專利名稱：一種局部注射型卡鉑微球及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種新型藥物制劑，特別涉及一種用于局部注射的卡鉬微球及其制備方法。
背景技術(shù)：
許多腫瘤性疾病例如癌癥是嚴(yán)重威脅人類生命健康的常見疾病，化療是最常用的治療方法之一。然而，通常抗癌藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常體細(xì)胞沒有特異的選擇性，常用的系統(tǒng)給藥方法治療后聚集于腫瘤局部的藥物濃度低，且毒副作用明顯，限制了化療藥物的大劑量使用，使臨床療效差。超聲引導(dǎo)腫瘤局部化學(xué)治療，是在實(shí)時(shí)超聲引導(dǎo)下，向腫瘤局部直接注入化療藥物。該法可使化療藥物作用于腫瘤區(qū)域，直接造成腫瘤壞死，其影響因素少，作用穩(wěn)定，對(duì)正常組織損傷小、并發(fā)癥少。有學(xué)者將無水酒精、順鉬乙醇液等抗癌劑直接注射到肝癌、胰腺癌等瘤體內(nèi)，通過化學(xué)或物理效應(yīng)殺滅癌腫細(xì)胞、減少全身的毒副作用，且損傷小。然而， 其不足之處在于抗癌藥物隨組織間隙浸潤和體內(nèi)代謝，靶區(qū)內(nèi)難以形成持久的藥物高密度區(qū)，達(dá)不到癌腫組織完全滅活的效果，藥物化療的潛力不能充分發(fā)揮。這不僅達(dá)不到醫(yī)生和患者所期望的化療效果，而且長期多次化療還給患者帶來很多的痛苦。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種能夠應(yīng)用于局部注射且可在腫瘤局部持續(xù)形成藥物高濃度區(qū)，長時(shí)間作用于腫瘤細(xì)胞而對(duì)其他正常細(xì)胞的副作用較低的藥物制劑及其制備方法。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種局部注射型卡鉬微球，其特征在于，是由卡鉬與生物可降解材料形成的能夠在人體組織內(nèi)緩慢釋放卡鉬的微球制劑。進(jìn)一步，所述生物可降解材料是聚D，L乳酸、L乳酸與D，L乳酸的嵌段共聚物、乳酸與乙醇酸的共聚物、乳酸與P 二惡烷酮的共聚物以及乳酸與乙二醇的嵌段共聚物中的任何一種。以各種生物可降解材料為載體制備載藥緩釋微球，可使化療藥物靶向、緩慢釋放， 提高腫瘤局部藥物濃度，增強(qiáng)化療結(jié)果，同時(shí)減輕全身毒副作用。進(jìn)一步，所述生物可降解材料為乳酸與羥基乙酸共聚物(PLGA)。乳酸與羥基乙酸共聚物(PLGA)因具有以下特點(diǎn)而成為應(yīng)用最多、最廣泛的緩釋載體之一①可有效改善與蛋白質(zhì)等親水性物質(zhì)的生物相容性，延長在生物體內(nèi)的半衰期；②良好的生物降解性，主要通過酯鍵分解而降解成酸性代謝產(chǎn)物，最終以水和二氧化碳排除體外，無毒、無體內(nèi)聚集； ③聚合簡單、可控制性強(qiáng)、緩釋效果較好、價(jià)廉。本發(fā)明還提供一種制備卡鉬微球的方法，其步驟如下(1)將卡鉬晶體混懸于適量的生物可降解材料的有機(jī)溶液中，制成混懸液；(2)室溫下，將混懸液滴入攪拌中的乳化劑的礦物油溶液中進(jìn)行乳化；
