專(zhuān)利名稱(chēng)：一種羧酸類(lèi)非甾體抗炎藥衍生物及其制備方法和用途的制作方法
一種羧酸類(lèi)非留體抗炎藥衍生物及其制備方法和用途
一、技術(shù) 領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種藥物化合物，確切地說(shuō)是由羧酸類(lèi)非留體抗炎藥與伊馬替尼中間體2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶反應(yīng)得到的具有抗慢性細(xì)胞白血病(CML)活性的衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
A^WiK^M (Non-steroidal anti-inflammatorydrugs,NSAIDs) g胃
炎、止痛和解熱等作用的藥物，主要用于炎癥免疫性疾病的對(duì)癥治療，能有效緩解肌肉、關(guān)節(jié)及炎癥免疫性疾病的局部疼痛、腫脹等，廣泛用于腰背痛、牙痛、急性痛風(fēng)、外傷或手術(shù)后疼痛、癌痛等的治療。直到1971年，Vane (Nature，1971，231 (25) 232-5)首次發(fā)現(xiàn)了 NSAIDs 主要通過(guò)抑制環(huán)氧化酶(cyclooxy-genase，C0X)合成前列腺素(prostaglandin，PG)而發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，人們才開(kāi)始了解NSAIDs的作用機(jī)制。NSAIDs除了具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用外，還有許多新用途。Zimmermann 等(Cancer Research, 1999,59(1) 198-204)通過(guò)NSAIDs抑制PG合成試圖誘導(dǎo)腫瘤組織中的細(xì)胞凋亡來(lái)達(dá)到治療目的。浙江大學(xué)的陳棟等(實(shí)用腫瘤雜志，2006，21 (4) :387-389.)對(duì)非留體類(lèi)抗炎藥物治療大腸癌癌前病變的研究。中國(guó)專(zhuān)利CN1800195A合成了羧酸類(lèi)非留體抗炎藥與氨基葡萄糖的化合物以及在抗炎方面的應(yīng)用，但未見(jiàn)其在抗腫瘤方面的應(yīng)用。Kalle M. Arunasree等(Leukemia Research, 2008,32(6) 855-864)報(bào)道了通過(guò)用抗炎藥塞來(lái)昔布來(lái)抑制C0X-2能夠誘導(dǎo)伊馬替尼耐藥細(xì)胞IR-K562凋亡。2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3_吡啶基)嘧啶是伊馬替尼中間體。 伊馬替尼是一種用來(lái)治療慢性細(xì)胞白血病的酪氨酸激酶抑制劑，臨床研究表明伊馬替尼存在耐藥現(xiàn)象，在最近的幾年中已有了若干有效的小分子化合物脫穎而出，例如Nilotinib， NS-187等，并且表現(xiàn)出良好的體內(nèi)外及臨床效果。專(zhuān)利申請(qǐng)W02004/108699A1保護(hù)了一系列的伊馬替尼類(lèi)似物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種抗慢性細(xì)胞白血病的藥物化合物，所要解決的技術(shù)問(wèn)題是遴選這類(lèi)藥物化合物并確認(rèn)其抗慢性細(xì)胞白血病的活性。本發(fā)明的目的是通過(guò)下列措施實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明所遴選的藥物化合物就是由羧酸類(lèi)非留體抗炎藥與伊馬替尼中間體 2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶反應(yīng)得到的衍生物，該衍生物如通式(I)所示。
權(quán)利要求
1.一種羧酸類(lèi)非留體抗炎藥衍生物，其特征在于本衍生物由羧酸類(lèi)非留體抗炎藥與 2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶反應(yīng)得到的如以下通式⑴所示的衍生物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于所述的甲酸類(lèi)非留體抗炎藥選自阿司匹林、水楊酸、甲芬那酸、氟芬那酸、氯芬那酸或甲氯芬那酸，或者它們的衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的衍生物，其特征在于所述的甲酸類(lèi)非留體抗炎藥選自阿司匹林。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于所述的乙酸類(lèi)非留體抗炎藥選自自吲哚美辛、雙氯芬酸、依托度酸或托美丁，或者它們的衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的衍生物，其特征在于所述的乙酸類(lèi)非留體抗炎藥選自吲哚美辛。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于所述的丙酸類(lèi)非留體抗炎藥選自布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、吡洛芬或吲哚洛芬，或者它們的衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的衍生物，其特征在于所述的丙酸類(lèi)非留體抗炎藥選自布洛芬。
8.如權(quán)利要求1所述的羧酸類(lèi)非留體抗炎藥衍生物的制備方法，包括合成、分離與純化，其特征在于所述的合成是首先將羧酸類(lèi)非留體抗炎藥與酰氯化試劑在有機(jī)溶劑中進(jìn)行酰氯化反應(yīng)生成酰氯，然后加入等摩爾的2- [N- (2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4- (3-吡啶基)嘧啶反應(yīng)，經(jīng)減壓蒸餾除溶劑，過(guò)硅膠層析柱純化，得到羧酸類(lèi)非留體抗炎藥衍生物；所述的酰氯試劑選自草酰氯、二氯亞砜、三氯氧磷、三氯化磷或三光氣。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、1，4_ 二氧六環(huán)或N，N-二甲基甲酰胺。
10.如權(quán)利要求1所述的羧酸類(lèi)非留體抗炎藥衍生物的用途，其特征在于該衍生物在制備抗慢性細(xì)胞白血病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
一種羧酸類(lèi)非甾體抗炎藥衍生物由羧酸類(lèi)非甾體抗炎藥與2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶反應(yīng)得到的如以下通式(I)所示的衍生物本衍生物具有抗慢性細(xì)胞白血病(CML)活性。
文檔編號(hào)A61P35/02GK102212057SQ20111009169
公開(kāi)日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2011年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月13日
發(fā)明者吳盛華, 姚日生, 明艷秋, 鄧勝松, 陸小琴 申請(qǐng)人:合肥工業(yè)大學(xué)