專利名稱：一種復(fù)方抗結(jié)核藥口服固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方抗結(jié)核藥的口服固體制劑及其制備方法，特別是涉及一種包含利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇作為活性成分的四聯(lián)復(fù)方抗結(jié)核藥的口服固體制劑。
背景技術(shù)：
結(jié)核病是由結(jié)核桿菌引起的慢性傳染病，可累及全身各組織器官，如肺、腎、腸、骨骼等，但以肺結(jié)核最為常見。結(jié)核病一直是困擾發(fā)展中國家人們身體健康的一個主要問題，近些年來由于感染HIV的個體感染分支桿菌的情況也在增加，該病也逐漸成為發(fā)達國家面對的一個棘手問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)公布的正式統(tǒng)計數(shù)字，全球已確診的活動性結(jié)核病人超過了 2000萬人，而每年新發(fā)現(xiàn)的患者高達870萬人，其中亞洲肺結(jié)核的發(fā)病率占據(jù)了全世界發(fā)病率的70%，印度與中國分居亞洲結(jié)核病發(fā)病率的前兩位。臨床上常常使用 抗生素來進行治療結(jié)核病，但與治療典型的病菌感染不同，結(jié)核病人要想得到徹底的治愈需更長的時間，一般需要大約6到12個月的治療，然而從臨床治療情況看，由于服藥時間長，易產(chǎn)生耐藥性，在某種程度上，目前耐藥性現(xiàn)象在全球正在逐漸加劇，這主要是由于治療措施采取不當(dāng)，尤其是單一使用一種抗生素或病人未按醫(yī)囑進行正常服藥如漏服、服藥劑量不夠等原因所引起。據(jù)WHO最新完成的《耐多藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病2010年全球監(jiān)測與反應(yīng)報告》估計，2008年全球范圍內(nèi)有44萬人患有耐多藥結(jié)核病，其中有三分之一已死亡。WHO和國際抗肺結(jié)核結(jié)核和肺疾聯(lián)盟均已宣布對于治療肺結(jié)核病進行緊急狀態(tài)，鑒于耐藥性現(xiàn)象的不斷出現(xiàn)，使用復(fù)方(FDC法)進行治療肺結(jié)核得到了廣泛應(yīng)用。FDC法中有一種常用復(fù)方是四聯(lián)用藥，即除了對治療結(jié)核病最有效的利福平(R)和異煙肼(H)夕卜，還包括吡嗪酰胺(Z)和鹽酸乙胺丁醇(E)，該四聯(lián)復(fù)方可以是復(fù)方片劑、膠囊等，已得到WHO對治療肺結(jié)核的正式認(rèn)可和支持。該四聯(lián)藥組成一個復(fù)方制劑，提高了病人的依從性，從某種程度上可減少耐藥性現(xiàn)象的出現(xiàn)。利福平(R)又名甲哌利福霉素(rifampin)，是半合成的利福霉素類衍生物，磚紅色結(jié)晶，熔點183°C，難溶于水(溶解度I. 3mg/ml水pH4. 3，2. 5mg/ml水pH7. 3，100mg/ml水DMSO)，酸中不穩(wěn)定，并易與異煙肼發(fā)生反應(yīng)，其受空氣、光照等因素影響也均可氧化。其分子結(jié)構(gòu)式為
OHOH OH^0
O-^—OH -O利福平為高效廣譜抗菌藥物，有強大的抑制或殺滅結(jié)核桿菌作用，抗結(jié)核作用僅次于異煙肼，強于鏈霉素，最低抑菌濃度約為0. 02 0. 05y g/ml，不但對繁殖期和靜止期的結(jié)核桿菌有作用，而且對其他抗結(jié)核藥耐藥的菌株也有效。能殺滅巨噬細(xì)胞、纖維空洞、干酪樣病灶中的結(jié)核桿菌，對革蘭陽性球菌如金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌有強大抑制作用，對革蘭陰性球菌如腦膜炎球菌、淋球菌也有較強抑制作用，對麻風(fēng)桿菌有強大抑制作用。高濃度利福平對天花病毒、沙眼衣原體有抑制作用。利福平單用易產(chǎn)生耐藥性，常與其它一線藥合用于重癥的初 治或復(fù)治患者，可增強療效及延緩耐藥性的產(chǎn)生。利福平與其它抗結(jié)核藥間無交叉耐藥性。利福平能選擇性抑制細(xì)菌依賴性DNA的RNA聚合酶，阻礙mRNA合成，但對動物細(xì)胞RNA聚合酶則無影響。異煙肼⑶又名雷米封，化學(xué)名為4-吡啶甲酰肼。水中易溶，乙醇中微溶，乙醚中極微溶解。酰肼結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，在酸堿條件下，可水解生成異煙酸和肼，游離肼使毒性增大，光、重金屬、溫度、PH等均可加速水解進行。其分子結(jié)構(gòu)式為
0
CJ K
O異煙肼對結(jié)核桿菌有良好的抗菌作用，療效較好，用量較小，毒性相對較低，易為病人所接受。異煙肼的口服吸收率為90% ;服后I 2小時血清藥物濃度可達峰；Vd為
0.61±0. llL/kg，蛋白結(jié)合率甚低。主要用于各型肺結(jié)核的進展期、溶解播散期、吸收好轉(zhuǎn)期，尚可用于結(jié)核性腦膜炎和其他肺外結(jié)核等。本品常需和其他抗結(jié)核病藥聯(lián)合應(yīng)用，以增強療效和克服耐藥菌。吡嗪酰胺(Z)水中略溶，乙醇中微溶，乙醚中極微溶，有加速利福平與異煙肼反應(yīng)的作用。其分子結(jié)構(gòu)式為
