專利名稱：2,2,3,3-四甲基環(huán)丙酰硫脲在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2，2，3，3-四甲基環(huán)丙酰硫脲在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
組蛋白是真核生物染色質(zhì)的基本單位——核小體的主要結(jié)構(gòu)元件，其氨基端富含賴氨酸殘基，對(duì)其中位點(diǎn)的乙?；揎椏梢杂绊慏NA與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)復(fù)合物的結(jié)合，調(diào)控DNA的復(fù)制和修復(fù)，影響染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄行為。組蛋白的乙?；癄顟B(tài)由兩類酶調(diào)節(jié)組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferase, HAT)和組蛋白去乙?；?HDAC)。一般來說，HAT能將乙酰輔酶A上的乙?；D(zhuǎn)移到核小體核心組蛋白N末端的賴氨酸殘基上，使其ε-氨基基團(tuán)乙?；?，中和了組蛋白的正電荷，減弱其與DNA 的靜電引力，導(dǎo)致核小體結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，染色體結(jié)構(gòu)松散，利于轉(zhuǎn)錄因子與其相應(yīng)DNA位點(diǎn)的結(jié)合，從而激活轉(zhuǎn)錄。相反，HDAC則使核小體核心組蛋白N端的ε-氨基基團(tuán)去乙?；?，從而與帶負(fù)電荷的DNA作用增強(qiáng)，染色質(zhì)卷曲呈阻抑結(jié)構(gòu)，轉(zhuǎn)錄被抑制(

圖1)。在正常生理狀態(tài)下，HAT與HDAC這兩類酶對(duì)組蛋白乙?；饔玫恼{(diào)控處于平衡狀態(tài)。而細(xì)胞在發(fā)生轉(zhuǎn)化的狀態(tài)下，HDAC的活性明顯增強(qiáng)，使得原有的基因表達(dá)平衡狀態(tài)被打破，導(dǎo)致一些影響細(xì)胞增殖和調(diào)控細(xì)胞周期的分子表達(dá)失衡，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞惡變。研究表明，組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACI)在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均能引起乙酰化核小體組蛋白的堆積，提高p21WAF/apl基因的表達(dá)水平，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞分化或凋亡。目前，組蛋白去乙?；敢种苿?HDACI)主要分為羥肟酸類、短鏈脂肪酸類、本甲酰胺類、環(huán)狀四肽類、親電酮類及其他。其中，短鏈脂肪酸類HDAC抑制劑是以羧酸根作為鋅離子結(jié)合基團(tuán)。該類抑制劑結(jié)構(gòu)比較簡單，主要有丁酸、苯丁酸和丙戊酸及其鹽類化合物。這類藥物的選擇性較差，酶的抑制活性較低，在體內(nèi)代謝快，生物利用度低。在鋅離子結(jié)合區(qū)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造成為尋找高效、穩(wěn)定的短鏈脂肪酸類組蛋白去乙?；敢种苿┑臒衢T方向，改造后的短鏈脂肪酸類HDACI其抗腫瘤活性也有待研究。2，2，3，3-四甲基環(huán)丙酰硫脲是一種新型短鏈脂肪酸類HDACI，系通過在短鏈脂肪酸類HDACi的疏水部位引入2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基團(tuán)且對(duì)其鋅離子結(jié)合區(qū)中的一元羧酸部分進(jìn)行酰硫脲修飾而得到。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.2，2，3，3-四甲基環(huán)丙酰硫脲在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述腫瘤為人星形膠質(zhì)瘤。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述抗腫瘤藥物為上調(diào)抑癌基因p21WAFVapi 藥物、下調(diào)細(xì)胞周期蛋白Dl藥物或下調(diào)HDAC3與HDAC4表達(dá)的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了2,2,3,3-四甲基環(huán)丙酰硫脲在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。所述腫瘤為人星形膠質(zhì)瘤。所述抗腫瘤藥物為上調(diào)抑癌基因p21WAF1/CIP1藥物、下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1藥物或下調(diào)HDAC3與HDAC4表達(dá)的藥物。本發(fā)明運(yùn)用分子生物學(xué)方法研究證實(shí)了2,2,3,3-四甲基環(huán)丙酰硫脲(簡稱TCCT)對(duì)U251人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長增殖具有抑制作用，該化合物通過影響細(xì)胞因子p21WAF1/CIP1與CyclinD1的表達(dá)影響其細(xì)胞周期，進(jìn)而發(fā)揮抑制作用，效果明顯。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102198121SQ20111008800
公開日2011年9月28日 申請(qǐng)日期2011年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月8日
發(fā)明者馮冰虹, 夏靖, 陳宗元 申請(qǐng)人:廣東藥學(xué)院