬來酸酐，最優(yōu)選分子量為約 30，000-約700，000的甲基 乙烯基醚/馬來酸酐。這種共聚物例如得自GAF公司的商標(biāo)為 Gantrez 的共聚物，例如 AN 139 (M. W. 500, 000), AN 119 (M. W. 250，000) ；S-97 藥物級 (M. W. 700，000)、AN 169 (M. W. 1，200，000-1，800，000)和 AN 179 (M. W.大于 1，800，000)；其中優(yōu)選的共聚物為S-97藥物級(M. W. 700, 000)。如果存在，陰離子聚羧酸酯以有效改進(jìn)抗菌劑、抗垢劑或其它潔牙劑組合物中活性劑效果的量存在。通常，陰離子聚羧酸酯以約0.05% -約4重量％的量，優(yōu)選以約 0. 5% -約2. 5重量％的量存在于潔牙劑組合物中。調(diào)味劑本發(fā)明的潔牙劑組合物中還可以含有調(diào)味劑。本發(fā)明中通常使用的調(diào)味劑包括精油，以及各種調(diào)味醛、酯、醇以及類似材料。精油的實(shí)例包括留蘭香、薄荷、鹿蹄草、黃樟、丁子香、鼠尾草、桉樹、墨角蘭、肉桂、檸檬、酸橙、柚子樹和橙的油。通常還可以使用例如薄荷醇、香芹酮和大茴香醚的化學(xué)制品。其中，最常使用的是薄荷和留蘭香的油。調(diào)味劑以約0. 1-約5重量％的濃度，并且優(yōu)選以約0. 5-約1. 5重量％的濃度加入到潔牙劑組合物中。其它組分其它各種組分也可以加入到本發(fā)明的潔牙劑組合物中，包括脫敏劑，例如硝酸鉀； 增白劑；防腐劑；硅酮；以及葉綠素化合物。當(dāng)存在這些添加劑時(shí)，其以基本上不會(huì)不利地影響預(yù)期特性和特征的量加入到潔牙劑組合物中。潔牙劑的制備潔牙劑的制備是本領(lǐng)域所公知的。更具體地說，為了制備本發(fā)明的潔牙劑，通常在常規(guī)混合器中，在攪拌條件下將濕潤劑，如甘油、山梨醇、丙二醇和聚乙二醇分散在水中。向所述分散體中加入酶或酶有機(jī)增稠劑，例如生物膠；任意的聚羧酸酯；任意的鹽，如氟化鈉防齲劑；焦磷酸四鈉、三聚磷酸鈉抗垢鹽，以及任意的甜味劑，攪拌所得混合物直到形成均勻的膠體相。向膠體相中加入如TiO2的顏料，并加入酸或堿以調(diào)整到預(yù)定的PH值。將這些組分混合直到得到均勻相。然后將所得混合物轉(zhuǎn)移到高速/真空混合器中；然后向混合物中加入如Zeodent 165的無機(jī)二氧化硅增稠劑和表面活性劑組分。在此，將低吸油值二氧化硅磨料與組合物中使用的其它磨料同時(shí)加入。然后將混合物在約20-50毫米汞柱，優(yōu)選約30毫米汞柱的真空下高速混合5-30分鐘。每種情形下得到的產(chǎn)品均為均勻、半固體、 可擠出的糊狀物或膠凝產(chǎn)品。以下實(shí)施例將進(jìn)一步說明和描述本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選實(shí)施方案。實(shí)施例僅僅用于說明目的，而不應(yīng)視為對本發(fā)明的限制，并且可以在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)改變。實(shí)施例1制備具有下列組分的含有CPC和酶混合物的牙膏組合物。
權(quán)利要求
1.一種具有增強(qiáng)的抗斑和口氣清爽特性的潔牙劑組合物，所述潔牙劑組合物包括口用可接受載體，該口用可接受載體包含含有陽離子抗菌劑的磨料和至少一種蛋白水解酶的組合，所述至少一種蛋白水解酶選自木瓜酶、菠蘿酶、糜蛋白酶、無花果酶和alcalase。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述磨料為二氧化硅，該二氧化硅具有小于 100cm3/100g(100cc/100g) 二氧化硅，優(yōu)選 45cm7l00g 二氧化硅 _100cm7l00g 二氧化硅，且更優(yōu)選45-小于70cm7l00g 二氧化硅的吸油值。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述二氧化硅磨料以占組合物重量的5-40%的濃度存在于所述組合物中。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述磨料為磷酸二鈣。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述磷酸二鈣以5-60重量％的濃度存在于所述組合物中。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述蛋白水解酶為木瓜酶。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述木瓜酶以占組合物重量的0.1-5.0%的濃度存在于所述組合物中。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述蛋白水解酶與葡糖淀粉酶組合存在于所述潔牙劑中。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的潔牙劑組合物，所述組合物用于口臭的抗菌治療。
全文摘要
一種具有增強(qiáng)抗菌斑和口氣清爽特性的磨料潔牙劑組合物，其中包括一種含有安全有效量的抗菌劑與至少兩種酶組分的組合的口用可接受的載體。
文檔編號(hào)A61K8/41GK102151233SQ20111008217
公開日2011年8月17日 申請日期2003年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月10日
發(fā)明者J·G·馬斯特爾斯, L·H·塞萊斯, M·T·R·卡拉爾, M·威廉斯, M·普倫茨普, X·劉 申請人:高露潔-棕欖公司