NH2、夕。吡嗪酰胺對人型結(jié)核桿菌有較好的抗菌作用，在pH 5-5. 5時，殺菌作用最強，尤其對處于酸性環(huán)境中緩慢生長的吞噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核菌是目前最佳殺菌藥物。本品在體內(nèi)抑菌濃度12. g/ml，達50ii g/ml可殺滅結(jié)核桿菌。該藥物在細(xì)胞內(nèi)抑制結(jié)核桿菌的濃度比在細(xì)胞外低10倍，在中性、堿性環(huán)境中幾乎無抑菌作用。作用機制可能與吡嗪酸有關(guān)，吡嗪酰胺滲透入吞噬細(xì)胞后并進入結(jié)核桿菌菌體內(nèi)，菌體內(nèi)的酰胺酶使其脫去酰胺基，轉(zhuǎn)化為吡嗪酸而發(fā)揮抗菌作用。另因吡嗪酰胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與煙酰胺相似，通過取代煙酰胺而干擾脫氫酶，阻止脫氫作用，妨礙結(jié)核桿菌對氧的利用，而影響細(xì)菌的正常代謝，造成死亡。鹽酸乙胺丁醇(E)水中易溶，易吸潮，為利福平與異煙肼的反應(yīng)提供環(huán)境，其分子
結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方口服包芯固體制劑，其為包衣包芯片，其包含利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇作為活性成分，其內(nèi)層芯包含異煙肼或利福平并包覆有水不溶性非PH依賴型衣膜，并且所述包芯固體制劑外層包覆有水溶性非PH依賴型防潮避光衣膜，服藥后，利福平和異煙肼中的至少一種活性成分在胃中少量釋放或不釋放。
2.一種復(fù)方口服包芯固體制劑，其為包衣三層片，其包含利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇作為活性成分，其上層和下層分別獨立地含有異煙肼和利福平中的任意一種，中間層包含吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇中的至少一種，所述三層外包覆有水不溶性非PH依賴型衣膜，服藥后，利福平和異煙肼中的至少一種活性成分在胃中少量釋放或不釋放。
3.一種復(fù)方口服包芯固體制劑，其為包衣包芯片，其包含利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇作為活性成分，其內(nèi)層芯包含異煙肼或利福平并包覆有水溶性非PH依賴型隔離衣膜，并且利福平為分散于腸溶固體載體中的利福平腸溶固體分散體，所述包芯固體制劑外層包覆有水溶性非PH依賴型防潮避光衣膜。
4.一種復(fù)方口服包芯固體制劑，其為包衣三層片，其包含利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇作為活性成分，其上層和下層分別獨立地含異煙肼和利福平中的任意一種，在含利福平層中，利福平為分散于腸溶固體載體的利福平腸溶固體分散體，中間層包含吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇中的至少一種，所述三層外包覆有水溶性非PH依賴型防潮避光衣膜。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的復(fù)方口服包芯固體制劑，其中所述水不溶性非pH依賴型衣膜包含水不溶性非PH依賴型高分子成膜材料和增塑劑，任選地進一步含有選自致孔劑和抗粘劑中的至少一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)方口服包芯固體制劑，其中所述水不溶性非pH依賴型衣膜還包含避光劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的復(fù)方口服包芯固體制劑，其水不溶性非pH依賴型衣膜含有70重量％ -90重量％的成膜材料、10重量％ -30重量％的增塑劑、0重量％ -15重量％的致孔劑、0重量％ -25重量％的抗粘劑，優(yōu)選含有70重量％ -80重量％的成膜材料、13重量％ -25重量％的增塑劑和/或4重量％ -13重量％的致孔劑和/或0重量％ -15重量％的抗粘劑，所述的重量基于衣膜總重。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方口服包芯固體制劑，其中所述水不溶性非pH依賴型衣膜增重為所述內(nèi)層異煙肼芯重量的6-30%。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方口服包芯固體制劑，其中所述內(nèi)層芯中還包含吸水快速崩解膨脹的聚合物和/或小分子助滲劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方口服包芯固體制劑，其中利福平、鹽酸乙胺丁醇和吡嗪酰胺45分鐘內(nèi)均釋放大于標(biāo)示百分含量的80%，優(yōu)選大于85%;內(nèi)層芯所包覆的水不溶性非PH依賴型衣膜30-90分鐘內(nèi)破裂，異煙肼30分內(nèi)釋放不超過標(biāo)示百分含量的15%，而90分鐘內(nèi)釋放大于標(biāo)不百分含量的80%,優(yōu)選大于標(biāo)不百分含量的85%。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)方口服包芯固體制劑，其中服藥后，所述利福平層所包覆的水不溶性非PH依賴型衣膜5-10分鐘內(nèi)首先破裂，所述中間層完全崩解時間大于15分鐘，利福平45分鐘內(nèi)釋放大于標(biāo)示百分含量的80%，優(yōu)選大于85%;異煙肼30分鐘內(nèi)釋放不超過標(biāo)示百分含量15%,90分鐘內(nèi)釋放大于標(biāo)示百分含量的80%,優(yōu)選大于標(biāo)示百分含量的85%。