(3)將乳化后的溶液進(jìn)行揮發(fā)、清洗、固化，然后過濾出卡鉬微球；(4)將過濾出的卡鉬微球經(jīng)超純水洗滌后進(jìn)行減壓干燥；(5)用藥篩篩出注射所需粒徑的微球，收集備用。本發(fā)明所提供技術(shù)方案相比現(xiàn)有技術(shù)有如下優(yōu)點(diǎn)在治療實(shí)體腫瘤時(shí)，利用卡鉬微球的緩釋作用，可以使化療藥物持久釋放，在瘤體局部形成持續(xù)性高濃度密集區(qū)，直接殺死癌細(xì)胞，而對(duì)正常組織器官的毒副作用降到最低限度，以獲得更理想的化療效果。由于卡鉬的水溶液性質(zhì)不穩(wěn)定，因此在卡鉬微球的制備過程中，乳化時(shí)采用的是乳化劑的礦物油溶液，這樣不但能使制出的卡鉬微球性質(zhì)穩(wěn)定，可以長期保存，并且能增加微球的載藥量。另外，卡鉬微球的載藥量還受生物可降解材料的有機(jī)溶液濃度以及卡鉬與生物可降解材料的投料比的影響。為了節(jié)約材料并提高所制備微球的載藥量，進(jìn)一步，所述生物可降解材料的有機(jī)溶液的濃度一般為6% 10%。濃度的調(diào)整，在不影響投料比的前提下，可以通過調(diào)整溶劑(如水)的含量來實(shí)現(xiàn)。再進(jìn)一步，卡鉬與生物可降解材料的有機(jī)溶液投料比一般為1 4 1 8。制出的卡鉬微球進(jìn)行減壓干燥后，可以根據(jù)治療時(shí)注射所需，用藥篩篩選出所需粒徑的微球，向腫瘤局部直接注入?？ㄣf藥物作用于腫瘤區(qū)域，直接造成腫瘤壞死，其影響因素少，作用穩(wěn)定，對(duì)正常組織損傷小、并發(fā)癥少。
具體實(shí)施例方式一種局部注射型卡鉬微球，該制劑是由卡鉬晶體與生物可降解材料乳酸與羥基乙酸共聚物(PLGA)形成的能夠在人體組織內(nèi)緩慢釋放卡鉬的微球。上述卡鉬微球的制備方法，其步驟如下(1)將62. 5mg卡鉬晶體混懸于5ml的濃度為8%的乳酸與羥基乙酸共聚物(PLGA) 丙酮溶液中；(2)室溫下，將混懸液滴入攪拌中的span-80礦物油溶液中進(jìn)行乳化；(3)將乳化后的溶液進(jìn)行揮發(fā)、清洗、固化，然后過濾出卡鉬微球；(4)將過濾出的卡鉬微球經(jīng)超純水洗滌后進(jìn)行減壓干燥；(5)用藥篩篩出注射所需粒徑的微球，收集備用。卡鉬微球的載藥量主要受生物可降解材料的有機(jī)溶液濃度以及卡鉬與生物可降解材料的投料比的影響，因此，嚴(yán)格控制這兩個(gè)條件是十分重要的。為了節(jié)省材料又能使卡鉬微球獲得較高的載藥量，可以進(jìn)一步限制，所述生物可降解材料的有機(jī)溶液的濃度一般為6% 10%，在此使用的乳酸與羥基乙酸共聚物(PLGA)丙酮溶液濃度是8%。再進(jìn)一步， 卡鉬與生物可降解材料的有機(jī)溶液投料比一般為1 4 1 8，此過程中卡鉬與乳酸與羥基乙酸共聚物(PLGA)的有機(jī)溶液投料比為1 7。此種條件下制備的卡鉬微球，其載藥量可達(dá)11.6%。用藥篩篩出直徑為100 200 μ m的卡鉬微球，這樣的微球能通過中號(hào)PCT針，能夠方便地應(yīng)用于超聲準(zhǔn)確定位導(dǎo)航局部注射過程。在實(shí)時(shí)超聲引導(dǎo)下，向腫瘤內(nèi)直接注入化療藥物使化療藥物作用于腫瘤區(qū)域，直接造成腫瘤壞死，其影響因素少，作用穩(wěn)定?？ㄣf在人體內(nèi)緩慢釋放，減少了藥物對(duì)病人其他非腫瘤組織的副作用，其釋放時(shí)間長達(dá)15天(一般的藥物釋放時(shí)間3 5天)，在瘤內(nèi)形成較長時(shí)間的高濃度區(qū)，增加了卡鉬的藥物利用率，減少了化療次數(shù)。