12.根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)方口服包芯固體制劑，其中所述水不溶性非pH依賴型衣膜含有50重量％ -80重量％的成膜材料、20重量％ -45重量％的增塑劑、0重量％ -20重量％的避光劑和/或0重量％ -15重量％的致孔劑、和/或0重量％ -20重量％的抗粘劑，所述的重量基于衣膜總重。
13.根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)方口服包芯固體制劑，其中所述水不溶性非pH依賴型衣膜增重為所述包衣三層片片芯總重量的5-12%。
14.根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)方口服包芯固體制劑，其中含利福平層中還含有吸水快速崩解膨脹的聚合物、所述中間層還含有阻滯劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求15所述的復(fù)方口服包芯固體制劑，其中所述吸水快速崩解膨脹聚合物為一種或多種選自以下組中的物質(zhì)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCMC-Na)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯(lián)聚維酮(PVPP)和微晶纖維素(MCC)。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的復(fù)方口服包芯固體制劑，其中所述阻滯劑為一種或多種選自以下組中的物質(zhì)水不溶性骨架材料、溶蝕性骨架材料、和水溶性骨架材料。
17.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的復(fù)方口服包芯固體制劑，服藥后，利福平在胃的酸性環(huán)境中30分鐘內(nèi)釋放不超過標(biāo)示百分含量的15%，優(yōu)選不大于10% ;在腸道的pH環(huán)境中45分鐘內(nèi)釋放標(biāo)不百分含量大于80%,優(yōu)選大于85%。
18.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的復(fù)方口服包芯固體制劑，其中所述腸溶固體分散體載體選自一種或多種以下組中的載體聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、纖維素及其衍生物，優(yōu)選琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。
19.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的復(fù)方口服包衣固體制劑，在所述利福平腸溶固體分散體中，利福平所述腸溶固體載體的重量比范圍為2 1-1 3。
20.根據(jù)權(quán)利要求3所述的復(fù)方口服包芯固體制劑，其中所述水溶性非pH依賴型隔離衣膜的成膜材料選自一種或多種以下組中的物質(zhì)羥丙甲纖維素(HPMC)、Kollicoat IR和OpadryIIo
21.根據(jù)權(quán)利要求1、3或4中任一項所述的復(fù)方口服包芯固體制劑，其中所述水溶性非PH依賴型防潮避光衣膜選自以下組中的一種K0lliC0at: :IR、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、二氧化鈦和滑石粉的組合物、含有羥丙基甲基纖維素(HPMC)、二氧化鈦、滑石粉組合成分的Opadry II。
22.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項所述的復(fù)方口服包芯固體制劑，服藥后，其中的利福平和異煙肼中至少有一種活性成分在服藥后30分鐘內(nèi)釋放不超過標(biāo)示百分含量15%。
23.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項所述的復(fù)方口服包芯固體制劑，其中所述復(fù)方口服包芯固體制劑還包含選自以下組中的其它藥用載體填充劑、粘合劑、潤滑劑或助流劑和/或崩解劑。
全文摘要
一種復(fù)方口服固體制劑，其中利福平和異煙肼兩種活性成分不直接接觸，服藥后，控制其中的利福平和異煙肼中的至少一種活性成分在胃中的釋放量不超過標(biāo)示百分含量的15％，從而既提高該復(fù)方制劑的穩(wěn)定性，又提高復(fù)方中利福平的生物利用度。
文檔編號A61P31/06GK102727496SQ20111009159
公開日2012年10月17日 申請日期2011年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月12日
發(fā)明者鄭啟蘭, 顧茂健 申請人:上海雙健現(xiàn)代藥物技術(shù)咨詢有限公司