對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明方案的前提下，還可以作出若干改進(jìn)，如上述實(shí)施例中所用生物可降解材料可等同替換為聚D，L乳酸、L乳酸與D，L乳酸的嵌段共聚物、乳酸與乙醇酸的共聚物、乳酸與P 二惡烷酮的共聚物以及乳酸與乙二醇的嵌段共聚物中的任何一種。并且，可以進(jìn)一步限制，所述生物可降解材料的有機(jī)溶液的濃度為6% 10%，如 7%、8%、10%。再進(jìn)一步，卡鉬與生物可降解材料的有機(jī)溶液投料比為1 4 1 8，比如 1 5、1 7、1 8。此種條件下制備出的卡鉬微球載藥量也可以達(dá)到10%左右。因此，這些也應(yīng)該視為本發(fā)明的保護(hù)范圍，均不影響本發(fā)明實(shí)施的效果以及專利的創(chuàng)造性和實(shí)用性。
權(quán)利要求
1.一種局部注射型卡鉬微球，其特征在于是由卡鉬與生物可降解材料形成的能夠在人體組織內(nèi)緩慢釋放卡鉬的微球制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的局部注射型卡鉬微球，其特征在于，所述生物可降解材料是聚 D，L乳酸、L乳酸與D，L乳酸的嵌段共聚物、乳酸與乙醇酸的共聚物、乳酸與P 二惡烷酮的共聚物以及乳酸與乙二醇的嵌段共聚物中的任何一種。
3.如權(quán)利要求1所述的局部注射型卡鉬微球，其特征在于，所述生物可降解材料為乳酸與羥基乙酸共聚物(PLGA)。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的局部注射型卡鉬微球的制備方法，其特征在于，該制備方法包括以下步驟(1)將卡鉬晶體混懸于適量的生物可降解材料的有機(jī)溶液中，制成混懸液；(2)室溫下，將混懸液滴入攪拌中的乳化劑的礦物油溶液中進(jìn)行乳化；(3)將乳化后的溶液進(jìn)行揮發(fā)、清洗、固化，然后過濾出卡鉬微球；(4)將過濾出的卡鉬微球經(jīng)超純水洗滌后進(jìn)行減壓干燥；(5)用藥篩篩出注射所需粒徑的微球，收集備用。
5.如權(quán)利要求4所述的局部注射型卡鉬微球的制備方法，其特征在于，所述生物可降解材料的有機(jī)溶液的濃度為6% 10%。
6.如權(quán)利要求4所述的局部注射型卡鉬微球的制備方法，其特征在于，所述的卡鉬與生物可降解材料的有機(jī)溶液投料比為1 4 1 8。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于局部注射的卡鉑微球及其制備方法。該制劑是由卡鉑與生物可降解材料形成的能夠在人體組織內(nèi)緩慢釋放卡鉑的微球，其制備方法是將卡鉑晶體混懸于適量的生物可降解材料的有機(jī)溶液中，制成混懸液；在室溫下將混懸液滴入攪拌中的乳化劑的礦物油溶液中進(jìn)行乳化；將乳化后的溶液進(jìn)行揮發(fā)、清洗、固化，然后過濾出卡鉑微球；將過濾出的卡鉑微球經(jīng)超純水洗滌后進(jìn)行減壓干燥；用藥篩篩出注射所需粒徑的微球后，收集備用。這種制劑可用于瘤內(nèi)注射，且可在腫瘤局部形成持續(xù)的藥物高濃度區(qū)，長時(shí)間作用于腫瘤細(xì)胞而對(duì)其他正常細(xì)胞的副作用較低。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102166196SQ201110086009
公開日2011年8月31日 申請(qǐng)日期2011年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月7日
發(fā)明者劉蓉, 卓忠雄, 朱銘, 鄧偉 申請(qǐng)人:中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院